AM-2201 (1-(5-Fluoropentyl)-[1H-indol-3-yl]-(naftalen-1-yl)-metanon) är en syntetisk cannabinoid som ursprungligen skapades år 2000 som ett farmakologiskt verktyg för att studera det endocannabinoida systemet. Det är en kraftfull full agonist av cannabinoidreceptorer (CB1R), som orsakar psykoaktiva effekter, liknande den för fytocannabinoid Δ9-tetrahydrocannabinol (THC), men dess bindningsaffinitet är 40 gånger högre än för THC. På samma sätt är bindningsaffiniteten för АМ-2201 till cannabinoidreceptorer av typ 2 (CB2R), som är ansvariga för cannabinoidmedierade perifera effekter, 14 gånger högre än för THC. Rökning är det vanligaste administreringssättet och typiska doser av AM-2201 varierar från 250 ug till 2 mg. Som regel är AM-2201 en del av följande ämnen: "Spice", "K2", "legal weed", "synthetic cannabis", "herbal incense". I Tyskland visade det sig också vara en tillsats till mer än 90 olika märken av "örtblandningar", som inkluderade: Agent Orange", "Atomic Bomb", "Green", "Jamaican Gold Extreme", "Manga Xtreme", "New Bonzai" och "XoXo". Drug Abuse Warning Network (DAWN) rapporterar om cirka 15 tusen besök på akutmottagningen i samband med missbruk av syntetiska cannabinoider. Metaboliter av AM-2201 identifierades i cirka 60 % av blodproverna. Under uppvärmning (t.ex. vid rökning) kan AM-2201 i mindre utsträckning omvandlas till JWH-018. JWH-018 var en av de första syntetiska cannabinoiderna som ingick i olika nationella lagstiftningar om narkotikakontroll. AM-2201 anses dock inte vara en direkt prekursor till något ämne som är internationellt kontrollerat. AM-2201 är en naftoylindol, alkylerad vid indolkvävet och med en fluoratom i 5-position i pentylsidokedjan. Ur ett grundläggande kemiskt perspektiv kan den betraktas som relativt inert, eftersom den ersätts av naftoylindolmotiv i en rekreationsposition C-3. På grund av indolsystemets aromaticitet leder kväve inte till en ökning av "basicitet". Till skillnad från sina icke-fluorerade analoger kan den i mindre utsträckning omvandlas till JWH-018 och JWH-022 vid högre temperaturer. Den analytiska profilen för denna substans beskrivs i många olika artiklar, och de metoder som används inkluderar LC-MS/MS, GC-EI-MS, LC-Q-ToF-MS, AccuTOF-DART, NMR, FTIR ATR och UV-VIS-detektion. Det kan detekteras i serum, helblod, hår, oral vätska, i urinprover är det huvudsakliga analytiska målet hans huvudmetaboliter.
Själva substansen har utseendet av vitt kristallint fast ämne (i ren form), lösligt i etanol (5 mg/ml). Den har molekylformeln C24H22FNO, molekylvikt 359,43 g/mol, smältpunkt 93,7 °C. Ämnets kokpunkt är obestämd. Syntesen av АМ-2201 beskrevs först 2001 av Alexandros Makriyannis och Hongfeng Deng. Det börjar med 1-H-indol-lösning i etyleter av ättiksyra, en lösning av metylmagnesiumbromid i etyleter av ättiksyra tillsätts. Därefter tillsätts naftalen-1-karbonylklorid (framställd av naftalen-1-karboxylsyra och tionylklorid), och slutligen tillsätts också en vattenlösning av ammoniumklorid. Därefter tvättas och omkristalliseras det resulterande filtratet av 1H-indol-3- yl(naftalen-1-yl)metanon. Denna produkt tillsätts till suspensionen av natriumhydrid i dimetylformamid (DMF), varefter 5-brompentylacetat tillsätts för N-alkylering. Efter klyvning av acetat med kaliumhydroxidmetanollösning utförs fluorisering av pentylsidokedjan med användning av dietylaminosvaveltrifluorid (DAST) och diklormetan.
Farmakokinetik och farmakodynamik av АМ-2201.
