Introduktion
Bupropion, som säljs under namnet Wellbutrin (i form av depot, omedelbar frisättning eller förlängd frisättning), Zyban och även kallas amfebutamon, är ett katinonläkemedel som används on-label för egentlig depression och rökavvänjning. Bupropion används också off-label för säsongsbetonad affektiv störning och ADHD. Bupropion tas också på fritiden för sina deliriantliknande och stimulerande effekter. Det är en noradrenalin-dopaminåterupptagshämmare (NDRI) och en nikotinisk acetylkolinreceptorantagonist. Det kan utöva sina deliriantliknande åtgärder genom antagonism av de nikotiniska acetylkolinreceptorerna.
Denna manual representerar enkel syntes av detta ämne med detaljerad förklaring av varje steg i metoden. Denna metod tar inte mycket kemikalier, glasvaror och färdigheter och har ganska bra avkastning. Du kan också hitta syntesvideohandledning i slutet av detta ämne.
Bupropion, är en molekyl av katinonklassen med substituerad en kloratom vid R3 i sin fenylring och en tert-btylamin vid aminogruppen. Katinoner är en underkategori till amfetaminer och delar amfetaminets kärnstruktur med en fenylring som är bunden till en aminogrupp (NH2) genom en etylkedja och ytterligare en metylsubstitution vid Rα. Bupropion och andra katinoner skiljer sig åt genom sin ketonsubstitution på betakolet i amfetaminskelettet, vilket innebär att de är β-ketoamfetaminer.
Svårighetsgrad: 4/10Denna manual representerar enkel syntes av detta ämne med detaljerad förklaring av varje steg i metoden. Denna metod tar inte mycket kemikalier, glasvaror och färdigheter och har ganska bra avkastning. Du kan också hitta syntesvideohandledning i slutet av detta ämne.
Bupropion, är en molekyl av katinonklassen med substituerad en kloratom vid R3 i sin fenylring och en tert-btylamin vid aminogruppen. Katinoner är en underkategori till amfetaminer och delar amfetaminets kärnstruktur med en fenylring som är bunden till en aminogrupp (NH2) genom en etylkedja och ytterligare en metylsubstitution vid Rα. Bupropion och andra katinoner skiljer sig åt genom sin ketonsubstitution på betakolet i amfetaminskelettet, vilket innebär att de är β-ketoamfetaminer.
Utrustning och glasvaror.
- 50 mL rundbottnad kolv (RBF);
- Magnetomrörare med värmare;
- Retortstativ och klämma för att fästa utrustningen;
- 50 mL dropptratt för tryckutjämning;
- Vattenbad med is;
- Rotovap-maskin;
- Vakuumkälla;
- Tratt;
- 250 eller 500 mL separeringstratt;
- Buchnerkolv och tratt [Schott-filter kan användas för små mängder];
- Laboratorievåg (0,01-100 g är lämpligt) [beror på syntesbelastning];
- Termometer av laboratoriekvalitet (10°C till 100°C);
- 500 mL x2; 100 mL x2 bägare;
- 250 mL x2 Erlenmeyerkolvar;
- Filterpapper;
- pH-indikatorpapper;
- Pasteurpipett (medium);
- Glasstav och spatel;
Reagenser.
- 1,0 g (5,9 mmol) 3'-kloropropifenon (1);
- 5,0 ml diklormetan (CH2Cl2);
- 6,0 mL (6,0 mmol) 1,0 M Bromlösning (Br2) i diklormetan;
- 5 ml t-butylamin;
- 5 ml N-metylpyrrolidinon (NMP);
- ~250 ml destillerat vatten;
- 75 ml Dietyleter (eller petroleumeter);
- ~100 g vattenfritt kaliumkarbonat (K2CO3) [eller MgSO4, Na2SO4];
- ~50 mL Koncentrerad saltsyra (HCl:isopropylalkohol 20:100 v:v) lösning;
Bupropionhydroklorid [2-(tert-butylamino)-1-(3-klorfenyl)propan-1-onhydroklorid]
Kokpunkt: 334,8 °C vid 760 mm Hg;
Smältpunkt: 233-234 °C;
Molekylvikt: 276,2 g/mol;
Densitet: N/D;
CAS-nummer: 31677-93-7 [34911-55-2 fri bas].
