Syntes av karfentanil
"Till exempel är karfentanil ungefär 4000 gånger så potent som heroin och har ett extremt gynnsamt terapeutiskt index [...]. Därför kan en enkel veckas arbete för två kemister ge 1 (ett) kilo karfentanil, vilket skulle motsvara fyra ton rent heroin."
Till en blandning av 102 delar fenetyl-piperidon-4, 47 delar anilin och 370 delar ättiksyra tillsätts droppvis en lösning av 36 delar KCN i 100 delar vatten, vid en temperatur mellan 35-45°C (exotermisk reaktion). Efter avslutad tillsats avlägsnas kylbadet och det hela omrörs under 20 timmar vid rumstemperatur. Reaktionsblandningen hälls i 650 delar ammoniumhydroxid och 500 delar krossad is tillsätts. Blandningen extraheras med kloroform. Det organiska extraktet torkades över kaliumkarbonat, filtrerades och indunstades. Resudien (fast ämne) triturerades i diisopropyleter (DIPE). Efter förvaring vid RT erhålls 4-anilino-4-cyano-1-(2-fenyletyl)-piperidin (I); mp 120-121°C.
Till 4500 delar conc. H2SO4 tillsätts portionsvis 710 delar av (I), samtidigt som T hålls under 25 C. Efter avslutad omrörning fortsätter omrörningen över natten vid RT. Reaktionsblandningen hälldes på en blandning av 10.000 delar krossad is och 3600 delar ammoniumhydroxid. Produkten extraherades med kloroform, extraktet torkades, filtrerades och indunstades. Återstoden omrördes i 140 delar DIPE, kyldes, produkten filtrerades bort och torkades, vilket gav 4-(fenylamino)-1-(2-fenyletyl)-4-piperidinkarboxamid (II), mp 182,5°C
En blandning av 105 delar (II), 53,7 delar KOH och 275 delar etylenglykol omrördes och återflödades under 20 timmar. Efter kylning hälls RM på 1000 delar vatten och det hela filtreras. Filtratet surgörs kraftigt med HCl-soln tills den bildade fällningen går i lösning. Därefter alkaliseras lösningen starkt med en conc NaOH-lösning (exotermisk rxn) och filtreras varmt. Natriumsaltet får kristallisera från filtratet. Det filtreras bort och omkristalliseras från vatten, vilket ger 4-(fenylamino)-1-(2-fenyletyl)-4-piperidinkarboxylsyra, natriumsalt (III), mp >300°C (dec)
En lösning av 62,3 delar (III) i 340 delar HMPA (hexametylfosfortriamid, kan ersättas med DMSO) omröres och upphettas till 100°C. Efter kylning till 10°C tillsätts droppvis 28,4 delar jodmetan, (något exotermisk reaktion). När reaktionen är avslutad fortsätter omrörningen under 24 timmar vid RT. Därefter hälls reaktionsblandningen på vatten (800 delar) och produkten extraheras med toluen. Extraktet tvättas med vatten, torkas, filtreras och indunstas. Den oljiga återstoden stelnar vid tredubbling i DIPA, vilket ger metyl 4-(fenylamino)- 1-(2-fenetyl)-4-piperidinkarboxylat (IV), mp 94,9 C.
En blandning av 33,8 delar (IV) och 100 delar propionsyraanhydrid omrörs och återflödas under 6,5 timmar. Reaktionsblandningen får svalna över natten till RT under omrörning och hälls på isvatten. Produkten extraheras med toluen, extraktet tvättas med vatten, torkas, filtreras och indunstas. Återstoden omvandlas till citratsalt i IPA och dietyleter. Det oljiga saltet tritureras i en blandning av IPA och eter, den fasta produkten filtreras bort och omrystas två gånger först från IPA, sedan från aceton, torkas i vakuum vid 100 C, vilket ger karfentanilcitrat, mp 151-154°C. För oxalatsalt ED50 = 0,0006 mg/kg i/v, vilket innebär att för 100 kg kropp behöver du bara 0,06 mg.
För 3-metylfentanyl (ED50 = 0,00058 mg/kg i.v.), se syntesen i J. Med. Chem. vol 17, nr 10, s. 1047 (1974).
En lösning av 60,5 g (0,929 mol) kaliumcyanid i 181 mL vatten tillsattes långsamt till en omrörd lösning av 127 g (0,625 mol) 1-(beta-fenetyl)-4-piperidon och 87,1 g (0,935 mol) anilin i 635 mL isättika vid 25°-30°C. Efter omrörning i totalt 45 timmar vid rumstemperatur hälldes reaktionsblandningen i en blandning av 900 g is och 1610 mL koncentrerad ammoniumhydroxid under omrörning i två timmar under vilken ett brunt fast ämne fälldes ut. Det fasta ämnet filtrerades och tvättades med vatten. Omkristallisering från isopropanol gav totalt 125 g (66% utbyte) av produkten, 1-(beta-phenethyl)- 4-((N-phenylamino)-4-piperidine carbonitrile, som bruna kristaller, m.p. 119°-120°C.