АМ-2201 metaboliseras av olika enzymer i CYP450-familjen. I studier på humana levermikrosomer (HLM) och på rekombinant humant protein identifierades att CYP2C9 och CYP1A2 är de viktigaste enzymerna som är engagerade i АМ-2201-oxidation, medan CYP2C19, 2D6, 2E1 och 3A4 har obetydlig roll i detta metabolismstadium. Som ett tillägg till metaboliska reaktioner genomgår AM-2201 enzymatisk defluorering, vilket antas vara i närvaro av cytokrom Р450 2Е1. Det har också visat sig att CYP1A2, 2C9 och 2C19 medierar oxidativ defluorering. I studier in vitro och in vivo avslöjades skillnaden mellan JWH-018 och А-2201. Så JWH-018 N-(4OH-pentyl) bildas uteslutande efter JWH-018-absorption, varför det kan användas som en diagnostisk markör för att skilja mellan absorption av JWH-018 och AM-2201. De viktigaste metaboliterna inkluderar: AM-2201 N-(4-OH-pentyl), AM-2201 6-OH-indol, JWH-018 N-(5-OH-pentyl), JWH-018 pentansyra, JWH-073 N-(4- OH-butyl) och JWH-073 butansyra. Konjugering med glukuronsyra utförs av olika UDP-glukuronosyltranseferaser, främst hepatiska (UGT1A1, UGT1A9 och UGT2B7) och enzymer inklusive: JWH-018 N-(5-OH-pentyl), JWH-018 pentansyra, JWH-073 N-(4-OH-butyl) samt JWH-073 butansyra.
När det gäller farmakologiska konstanter, efter administrering av 5 mg АМ-2201 toppkoncentration i serum med en indikator 0,56 n / ml detekteras efter 1 timme 35 minuter och fortsätter att vara detekterbar i serum under de närmaste fem dagarna (med detektionsgräns på 0,8 pg / ml). Detta faktum indikerar en halveringstid på flera dagar. I studier av Carlier på AM-2201-metabolism på råttor bestämdes tidskoncentrationsprofiler i plasma, som berodde signifikant på dos och tid, medan koncentrationen ökade linjärt när dosen ökade. Efter administrering av AM-2201 i dosen 0,3 mg/kg var koncentrationen således signifikant högre än efter administrering av 0,1 mg/kg, medan den var detekterbar i plasma även efter 4 timmar med en indikator på 3,22 μg/L. Den maximala tiden till maximal koncentration var 1,3 timmar och berodde inte på den administrerade dosen. Halveringstiden för eliminering berodde dock på administrerad dos. Tiden till maximal koncentration av metaboliten WH-018 N-(5-hydroxypentyl) var 2 timmar och metaboliten kunde påvisas även efter 24 timmar. År 2013 rapporterade Hutter den första farmakokinetiska studien av AM-2201 på människor, som baserades på enstaka intag av substansen i en dos på 0,07 mg/kg. I deras studie sjönk koncentrationen av AM-2201 i plasma till 0,6 till <0,02 μg/l (LOQ) inom 1,5-125 timmar efter administrering. Endast 4 metaboliter identifierades i serum: JWH-018 N-pentansyra, JWH-018 N-(5-hydroxypentyl), AM-2201 6'-hydroxiindol och AM-2201 N-(4-hydroxypentyl). Det är viktigt att notera att serumkoncentrationerna av JWH-018 N-pentansyra översteg den för АМ-2201 i alla prover. Maximala koncentrationer av JWH-018 N-(5-hydroxypentyl) och JWH-018 N-pentansyra registrerades efter 1,5 respektive 4,1 timmar efter administrering av substansen. JWH-018 N-pentansyra var detekterbar upp till 57 timmar efter intag. Olika indikatorer hos råttor och människor är förmodligen resultatet av interspecifika skillnader och skillnader i administreringssätt. Så efter oral administrering av AM-2201 var gastrointestinal metabolism mer signifikant än sc-route, vilket är en väg runt denna metaboliska väg. AM-2201-koncentrationen i blod i mänskliga fall översteg inte 5 μg / l.