Förfarande
3'-Klorpropiofenon (1) till 2-brom-3'-klorpropiofenon (2)
Lägg 1,0 g (5,9 mmol) 3'-klorpropiofenon (1) i en 50 mL rundkolv (RBF), tillsätt 5,0 mL diklormetan (CH2Cl2) och en magnetomrörare och rör om tills det fasta ämnet är upplöst. Kläm fast kolven i huven och sätt på en 50 mL tryckutjämnande dropptratt. Häll 6,0 mL (6,0 mmol) av en 1,0 M lösning av Br2 i CH2Cl2 i tratten och tillsätt några droppar till RBF. Om reaktionen inte börjar omedelbart (vilket bedöms av att bromfärgen försvinner), värm kolven kort med handen eller i ett varmt vattenbad. När reaktionen väl har börjat försvinner bromfärgen snabbt och RBF placeras i ett isbad. Bromlösningen kan nu tillsättas droppvis i kolven under omrörning; tillsätt bromlösningen precis så snabbt att bromfärgen har försvunnit innan nästa droppe tillsätts. När allt brom har tillsatts, ta bort dropptratten och sätt in en enkel destillationsapparat eller rotovap-maskin. Destillera lösningsmedlet från reaktionsblandningen genom att placera den omrörda RBF i ett uppvärmt (55-60°С) vattenbad. När all diklormetan har destillerat över (lite mindre än 10 mL kommer att samlas upp på grund av avdunstningsförluster) bör destillatets temperatur stiga till 40 °С (diklormetanens b.p. ), ta bort destillationsapparaten.
Lägg 1,0 g (5,9 mmol) 3'-klorpropiofenon (1) i en 50 mL rundkolv (RBF), tillsätt 5,0 mL diklormetan (CH2Cl2) och en magnetomrörare och rör om tills det fasta ämnet är upplöst. Kläm fast kolven i huven och sätt på en 50 mL tryckutjämnande dropptratt. Häll 6,0 mL (6,0 mmol) av en 1,0 M lösning av Br2 i CH2Cl2 i tratten och tillsätt några droppar till RBF. Om reaktionen inte börjar omedelbart (vilket bedöms av att bromfärgen försvinner), värm kolven kort med handen eller i ett varmt vattenbad. När reaktionen väl har börjat försvinner bromfärgen snabbt och RBF placeras i ett isbad. Bromlösningen kan nu tillsättas droppvis i kolven under omrörning; tillsätt bromlösningen precis så snabbt att bromfärgen har försvunnit innan nästa droppe tillsätts. När allt brom har tillsatts, ta bort dropptratten och sätt in en enkel destillationsapparat eller rotovap-maskin. Destillera lösningsmedlet från reaktionsblandningen genom att placera den omrörda RBF i ett uppvärmt (55-60°С) vattenbad. När all diklormetan har destillerat över (lite mindre än 10 mL kommer att samlas upp på grund av avdunstningsförluster) bör destillatets temperatur stiga till 40 °С (diklormetanens b.p. ), ta bort destillationsapparaten.
2-Brom-3'-klorpropiofenon (2) till Bupropion fri bas (3)
Den lilla mängd tät vätska som finns kvar i kolven i detta skede är 2-brom-3'-klorpropiofenon (2), som är en mild lakritsframkallare (se Försiktighetsåtgärder ovan). Tillsätt 10 ml av en 50:50-blandning av t-butylamin och N-metylpyrrolidinon (NMP) till kolven med hjälp av en tratt och värm kolven (utan propp) i ett 55-60°С (vattenbad under omrörning i 10 minuter). Kolven innehåller nu (3), den fria basformen av bupropion. (Även om det mesta av det tårframkallande ämnet (2) har förbrukats vid bildandet av (3), bör du fortsätta att arbeta i huven). Det finns två andra ämnen förutom (3) i kolven: överskottet av t-butylamin och lösningsmedlet NMP. Alla tre ämnena är lösliga i eter, men de två sista är också lösliga i vatten, medan (3) som fri bas inte är det. Vi kommer att utnyttja dessa löslighetsskillnader för att isolera vår produkt i ren form. Överför kolvens innehåll till en separeringstratt, tillsätt 25 ml destillerat vatten och extrahera blandningen 3 gånger med 25 ml eter (eller petroleumeter), samla upp och kombinera eterextrakten i en bägare. Kom ihåg att skaka separeringstratten väl under varje extraktion och att vänta tills skikten har separerats helt. (Försiktighet! Eter är mycket flyktig och tryck kommer att utvecklas!) Eterskiktet/skikten kommer att vara överst och innehålla din produkt (3), medan vattenskiktet kommer att vara längst ned. Vattenskiktet innehåller NMP-lösningsmedlet och överskott av t-butylamin; kassera detta skikt, skölj tratten med destillerat vatten och återför de kombinerade eterextrakten till separertratten. Skaka eterlösningen fem gånger med 25 mL vatten, låt skikten separera varje gång och kassera sedan vattenskiktet. Överför eterlösningen till en ren, torr Erlenmeyerkolv och avlägsna eventuellt kvarvarande vatten genom att röra om den i bägaren med vattenfri K2CO3 (eller MgSO4, Na2SO4). Du bör tillsätta K2CO3 tills nytt material virvlar fritt i lösningsmedlet utan att klumpa sig. Genomsnittligt utbyte 75-85%.