Myrsyra (600 mL) tillsattes till 600 mL ättiksyraanhydrid i en sådan takt att blandningens temperatur inte översteg 42°C. Till denna lösning tillsattes 119 g (0,39 mol) 1-(beta-phenethyl)- 4-(N-phenylamino)-4-piperidine carbonitrile vid 5-10°C. under omrörning. Efter att ha stått i rumstemperatur över natten hälldes reaktionsblandningen i isvatten och gjordes alkalisk till pH 7,4 med utspädd natriumhydroxidlösning under vilken ett brunt fast ämne fälldes ut. Det fasta ämnet filtrerades och tvättades med vatten. Omkristallisering från metanol gav 100,4 g (77,3% utbyte) av produkten 1-(beta-phenethyl)-4-(N-formyl- N-phenylamino)-piperidine carbonitrile, som vita kristaller, m.p. 136-138°C.
Till en suspension av 100 g (0,30 mol) 1-(beta-fenetyl)-4-(N-formyl-N-fenylamino)-piperidinkarbonitril i 1,0 l vattenfri metanol tillsattes långsamt en lösning av 670 g (18,4 mol) väteklorid i 2,0 l vattenfri metanol vid 3-10°C. Den resulterande gula lösningen återflödades i två timmar, varefter metanolen fick destilleras bort tills 1,7 l samlades upp under de följande tre timmarna. Under denna tid fälldes ett vitt fast ämne ut. Reaktionsblandningen kyldes och filtrerades, vilket gav 79 g (64,2% utbyte) av produkten, metyl-1-(beta-fenetyl)-4-(N-fenylamino)-4-piperidineimidatdihydroklorid, som vitt fast ämne, m.p. 196-198°C (dec).
En suspension av 79 g (0,19 mol) metyl-1-(beta-fenetyl)-4-(N-fenylamino)-piperidineimidatdihydroklorid i 675 ml vatten gjordes alkalisk till pH 9 med utspädd natriumhydroxidlösning. Det fasta ämnet filtrerades och tvättades med vatten. Det fasta ämnet torkades i en vakuumexsickator för att ge 61,5 g (98,8% utbyte) av produkten, 1-(beta-fenetyl)-4-(fenylamino)-piperidinkarboxamid, som ett vitt fast ämne m.p. 181-183°.
En lösning av 28,4 g (0,088 mol) 1-(beta-fenetyl)-4-(N-fenylamino)-4-piperidinkarboxamid och 17 g kaliumhydroxid i 114 mL etylenglykol fick stå under återflöde i 3 timmar. Reaktionsblandningen hälldes i 228 mL isvatten och gjordes sur till pH 6-6,5 med koncentrerad saltsyra under vilken ett brunt fast ämne fälldes ut. Det fasta ämnet filtrerades och tvättades med kallt vatten. Det fasta ämnet suspenderades i bensen och vattnet avlägsnades genom azeotropisk destillation. Blandningen kyldes och filtrerades, varvid 28 g (98,3% utbyte) av produkten, 1-(beta-fenetyl)-(N-fenylamino)-piperidinkarboxylsyra, erhölls som ett vitt fast ämne, m.p. 254-255°C (dec).
Koncentrerad svavelsyra (12 mL) tillsattes långsamt till en omrörd suspension av 25,6 g (0,079 mol) 1-(beta-fenetyl)-4-(N-fenylamino)-4-piperidinkarboxylsyra i 95 mL vattenfri metanol. Den resulterande lösningen återflödades under totalt 73 timmar. Reaktionsblandningen kyldes och hälldes i 1 L isvatten, varpå ett klibbigt brunt fast ämne fälldes ut. Blandningen gjordes basisk till pH 7,4 med utspädd natriumhydroxidlösning och extraherades med metylenklorid. Extrakten torkades över magnesiumsulfat och indunstades för att ge 21 g råprodukt som omkristalliserades från N-hexan för att ge 19,0 g (71,1% utbyte) av den önskade produkten, metyl-1-(beta-fenetyl)-4-(N-fenylamino)-4-piperidinkarboxylat, som vita kristaller, m.p. 92-93°C.
En blandning av 10,0 g (0,03 mol) metyl-1-(beta-fenetyl)-(N-fenylamino)-piperidinkarboxylat och 100 g (0,77 mol) propionsyraanhydrid upphettades till återflöde under 6 timmar. Det mesta av propionsyraanhydriden avlägsnades sedan genom destillation under reducerat tryck. Återstoden slammades upp i ca 100 mL isvatten och gjordes alkalisk till pH 8 med ammoniumhydroxid. Blandningen extraherades med kloroform och extrakten torkades över magnesiumsulfat och indunstades under reducerat tryck. Återstoden, som vägde ca 12 g, löstes i 50 mL isopropanol och behandlades med en lösning av 3,8 g (0,03 mol) oxalsyra löst i 50 mL isopropanol. Produkten fick kristallisera ut över natten vid rumstemperatur. Efter filtrering och torkning erhölls 12,2 g (85 % utbyte) karfentaniloxalat eller metyl-1-(beta-fenetyl)-(N-propionyl-N-fenylamino)-4-piperidinkarboxylatoxalat, m.p. 183-185°C.