Data om substansens farmakodynamik in vivo har ännu inte avslöjats. Det är emellertid känt att det har hög bindningsaffinitet till cannabinoidreceptorer av första typen uttryckt som IC50 (ockupation av 50% av receptorerna) - 1,0 nM och till cannabinoidreceptorer av andra typen - 2,6 nM, jämfört med delta-9 tetrahydrocannabinol (THC) affinitet - 40,7 nM för CB1- och 36,4 nM för CB2-receptorer. I studier in vitro med bindningsanalys av [35S] guanosin-5'-O-(3-thio)-trifosfat ([35S]GTPγS) bestämdes dessutom 50 % effektiv koncentration (EC50) till 0,24 nM med fullständiga agonistiska egenskaper hos substansen när det gäller receptorerna. Baserat på dessa data och kliniska observationer kan det antas att AM-2201 uppvisar typiska effekter av CB1-agonister. Dessa effekter kan inkludera sedering, kognitiv dysfunktion, takykardi, postural hypotoni, muntorrhet, ataxi, immunosuppression och psykotropa effekter. En uttalad skillnad från THC är bildandet av potentiellt farmakologiskt aktiva metaboliter av AM-2201. När det gäller THC är det bara en av huvudmetaboliterna som är känd för att ha psykoaktiva egenskaper, och den bevarar bindningsaffiniteten med cannabinoidreceptorer (11-OH-THC: Ki vid CB1-receptor: 38,4 ± 0,8 nM). Ett par AM-2201-metaboliter bevarar hög bindningsaffinitet till CB1-receptorn med relativ bindningsgrad AM-2201 > AM-2201 N-(4-OH-pentyl) = JWH-018 N-(5-OH-pentyl) > THC > JWH-073 N-(4-OH-butyl). Glukoroniderad metabolit JWH-018 N-(5-OH-pentyl) bevarar sin affinitet för receptorn CB1 och aktivitet som en neutral antagonist (Ki: 922 nM). Det finns inga uppgifter om huruvida denna metabolit kan motverka de farmakologiska effekterna av JWH-018 in vivo eller om tillräckliga koncentrationer bildas vid verkningsplatsen.
Kliniska effekter, doser och toxicitet hos АМ-2201.
Användning av ämnet av personer med psykisk sjukdom är starkt förbjudet. När det gäller potentiellt beroende uppträder psykiskt beroende av ämnet uteslutande med långvarig upprepad användning. Det finns uppgifter om risken för förekomst av abstinenssyndrom, som kännetecknas av förvrängd humör, tremor i extremiteterna, ökad ångest, subdepressivt tillstånd, spontan ökning av hjärtfrekvensen och panikattacker, och ovanstående symtom utjämnas inom 2-3 månader av avhållsamhet utan farmakologisk behandling.Själva substansen har utseendet av vitt kristallint fast ämne (i ren form), lösligt i etanol (5 mg/ml). Den har molekylformeln C24H22FNO, molekylvikt 359,43 g/mol, smältpunkt 93,7 °C. Ämnets kokpunkt är obestämd. Syntesen av АМ-2201 beskrevs först 2001 av Alexandros Makriyannis och Hongfeng Deng. Det börjar med 1-H-indol-lösning i etyleter av ättiksyra, en lösning av metylmagnesiumbromid i etyleter av ättiksyra tillsätts. Därefter tillsätts naftalen-1-karbonylklorid (framställd av naftalen-1-karboxylsyra och tionylklorid), och slutligen tillsätts också en vattenlösning av ammoniumklorid. Därefter tvättas och omkristalliseras det resulterande filtratet av 1H-indol-3- yl(naftalen-1-yl)metanon. Denna produkt tillsätts till suspensionen av natriumhydrid i dimetylformamid (DMF), varefter 5-brompentylacetat tillsätts för N-alkylering. Efter klyvning av acetat med kaliumhydroxidmetanollösning utförs fluorisering av pentylsidokedjan med användning av dietylaminosvaveltrifluorid (DAST) och diklormetan.
Farmakokinetik och farmakodynamik av АМ-2201.