Den lilla mängd tät vätska som finns kvar i kolven i detta skede är 2-brom-3'-klorpropiofenon (2), som är en mild lakritsframkallare (se Försiktighetsåtgärder ovan). Tillsätt 10 ml av en 50:50-blandning av t-butylamin och N-metylpyrrolidinon (NMP) till kolven med hjälp av en tratt och värm kolven (utan propp) i ett 55-60°С (vattenbad under omrörning i 10 minuter). Kolven innehåller nu (3), den fria basformen av bupropion. (Även om det mesta av det tårframkallande ämnet (2) har förbrukats vid bildandet av (3), bör du fortsätta att arbeta i huven). Det finns två andra ämnen förutom (3) i kolven: överskottet av t-butylamin och lösningsmedlet NMP. Alla tre ämnena är lösliga i eter, men de två sista är också lösliga i vatten, medan (3) som fri bas inte är det. Vi kommer att utnyttja dessa löslighetsskillnader för att isolera vår produkt i ren form. Överför kolvens innehåll till en separeringstratt, tillsätt 25 ml destillerat vatten och extrahera blandningen 3 gånger med 25 ml eter (eller petroleumeter), samla upp och kombinera eterextrakten i en bägare. Kom ihåg att skaka separeringstratten väl under varje extraktion och att vänta tills skikten har separerats helt. (Försiktighet! Eter är mycket flyktig och tryck kommer att utvecklas!) Eterskiktet/skikten kommer att vara överst och innehålla din produkt (3), medan vattenskiktet kommer att vara längst ned. Vattenskiktet innehåller NMP-lösningsmedlet och överskott av t-butylamin; kassera detta skikt, skölj tratten med destillerat vatten och återför de kombinerade eterextrakten till separertratten. Skaka eterlösningen fem gånger med 25 mL vatten, låt skikten separera varje gång och kassera sedan vattenskiktet. Överför eterlösningen till en ren, torr Erlenmeyerkolv och avlägsna eventuellt kvarvarande vatten genom att röra om den i bägaren med vattenfri K2CO3 (eller MgSO4, Na2SO4). Du bör tillsätta K2CO3 tills nytt material virvlar fritt i lösningsmedlet utan att klumpa sig. Genomsnittligt utbyte 75-85%.
Bupropion fri bas (3) till Bupropionhydroklorid (4)
Vid denna punkt innehåller din bägare en lösning av den fria basen av bupropion, (3), i eter. Liksom de flesta aminer är den fria basen av denna förening löslig i eter och olöslig i vatten. Men när (3) reagerar med en syra bildas ett salt som har motsatta löslighetsegenskaper, eftersom det är olösligt i eter men lösligt i vatten. De flesta läkemedel är aminer, t.ex. bupropion, och de marknadsförs och administreras nästan alltid i sin saltform, vanligen klorid. Enligt en gammal konvention kallas aminklorider inom farmaci och medicin för "hydroklorid": t.ex. morfinhydroklorid, fluoxetin (Prozac) hydroklorid. Vi kommer att bilda hydrokloridsaltet i en lösningsmedelsblandning som mestadels består av eter så att det fälls ut i kristallin form. Dekantera eterlösningen genom en tratt som är löst försluten med bomull till en torr bägare som kylts i ett isbad. Det vita pulver som blir kvar är torkmedlet, K2CO3. Rör om pulvret med så mycket färsk eter att det täcks, låt det sedimentera och dekantera sedan etern genom samma bomullspluggade tratt (eller använd enkelt filterpapper) till bägaren i isbadet. Du kan sedan kasta bomullspluggen och torkmedlet K2CO3. Använd en Pasteurpipett och tillsätt droppvis en 20:100 v:v-lösning av koncentrerad HCl:isopropylalkohol under manuell omrörning till den kylda eterlösningen tills innehållet i bägaren är surt enligt pH-papper. Det behövs några pipettfyllningar; testa pH-värdet genom att vidröra en omrörarstav fuktad med lösningen med en liten bit pH-papper fuktat med vatten. Ungefär halvvägs till ekvivalenspunkten kommer gnistrande vita kristaller av bupropionhydroklorid , (4), att börja bildas i bägaren . När pH-värdet i bägaren är < 3 har tillräckligt med syra tillsatts. Täck bägaren löst med ett urglas och låt den svalna ordentligt i 5-10 minuter i isbadet. Samla upp kristallerna genom försiktig vakuumfiltrering, tvätta dem två gånger med små portioner eter och låt dem lufttorka. (Tvinga inte en snabb luftström genom kristallerna under vakuumfiltreringen; om du gör det kan de utveckla en statisk elektrisk laddning, och när du närmar dig med en spatel kommer de att hoppa runt bänken som mexikanska hoppande bönor.
Videohandledning för syntes
Last edited by a moderator: