Alla minns från skolan: ämnen består av molekyler, molekyler består av atomer. Om sammansättningen är densamma är ämnet detsamma. Men saker och ting är mer komplicerade: av två molekyler med samma formel kan den ena vara en nödvändig medicin och den andra ett farligt gift.
Idag ska vi undersöka varför en spegelbild av en molekyl fungerar annorlunda, varför astronauter ordineras daglig amfetamin, hur "spegelvända" versioner av ketamin gör det till ett antidepressivt medel eller ett sömnpiller, och vad "talidomidtragedin" är.
Har du någonsin, när du tittar i spegeln, tänkt på vad som skulle hända om du var verklig och du från spegeln kombinerades och jämfördes? Det verkar som om ni båda skulle vara desamma - två armar, två ben ... men reflekteras horisontellt. Till exempel skulle födelsemärket på vänster lår på din riktiga person flytta till höger lår på din spegelperson.
Situationen är hypotetisk, men det låter som en beskrivning av någon form av bad trip. Men i kemins värld är den ovan beskrivna fantasin vanlig, samtidigt som den har en ganska viktig betydelse för egenskaperna hos kemiska föreningar.
Idag ska vi undersöka varför en spegelbild av en molekyl fungerar annorlunda, varför astronauter ordineras daglig amfetamin, hur "spegelvända" versioner av ketamin gör det till ett antidepressivt medel eller ett sömnpiller, och vad "talidomidtragedin" är.
Har du någonsin, när du tittar i spegeln, tänkt på vad som skulle hända om du var verklig och du från spegeln kombinerades och jämfördes? Det verkar som om ni båda skulle vara desamma - två armar, två ben ... men reflekteras horisontellt. Till exempel skulle födelsemärket på vänster lår på din riktiga person flytta till höger lår på din spegelperson.
Situationen är hypotetisk, men det låter som en beskrivning av någon form av bad trip. Men i kemins värld är den ovan beskrivna fantasin vanlig, samtidigt som den har en ganska viktig betydelse för egenskaperna hos kemiska föreningar.
Vad är "spegel"-ämnen?
"Spegel" - ämnenkallas optiska isomerer. Termen är förresten inte den mest framgångsrika, eftersom den endast beskriver rotationen av ljusets polarisation när det passerar genom lösningar av olika optiska isomerer av samma ämne. En mer allmänt använd term är enantiomerer .Detta begrepp illustreras bäst med en bild.
Inom kemin har en förening bara en konfiguration, den energimässigt fördelaktiga, som orsakas av samspelet mellan atomernas elektronskal. I det här fallet är den trihedriska pyramiden (tetraedern) en sådan fördelaktig konfiguration av ömsesidigt arrangemang av atomer kopplade till den centrala kolatomen. Och arrangemanget av dess "hörn" kan vara antingen som på vänster hand eller som på höger hand, och dessa "reflektioner" kan inte kombineras, oavsett hur du vrider dem.
Förrestentänker kemister inte så mycket på det och kallar optiska isomerer på det sättet - vänsterroterande (L-isomerer) och högerroterande (D-isomerer).
Det kan verka som en annan röra av fysik eller kemi och deras trevåningsekvationer, men inte alls: genom något mirakel (faktiskt termodynamik) visar det sig att vi alla består av aminosyror med en L-konformation och kolhydrater med en D-konformation!
Visa bifogad fil VoA0C6kGDy.jpeg"Spegel" - ämnenkallas optiska isomerer. Termen är förresten inte den mest framgångsrika, eftersom den endast beskriver rotationen av ljusets polarisation när det passerar genom lösningar av olika optiska isomerer av samma ämne. En mer allmänt använd term är enantiomerer .Detta begrepp illustreras bäst med en bild.
Inom kemin har en förening bara en konfiguration, den energimässigt fördelaktiga, som orsakas av samspelet mellan atomernas elektronskal. I det här fallet är den trihedriska pyramiden (tetraedern) en sådan fördelaktig konfiguration av ömsesidigt arrangemang av atomer kopplade till den centrala kolatomen. Och arrangemanget av dess "hörn" kan vara antingen som på vänster hand eller som på höger hand, och dessa "reflektioner" kan inte kombineras, oavsett hur du vrider dem.
Förrestentänker kemister inte så mycket på det och kallar optiska isomerer på det sättet - vänsterroterande (L-isomerer) och högerroterande (D-isomerer).