АМ-2201 metaboliseras av olika enzymer i CYP450-familjen. I studier på humana levermikrosomer (HLM) och på rekombinant humant protein identifierades att CYP2C9 och CYP1A2 är de viktigaste enzymerna som är engagerade i АМ-2201-oxidation, medan CYP2C19, 2D6, 2E1 och 3A4 har obetydlig roll i detta metabolismstadium. Som ett tillägg till metaboliska reaktioner genomgår AM-2201 enzymatisk defluorering, vilket antas vara i närvaro av cytokrom Р450 2Е1. Det har också visat sig att CYP1A2, 2C9 och 2C19 medierar oxidativ defluorering. I studier in vitro och in vivo avslöjades skillnaden mellan JWH-018 och А-2201. Så JWH-018 N-(4OH-pentyl) bildas uteslutande efter JWH-018-absorption, varför det kan användas som en diagnostisk markör för att skilja mellan absorption av JWH-018 och AM-2201. De viktigaste metaboliterna inkluderar: AM-2201 N-(4-OH-pentyl), AM-2201 6-OH-indol, JWH-018 N-(5-OH-pentyl), JWH-018 pentansyra, JWH-073 N-(4- OH-butyl) och JWH-073 butansyra. Konjugering med glukuronsyra utförs av olika UDP-glukuronosyltranseferaser, främst hepatiska (UGT1A1, UGT1A9 och UGT2B7) och enzymer inklusive: JWH-018 N-(5-OH-pentyl), JWH-018 pentansyra, JWH-073 N-(4-OH-butyl) samt JWH-073 butansyra.
När det gäller farmakologiska konstanter, efter administrering av 5 mg АМ-2201 toppkoncentration i serum med en indikator 0,56 n / ml detekteras efter 1 timme 35 minuter och fortsätter att vara detekterbar i serum under de närmaste fem dagarna (med detektionsgräns på 0,8 pg / ml). Detta faktum indikerar en halveringstid på flera dagar. I studier av Carlier på AM-2201-metabolism på råttor bestämdes tidskoncentrationsprofiler i plasma, som berodde signifikant på dos och tid, medan koncentrationen ökade linjärt när dosen ökade. Efter administrering av AM-2201 i dosen 0,3 mg/kg var koncentrationen således signifikant högre än efter administrering av 0,1 mg/kg, medan den var detekterbar i plasma även efter 4 timmar med en indikator på 3,22 μg/L. Den maximala tiden till maximal koncentration var 1,3 timmar och berodde inte på den administrerade dosen. Halveringstiden för eliminering berodde dock på administrerad dos. Tiden till maximal koncentration av metaboliten WH-018 N-(5-hydroxypentyl) var 2 timmar och metaboliten kunde påvisas även efter 24 timmar. År 2013 rapporterade Hutter den första farmakokinetiska studien av AM-2201 på människor, som baserades på enstaka intag av substansen i en dos på 0,07 mg/kg. I deras studie sjönk koncentrationen av AM-2201 i plasma till 0,6 till <0,02 μg/l (LOQ) inom 1,5-125 timmar efter administrering. Endast 4 metaboliter identifierades i serum: JWH-018 N-pentansyra, JWH-018 N-(5-hydroxypentyl), AM-2201 6'-hydroxiindol och AM-2201 N-(4-hydroxypentyl). Det är viktigt att notera att serumkoncentrationerna av JWH-018 N-pentansyra översteg den för АМ-2201 i alla prover. Maximala koncentrationer av JWH-018 N-(5-hydroxypentyl) och JWH-018 N-pentansyra registrerades efter 1,5 respektive 4,1 timmar efter administrering av substansen. JWH-018 N-pentansyra var detekterbar upp till 57 timmar efter intag. Olika indikatorer hos råttor och människor är förmodligen resultatet av interspecifika skillnader och skillnader i administreringssätt. Så efter oral administrering av AM-2201 var gastrointestinal metabolism mer signifikant än sc-route, vilket är en väg runt denna metaboliska väg. AM-2201-koncentrationen i blod i mänskliga fall översteg inte 5 μg / l.
Data om substansens farmakodynamik in vivo har ännu inte avslöjats. Det är emellertid känt att det har hög bindningsaffinitet till cannabinoidreceptorer av första typen uttryckt som IC50 (ockupation av 50% av receptorerna) - 1,0 nM och till cannabinoidreceptorer av andra typen - 2,6 nM, jämfört med delta-9 tetrahydrocannabinol (THC) affinitet - 40,7 nM för CB1- och 36,4 nM för CB2-receptorer. I studier in vitro med bindningsanalys av [35S] guanosin-5'-O-(3-thio)-trifosfat ([35S]GTPγS) bestämdes dessutom 50 % effektiv koncentration (EC50) till 0,24 nM med fullständiga agonistiska egenskaper hos substansen när det gäller receptorerna. Baserat på dessa data och kliniska observationer kan det antas att AM-2201 uppvisar typiska effekter av CB1-agonister. Dessa effekter kan inkludera sedering, kognitiv dysfunktion, takykardi, postural hypotoni, muntorrhet, ataxi, immunosuppression och psykotropa effekter. En uttalad skillnad från THC är bildandet av potentiellt farmakologiskt aktiva metaboliter av AM-2201. När det gäller THC är det bara en av huvudmetaboliterna som är känd för att ha psykoaktiva egenskaper, och den bevarar bindningsaffiniteten med cannabinoidreceptorer (11-OH-THC: Ki vid CB1-receptor: 38,4 ± 0,8 nM). Ett par AM-2201-metaboliter bevarar hög bindningsaffinitet till CB1-receptorn med relativ bindningsgrad AM-2201 > AM-2201 N-(4-OH-pentyl) = JWH-018 N-(5-OH-pentyl) > THC > JWH-073 N-(4-OH-butyl). Glukoroniderad metabolit JWH-018 N-(5-OH-pentyl) bevarar sin affinitet för receptorn CB1 och aktivitet som en neutral antagonist (Ki: 922 nM). Det finns inga uppgifter om huruvida denna metabolit kan motverka de farmakologiska effekterna av JWH-018 in vivo eller om tillräckliga koncentrationer bildas vid verkningsplatsen.
Kliniska effekter, doser och toxicitet hos АМ-2201.
Andelen АМ-2201 i olika "örtblandningar" är heterogen och kan variera (enligt olika källor) från 1 till 300 mg/g. Den genomsnittliga indikatorn ligger inom 30 mg/g. Med tanke på att den vanligaste metoden för administrering av AM-2201 är rökning är det omöjligt att identifiera exakta doser i en blandning. Genom att analysera forskningsdata kan dock en dosgradering av ren substans göras i termer av THC- och CBD-procentandel i substansen. Så den minimala startdosen (inklusive data från EMCDDA) av АМ-2201, som är förknippad med betydande och märkbara kliniska effekter, är 3-4 μg / kg. Medeldoserna varierar från 8 till 17 μg/kg. Varje dos som överstiger 20 μg/kg är hög och anses innebära den högsta risken för att utveckla uttalade biverkningar. Med tanke på den potentiellt höga risken för biverkningar rekommenderas inte användning av AM-2201 i höga doser på grund av förlorad kontroll över det fysiska och psykiska tillståndet. När det administreras genom inandning börjar effekterna inom 5 minuter och toppen av effekterna är 30-50 minuter. Effekterna kan pågå i 60-180 minuter, perioden efter effekterna varar upp till 5 timmar beroende på dos.
Positiva önskvärda effekter av ämnet inkluderar exakt samma effekter som uppstår på grund av THC-användning: eufori, måttlig avkoppling, glatt beteende, vissa illusioner och så vidare. Med tanke på det faktum att AM-2201 är en syntetisk cannabinoid (och på grund av dess farmakodynamiska specificitet) har den mer uttalade biverkningar, som inkluderar: svängande (skakig gång), försämrad koordination, ökat blodtryck (eller en uttalad minskning) och puls, afasi, kramper, aggressivt beteende, långsamma rörelser, rodnad i konjunktiva, hallucinationer, sömnighet, sopor eller koma, skakningar i ögonlocken, blödning från tandköttet, mydriasis, desorientering, ångest och paranoia, depression (i eftereffekter), depersonalisering / derealiseringssyndrom förekommer sällan. Negativa effekter inkluderar också takykardi, agitation, hallucinationer, högt blodtryck, en liten ökning av blodsockret, hypokalemi, kräkningar, bröstsmärta, kramper, myokloni, svår ångest som leder till panikattacker och akut psykos.
AM-2201:s toxicitet har endast studerats på primära nervceller i framhjärnan och visade induktion av cytotoxicitet beroende på koncentration. Under förinkubation med en selektiv CB1-antagonist minskade cytotoxiciteten hos АМ-2201 (30 μM), vilket tyder på att CB1-receptorer spelar en viktig roll vid induktion av cytotoxicitet hos denna cellinje, inte genom andra mekanismer. Dessutom sker АМ-2201 cytotoxicitet genom apoptos och förmedlas av caspaser, vilket indikerar en stark neurotoxisk effekt. På grund av detta ämnes lipofila natur kan det inte uteslutas att högre koncentrationer sker i de djupa sektionerna (genom ackumuleringseffekten) eller i epitelcellerna i matsmältningskanalen (som är direkt exponerade för rök eller rent ämne). Neurotoxiciteten hos AM-2201 bevisas av det faktum att det endocannabinoida systemet redan bildas i det växande centrala nervsystemet från befruktningsögonblicket och även av det faktum att cannabimimetika -55,212-2, som stör det endocannabinoida systemet, orsakar anencefali och neurologiska beteendestörningar hos avkomman. Det kan också antas att substansen, med tanke på dess fysikalisk-kemiska egenskaper, kan passera till fostrets vävnader genom placentan. De vanligaste kliniska abstinenssymtomen är: ångest, instabilt humör, gråtutbrott, känsla av inre tomhet, andnöd, hyperakusis, somatisk smärta, hyperventilation, intensiv svettning, motorisk och inre oro, sömnlöshet, hosta, koncentrationssvårigheter.
Positiva önskvärda effekter av ämnet inkluderar exakt samma effekter som uppstår på grund av THC-användning: eufori, måttlig avkoppling, glatt beteende, vissa illusioner och så vidare. Med tanke på det faktum att AM-2201 är en syntetisk cannabinoid (och på grund av dess farmakodynamiska specificitet) har den mer uttalade biverkningar, som inkluderar: svängande (skakig gång), försämrad koordination, ökat blodtryck (eller en uttalad minskning) och puls, afasi, kramper, aggressivt beteende, långsamma rörelser, rodnad i konjunktiva, hallucinationer, sömnighet, sopor eller koma, skakningar i ögonlocken, blödning från tandköttet, mydriasis, desorientering, ångest och paranoia, depression (i eftereffekter), depersonalisering / derealiseringssyndrom förekommer sällan. Negativa effekter inkluderar också takykardi, agitation, hallucinationer, högt blodtryck, en liten ökning av blodsockret, hypokalemi, kräkningar, bröstsmärta, kramper, myokloni, svår ångest som leder till panikattacker och akut psykos.
AM-2201:s toxicitet har endast studerats på primära nervceller i framhjärnan och visade induktion av cytotoxicitet beroende på koncentration. Under förinkubation med en selektiv CB1-antagonist minskade cytotoxiciteten hos АМ-2201 (30 μM), vilket tyder på att CB1-receptorer spelar en viktig roll vid induktion av cytotoxicitet hos denna cellinje, inte genom andra mekanismer. Dessutom sker АМ-2201 cytotoxicitet genom apoptos och förmedlas av caspaser, vilket indikerar en stark neurotoxisk effekt. På grund av detta ämnes lipofila natur kan det inte uteslutas att högre koncentrationer sker i de djupa sektionerna (genom ackumuleringseffekten) eller i epitelcellerna i matsmältningskanalen (som är direkt exponerade för rök eller rent ämne). Neurotoxiciteten hos AM-2201 bevisas av det faktum att det endocannabinoida systemet redan bildas i det växande centrala nervsystemet från befruktningsögonblicket och även av det faktum att cannabimimetika -55,212-2, som stör det endocannabinoida systemet, orsakar anencefali och neurologiska beteendestörningar hos avkomman. Det kan också antas att substansen, med tanke på dess fysikalisk-kemiska egenskaper, kan passera till fostrets vävnader genom placentan. De vanligaste kliniska abstinenssymtomen är: ångest, instabilt humör, gråtutbrott, känsla av inre tomhet, andnöd, hyperakusis, somatisk smärta, hyperventilation, intensiv svettning, motorisk och inre oro, sömnlöshet, hosta, koncentrationssvårigheter.
Last edited by a moderator: