För att svara på frågan måste vi definiera viss receptordynamik och motsvarande effekter.
Det har fastställts att efter en enda administrering av klassiska psykedelika sker en massiv och långvarig desensibilisering av 5-HT2a-receptorer, vilket leder till fenomenet takyfylaxi - en markant minskning av uttrycket av effekten när läkemedlet återintroduceras. Detta verkar dock inte vara tillräckligt specifikt, eftersom det finns andra ämnen som orsakar massiv desensibilisering / internalisering av receptorer (t.ex., CB1-agonister).
Fokus flyttas till farmakodynamik: klassiska psykedelika påverkar det serotonerga systemet, som i sin tur reglerar både toniska och fasiska urladdningssätt hos dopaminerga neuroner i den ventrala cap-regionen, samt modulerar driften av dopaminsynapser i den angränsande kärnan.
Det har visat sig att om egenskapen att "hämma återupptaget av dopamin" läggs till egenskapen att hämma återupptaget av serotonin, så minskar den beroendeframkallande potentialen och potentialen för missbruk flera gånger. Jag tycker att detta är en ganska utilitaristisk observation, både för praktiserande missbrukare och för människor som är involverade i läkemedelsutveckling. Förvånansvärt nog nämner ingen guidebok för behandling av kemiskt beroende användningen av SSRI eller serotoninfrisättare, och det är synd.
Fortsättning. Som vi vet har olika serotoninreceptorsubtyper olika effekter på dopaminnivåerna i nAcc (angränsande kärna), och har därför olika effekter på drogsökningsbeteendet och dess förstärkande egenskaper.
5-HT2a ökar dopaminfrisättningen och bidrar till den psykoaktiva substansens beroendeframkallande förmåga. Med tanke på ovanstående är det möjligt att förebygga beroende antingen i förväg (genom att minska 5-HT2a-receptorns densitet, t.ex. med ett antipsykotiskt medel) eller genom att blockera receptorn eller stoppa receptorns egen/intrinsikala aktivitet med hjälp av en invers agonist som eplivanserin. Detta är en mycket viktig och subtil punkt. Mekanismerna för störningar av narkotikamissbruk studeras fortfarande, det finns inga idealiska tillvägagångssätt för att förhindra det. Men 5-HT2a kan faktiskt vara inblandad. Att ta cathanserin minskar kraftigt återinsättningshastigheten (provocerar en nedbrytning under vissa förhållanden), precis som en alkoholist bryter ner vid synen av en flaska alkohol.
5-HT2b. Det finns få uppgifter om denna receptor, och ännu mindre om dess selektiva aktivering. Det är sant att det finns en förening, 6-APB, som är en empathogen vars effekter liknar MDMA:s. Den har en affinitet för 5-HT2b som är 100 gånger högre än 5-HT2a och 5-HT2c. Enligt rapporter från bluelight.org och erowid.org har inget speciellt begär eller fysiskt beroende av det observerats.
Slutligen, huvudgästen i antidrogprogrammet, 5-HT2c! Selektiva agonister av denna receptor minskar begär, självinjektion och andra effekter av beroendeframkallande ämnen, och det finns redan sådana hjältar på marknaden - lorcaserin.
Detta anorektiska läkemedel har en kraftfull anti-beroendeframkallande potential, och en bonus är att det gör det lättare att visualisera tapeten för psy-trance
5-HT2c, genom att aktivera GABAergic interneuroner i VTA, hämmar avfyrningen av DA-neuroner, allt prosaiskt nog, men det är inte allt. Även om dopamin når nAcc, hämmar 5-HT2c-receptorn där, genom intracellulär signalering, DARPP-32-fosforylering, och detta är en mycket viktig aspekt av intracellulär omarrangemang i missbruk. Tyvärr eller lyckligtvis sjunker inte dopamin i dorsalstriatum från 5-HT2c-aktivering.
Vår grundläggande nAcc-VTA-förstärkningskrets har sin egen feedforward. Den består av så kallade mellersta spikningsneuroner som skickar sina GABAergiska "tentakler" tillbaka till DA-neuronerna i VTA. 5-HT2c aktiverar dem, men D1-receptorn blockerar dem. Slutsatsen är enkel: när stimulantia ökar dopaminnivåerna i nAcc, stör de / bryter / skadar den negativa återkopplingsslingan och ökar därmed kraftigt potentialen för cellulär inlärning. Låt mig påminna biocachers om att super-nootropics ligger i planet för förskjutna D1-receptoragonister, av vilka det dock finns gott om i andra viktiga områden för inlärning, såsom hippocampus.
En annan elektrofysiologisk föregångspunkt för psykostimulantia och 5-HT2c-agonister är förändringen i cellens excitabilitet genom effekten på kaliumkanaler K.v1.x
Vad är svaret på dagens fråga ?
Klassiska psykedelika har antiberoendeframkallande egenskaper, men hur är det med selektiva 5-HT2a-agonister - tänk själv.