Det kan verka som en annan röra av fysik eller kemi och deras trevåningsekvationer, men inte alls: genom något mirakel (faktiskt termodynamik) visar det sig att vi alla består av aminosyror med en L-konformation och kolhydrater med en D-konformation!
Naturligtvis finns det undantag från denna regel: D-aminosyror finns i naturen, men de är få, de har mycket specifika egenskaper (t.ex., metabolisk reglering i vissa bakterier) och de ingår inte i proteiner.
I Millers berömda experiment, som reproducerade förhållandena på den gamla jorden och det så kallade abiogenesstadiet - bildandet av organiska föreningar från oorganiska ämnen, var resultatet en lika stor blandning av L- och D-aminosyror.
Det finns flera hypoteser som förklarar övervägande av L-former (till exempel att strålningen från den "unga" solen delvis polariserades och absorberades av D-aminosyror med deras efterföljande förstörelse), men för tillfället har de gjort små framsteg när det gäller att förklara varför de tidiga protoorganismerna fortfarande "valde" L-aminosyror för självreproduktion.
Alla forskare är dock överens om en sak: fenomenet "homokiralitet", det vill säga användningen av uteslutande L- eller D-aminosyror, är en av nyckelpunkterna i proteinmolekylernas stabilitet.
Intressant nog kan våra kroppar inte smälta D-aminosyror och L-kolhydrater.Detta trevliga faktum ledde biokemiska forskare till ett mycket sadistiskt mentalt experiment som kallas "spegelvärlden".
Föreställ dig att du befinner dig på en planet som är identisk med jorden, men där aminosyrornas och kolhydraternas kiralitet är omvänd.Du skulle dö av svält (och eventuellt förgiftning) även med ett överflöd av lättsmält mat.
I Millers berömda experiment, som reproducerade förhållandena på den gamla jorden och det så kallade abiogenesstadiet - bildandet av organiska föreningar från oorganiska ämnen, var resultatet en lika stor blandning av L- och D-aminosyror.
Det finns flera hypoteser som förklarar övervägande av L-former (till exempel att strålningen från den "unga" solen delvis polariserades och absorberades av D-aminosyror med deras efterföljande förstörelse), men för tillfället har de gjort små framsteg när det gäller att förklara varför de tidiga protoorganismerna fortfarande "valde" L-aminosyror för självreproduktion.
Alla forskare är dock överens om en sak: fenomenet "homokiralitet", det vill säga användningen av uteslutande L- eller D-aminosyror, är en av nyckelpunkterna i proteinmolekylernas stabilitet.
Intressant nog kan våra kroppar inte smälta D-aminosyror och L-kolhydrater.Detta trevliga faktum ledde biokemiska forskare till ett mycket sadistiskt mentalt experiment som kallas "spegelvärlden".
Föreställ dig att du befinner dig på en planet som är identisk med jorden, men där aminosyrornas och kolhydraternas kiralitet är omvänd.Du skulle dö av svält (och eventuellt förgiftning) även med ett överflöd av lättsmält mat.
Bröderna Amfetamin
Låt oss höja oss lite över biokemins djup och titta på hur kiralitet påverkar vårt dagliga liv. Låt oss till exempel ta ett så välkänt läkemedel som amfetamin. Det är godkänt av FDA (Food and Drugs Administration) och säljs under varumärket Adderall för behandling av narkolepsi.
Det har två enantiomerer, L-amfetamin (levoamfetamin) och D-amfetamin (dextroamfetamin eller dexedrin).
Med klassiska syntestekniker blir resultatet ett så kallat racemat, en blandning av L- och D-enantiomerer i ungefär lika stora proportioner. Det finns också metoder för "stereoselektiv" syntes som gör att en av enantiomererna kan erhållas selektivt.
När det gäller de biologiska egenskaperna hos levoamfetamin och dexedrin är skillnaderna ganska betydande - levoamfetamin har svårt att korsa BBB (blod-hjärnbarriären, ett system av specialiserade celler och proteiner som "filtrerar" kemiska ämnen som kommer in i hjärnvävnaden) och har främst perifera effekter - ökat blodtryck, ökad hjärtfrekvens.
Medan D-enantiomeren huvudsakligen har CNS-effekter: den är mer än fyra gånger mer effektiv vid dopaminfrisättning än L-isomeren.
Låt oss höja oss lite över biokemins djup och titta på hur kiralitet påverkar vårt dagliga liv. Låt oss till exempel ta ett så välkänt läkemedel som amfetamin. Det är godkänt av FDA (Food and Drugs Administration) och säljs under varumärket Adderall för behandling av narkolepsi.
Det har två enantiomerer, L-amfetamin (levoamfetamin) och D-amfetamin (dextroamfetamin eller dexedrin).
Med klassiska syntestekniker blir resultatet ett så kallat racemat, en blandning av L- och D-enantiomerer i ungefär lika stora proportioner. Det finns också metoder för "stereoselektiv" syntes som gör att en av enantiomererna kan erhållas selektivt.
När det gäller de biologiska egenskaperna hos levoamfetamin och dexedrin är skillnaderna ganska betydande - levoamfetamin har svårt att korsa BBB (blod-hjärnbarriären, ett system av specialiserade celler och proteiner som "filtrerar" kemiska ämnen som kommer in i hjärnvävnaden) och har främst perifera effekter - ökat blodtryck, ökad hjärtfrekvens.
Medan D-enantiomeren huvudsakligen har CNS-effekter: den är mer än fyra gånger mer effektiv vid dopaminfrisättning än L-isomeren.
Så varför händer detta? En av de grundläggande reglerna inom biokemin är att ett substrat måste passa ett enzym som en nyckel till ett lås.Samma regel gäller även inom farmakologin: en läkemedelssubstans måste ha strukturell affinitet till sitt mål.
Eftersom målproteinets "bindningsställe" inte känner igen hela molekylens struktur, utan bara enskilda atomers placering, och proteinmolekylen på grundval av detta antingen avbryter sitt arbete eller aktiveras, kan en liten skillnad i en eller två atomers rumsliga position spela en enorm roll.
Om du tittar noga på bulkstrukturen för olika amfetamin-enantiomerer, kommer du att se skillnaden i atomernas position i rymden (blå är kväveatomen). Och detta är en nyckelpunkt vid bindning till proteiner, till exempel till samma dopamintransportör (DAT).
Eftersom målproteinets "bindningsställe" inte känner igen hela molekylens struktur, utan bara enskilda atomers placering, och proteinmolekylen på grundval av detta antingen avbryter sitt arbete eller aktiveras, kan en liten skillnad i en eller två atomers rumsliga position spela en enorm roll.
Om du tittar noga på bulkstrukturen för olika amfetamin-enantiomerer, kommer du att se skillnaden i atomernas position i rymden (blå är kväveatomen). Och detta är en nyckelpunkt vid bindning till proteiner, till exempel till samma dopamintransportör (DAT).
Roligt faktum: Dexedrine användes i rymdmedicin och på amerikanska astronautflygningar. Du förstår, att leka med tryck och hemodynamik i tyngdlöshet, med aktiv omfördelning av kroppsvätskor, är ganska farligt.Men vi behöver något för att hålla astronauterna tonade, eller hur?
Här är astronautens första hjälpen-kit - som du kan se ikolumnerna"Stowed/Used" gillade månfararna att blanda dexedrin med skopolamin.
Denna blandning rapporterades vara extremt effektiv för att behandla illamående. Detfanns också en förordning som krävde att astronauterna skulle ta 10 mg Dexedrine när de kom ner från omloppsbanan.
Här är astronautens första hjälpen-kit - som du kan se ikolumnerna"Stowed/Used" gillade månfararna att blanda dexedrin med skopolamin.
Denna blandning rapporterades vara extremt effektiv för att behandla illamående. Detfanns också en förordning som krävde att astronauterna skulle ta 10 mg Dexedrine när de kom ner från omloppsbanan.
En säker lugnande medel med nyans
I historien och farmakologin för användningen av olika enantiomerer, förutom amfetaminets roliga erövring av månen, har det också funnits några mycket mörka sidor, till exempel talidomid.
Kvinnor är kända för att bli "villkorligtförnuftiga" under graviditeten på grund av en stor "hormonell storm " som manifesterar sig som sömnlöshet, illamående, rastlöshet och konstiga smakpreferenser som att kräva en sylt- och skinksmörgås klockan 1 på natten. I slutet av 1950-talet vände läkarna blickarna mot det alltmer populära talidomid, ett säkert lugnande medel utan allvarliga biverkningar.
Ja, det lindrade ångest och konstiga beteendeavvikelser, men här kommer kicken - det hade aldrig använts under graviditet tidigare, inte ens på råttor.
Bara 2-3 år efter att det introducerats i praktiken överraskades läkarna av att det föddes ett stort antal barn med alla möjliga missbildningar: vissa hade inga ben, andra hade inga armar och vissa föddes helt utan hjärna (bokstavligen).De började kolla upp historiken för receptbelagda läkemedel under graviditet och fann talidomid.
I historien och farmakologin för användningen av olika enantiomerer, förutom amfetaminets roliga erövring av månen, har det också funnits några mycket mörka sidor, till exempel talidomid.
Kvinnor är kända för att bli "villkorligtförnuftiga" under graviditeten på grund av en stor "hormonell storm " som manifesterar sig som sömnlöshet, illamående, rastlöshet och konstiga smakpreferenser som att kräva en sylt- och skinksmörgås klockan 1 på natten. I slutet av 1950-talet vände läkarna blickarna mot det alltmer populära talidomid, ett säkert lugnande medel utan allvarliga biverkningar.
Ja, det lindrade ångest och konstiga beteendeavvikelser, men här kommer kicken - det hade aldrig använts under graviditet tidigare, inte ens på råttor.
Bara 2-3 år efter att det introducerats i praktiken överraskades läkarna av att det föddes ett stort antal barn med alla möjliga missbildningar: vissa hade inga ben, andra hade inga armar och vissa föddes helt utan hjärna (bokstavligen).De började kolla upp historiken för receptbelagda läkemedel under graviditet och fann talidomid.
Naturligtvis stoppades användningen omedelbart och en flerårig utredning inleddes om hur det överhuvudtaget kunde tillåtas på marknaden. Jag ska inte tråka ut läsaren med alla turerna under försöken, men jag ska komma till saken.
Syntesen, som inte var stereoselektiv, gav två enantiomerer, D- och L-. Den ena var ett riktigt bra och lämpligt lugnande medel utan biverkningar, den andra var teratogen, dvs. orsakade medfödda missbildningar.
Kärnan i den toxiska verkan av talidomid (enantiomerens onda bror) var att den, liksom senapsgas, införlivades i DNA. Även om detta bara är en av de många mekanismer för toxisk verkan som har upptäckts, är det detta som är avgörande i en situation där du har en massa ständigt delande celler som växer med stormsteg.
Syntesen, som inte var stereoselektiv, gav två enantiomerer, D- och L-. Den ena var ett riktigt bra och lämpligt lugnande medel utan biverkningar, den andra var teratogen, dvs. orsakade medfödda missbildningar.
Kärnan i den toxiska verkan av talidomid (enantiomerens onda bror) var att den, liksom senapsgas, införlivades i DNA. Även om detta bara är en av de många mekanismer för toxisk verkan som har upptäckts, är det detta som är avgörande i en situation där du har en massa ständigt delande celler som växer med stormsteg.
Den serie av tragiska händelser och handikapp som orsakades av detta läkemedel har kallats talidomidtragedin.Det mest intressanta är att tillverkningsföretaget inte alls gick i konkurs på grund av utbetalningarna till offren; dessutom mår Grünenthal fortfarande bra och blomstrar och tillverkar det opioida smärtstillande medlet tramadol.
Och ibland slussar det också iväg ynka 50 miljoner euro till olika organisationer för personer med funktionsnedsättning.
Dessutom har naturligtvis vårt "älskade" FDA infört flera ytterligare obligatoriska teratogenicitetstester, som före talidomidtragedin var läkemedelsföretagens enda ansvar.
Ketamin: hallucinogen, antidepressivt medel eller lugnande medel?
Utöver detta finns det många andra fall där placeringen av en eller två atomer i en molekyl var avgörande, till exempel vid syntesen av citalopram och escitalopram (L-isomer).
Den andra skiljer sig från den första genom sin större affinitet (selektivitet) för serotonintransportören, som pumpar serotonin tillbaka in i nervcellen efter frisättning. När transportören blockeras ökar den tid som serotonin stannar i det intersynaptiska utrymmet, och läkemedlets antidepressiva effekter ökar i enlighet därmed.
Av andra lovande antidepressiva medel kan vi nämna ketamin, som tidigare uteslutande hade använts för allmän anestesi. Det finns också som två optiska isomerer - arketamin (R-ketamin) och esketamin (S-ketamin).
Under lång tid uppmärksammade läkare och farmakologer inte skillnaderna mellan racemat och mono-använda individuella former, men nu när ämnet studeras aktivt som ett antidepressivt medel och för behandling av olika typer av ångestsyndrom har dessa skillnader fått mer uppmärksamhet.
Arketamin är mer än 4 gånger mindre aktivt än esketamin med avseende på NMDA-receptorer, vars blockad är orsaken till älvhallucinationerna.
Och ibland slussar det också iväg ynka 50 miljoner euro till olika organisationer för personer med funktionsnedsättning.
Dessutom har naturligtvis vårt "älskade" FDA infört flera ytterligare obligatoriska teratogenicitetstester, som före talidomidtragedin var läkemedelsföretagens enda ansvar.
Ketamin: hallucinogen, antidepressivt medel eller lugnande medel?
Utöver detta finns det många andra fall där placeringen av en eller två atomer i en molekyl var avgörande, till exempel vid syntesen av citalopram och escitalopram (L-isomer).
Den andra skiljer sig från den första genom sin större affinitet (selektivitet) för serotonintransportören, som pumpar serotonin tillbaka in i nervcellen efter frisättning. När transportören blockeras ökar den tid som serotonin stannar i det intersynaptiska utrymmet, och läkemedlets antidepressiva effekter ökar i enlighet därmed.
Av andra lovande antidepressiva medel kan vi nämna ketamin, som tidigare uteslutande hade använts för allmän anestesi. Det finns också som två optiska isomerer - arketamin (R-ketamin) och esketamin (S-ketamin).
Under lång tid uppmärksammade läkare och farmakologer inte skillnaderna mellan racemat och mono-använda individuella former, men nu när ämnet studeras aktivt som ett antidepressivt medel och för behandling av olika typer av ångestsyndrom har dessa skillnader fått mer uppmärksamhet.
Arketamin är mer än 4 gånger mindre aktivt än esketamin med avseende på NMDA-receptorer, vars blockad är orsaken till älvhallucinationerna.
I sin tur har R-isomeren två unika egenskaper: aktivering av AMPA-receptorer (receptorer som normalt aktiveras av glutamat och involverade i bildandet av den så kallade långsiktiga potentialiteten - en av de biologiska baserna i minnesprocessen) och bildandet av en unik metabolit som endast är karakteristisk för arketamin- (2R,6R)-HNK.
Denna metabolit, helt enkelt kallad hydroxynoroquethamine, eller mer exakt, dess R-stereoisomer, är en måttligt stark psykostimulant och ett bra antidepressivt medel.
Denna metabolit, helt enkelt kallad hydroxynoroquethamine, eller mer exakt, dess R-stereoisomer, är en måttligt stark psykostimulant och ett bra antidepressivt medel.
Dess tvillingbror, esketamin, är också värt att nämna. Det är en mer potent NMDA-antagonist och dopaminåterupptagshämmare. Men om du tycker att det här är bra skulle du ha fel. När det finns mycket av denna neurotransmittor börjar man känna sig, milt uttryckt, ur kontakt med verkligheten.
Ett exempel på ett sådant tillstånd skulle vara alkoholdelirium - i sin mekanism liknar detta patologiska tillstånd delvis effekterna av ren esketaminadministration.
Men om patienten injiceras mycket esketamin kommer han att falla i en mycket mild (när detgäller tolerans ) anestesi, efter att ha lämnat vilken personen kommer att vara nästan helt fri från postnarkotisk agitation, vilket ganska ofta observeras när man använder "klassisk" racemisk ketamin.
Ett exempel på ett sådant tillstånd skulle vara alkoholdelirium - i sin mekanism liknar detta patologiska tillstånd delvis effekterna av ren esketaminadministration.
Men om patienten injiceras mycket esketamin kommer han att falla i en mycket mild (när detgäller tolerans ) anestesi, efter att ha lämnat vilken personen kommer att vara nästan helt fri från postnarkotisk agitation, vilket ganska ofta observeras när man använder "klassisk" racemisk ketamin.
Och detta är bara en liten del av alla möjliga exempel på skillnader i den biologiska aktiviteten hos optiska isomerer av läkemedel.
Många kliniska prövningar pågår för närvarande som bör avslöja dessa mest kliniskt signifikanta skillnader i aktivitet hos substanser som tidigare endast har använts som racemiska blandningar.
Och dessa skillnader kan vara försumbara i sin styrka (inget farligt kommer att hända patienten om han använder citalopram istället för escitalopram) eller mycket viktiga, som i fallet med talidomid.
Många kliniska prövningar pågår för närvarande som bör avslöja dessa mest kliniskt signifikanta skillnader i aktivitet hos substanser som tidigare endast har använts som racemiska blandningar.
Och dessa skillnader kan vara försumbara i sin styrka (inget farligt kommer att hända patienten om han använder citalopram istället för escitalopram) eller mycket viktiga, som i fallet med talidomid.