Inledning
Det arbete som presenteras här har visat möjligheten till Clonazolam-syntes (även känd som Clonitrazolam; 6-(2-klorofenyl)-1-metyl-8-nitro-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]bensodiazepin). Denna syntesväg låter skala upp reaktionen och öka reaktionsutbytet. Det behöver inte använda svåra laboratorietekniker eller dyra glasvaror. Du måste dock hitta ganska ovanliga reagenser och vara försiktig med dem.
Utrustning och glasvaror.
- Päronformade kolvar med rund botten 20 ml X2;
- TLC-kit (tillval);
- Uppvärmd magnetiskomrörare;
- Retortstativ och klämma för att fästa utrustningen;
- Laboratorievåg (0,01 - 100 g är lämpligt);
- Pasteurpipetter;
- Aspirator med vattenstråle (tillval);
- Buchnerkolv och tratt (eller litet Schott-filter);
- Konventionell tratt;
- Filterpapper;
- Återflödeskondensor (liten);
- Bägare 100 ml x2; 50 ml x4; 10 ml x2;
- Glasstav;
- Mätcylinder för 10 ml och 100 ml;
- Skiljetrattar 50 ml X2;
- Rotationsindunstare (tillval);
- Vatten/oljebad.
Reagenser:
- 2-Amino-2′-kloro-5-nitrobensofenon 1,66 g, 6 mmol;
- 2-klor-1,1,1-trietoxietan 1,38 g, 6,9 mmol;
- Glacial ättiksyra 378 mkL;
- Toluen 5 mL;
- Natriumbikarbonat (Na2CO3) ~50 g;
- Vattenfritt magnesiumsulfat (MgSO4) ~50 g;
- Aceton 60 ml;
- Natriumjodid (NaI) 1,35 g, 9 mmol;
- Diklormetan (CH2Cl2) ~50 mL;
- Destillerat vatten, ~1 l;
- Natriumtiosulfat (Na2S2O3) 2 g;
- Etanol (EtOH) 60 mL;
- Natriumazid (NaN3) 780 mg, 12 mmol;
- Etylacetat (EtOAc) ~50 mL;
- Tetrahydrofuran 30 ml;
- Trifenylfosfin 1,89 g, 2,4 mmol;
- Hexan ~100 ml;
- Acetylhydrazin (acetydrazid), 90 %, 29 mg, 0,35 mmol;
- Metanol, 3 mL + ~50 mL;
- Tert-butylmetyleter ~50 ml.
Smältpunkt: 229 °C - 231 °C;
Molekylvikt: 353,77 g/mol;
Densitet: 1,5 ± 0,1 g/ml (20 °C);
CAS-nummer: 33887-02-4.
Förfarande
5-(2-klorofenyl)-2-etoxi-7-nitro-3H-benso[e][1,4]diazepinEn blandning av 2-amino-2′-klor-5-nitrobensofenon (1,66 g, 6 mmol), 2-klor-1,1,1-trietoxietan (1,38 g, 6,9 mmol), isättika (360 μL) och toluen (5 mL) återflödade under 6 timmar i en 20 ml päronformad rundkolv. Efter kylning till rumstemperatur delades blandningen mellan etylacetat och mättat vattenhaltigt natriumbikarbonat. Det organiska skiktet torkades (vattenfritt magnesiumsulfat) och de flyktiga ämnena avlägsnades för att ge en brun olja, som löstes i aceton (60 mL).
Natriumjodid (1,35 g, 9 mmol) tillsattes och blandningen omrördes vid rumstemperatur i 5 timmar och indunstades sedan till torrhet. Återstoden delades mellan diklormetan och vatten (innehållande en liten mängd natriumtiosulfat). Det organiska skiktet samlades upp och torkades (vattenfritt magnesiumsulfat). Avlägsnande av lösningsmedlet gav en brun olja (2,62 g).
Denna löstes i etanol (60 mL) och natriumazid (780 mg, 12 mmol) tillsattes. Blandningen omrördes över natten vid rumstemperatur och koncentrerades sedan till en liten volym under vakuum. Återstoden delades mellan etylacetat och vatten. Det organiska skiktet samlades upp och indunstades för att ge en brun olja (2,36 g), som löstes i tetrahydrofuran (30 mL).
Vatten (600 μL) och trifenylfosfin (1,89 g, 2,4 mmol) tillsattes och blandningen omrördes över natten i rumstemperatur. Blandningen indunstades till torrhet för att ge en brun olja (3,76 g). En del avdenna (960 mg) renades genom preparativ tunnskiktskromatografi (TLC) (kiselgel, 2 mm; hexan/etylacetat, 7/3) för att ge ett ljusgult pulver (158 mg): m.p. 119°C-121°C.
6‐(2‐Chlorophenyl)‐1‐methyl‐8‐nitro‐4H‐[1,2,4]triazolo[4,3‐a][1,4]benzodiazepine (clonazolam)
A solution of 5‐(2‐chlorophenyl)‐2‐ethoxy‐7‐nitro‐3H‐benzo[e][1,4]diazepine (100 mg, 0.29 mmol), acetylhydrazin (acethydrazide, 90 %, 29 mg, 0,35 mmol) och isättika (18 μL) i metanol (3 mL) omrördes under 48 timmar vid rumstemperatur.
A solution of 5‐(2‐chlorophenyl)‐2‐ethoxy‐7‐nitro‐3H‐benzo[e][1,4]diazepine (100 mg, 0.29 mmol), acetylhydrazin (acethydrazide, 90 %, 29 mg, 0,35 mmol) och isättika (18 μL) i metanol (3 mL) omrördes under 48 timmar vid rumstemperatur.
De flyktiga ämnena avlägsnades under vakuum och återstoden triturerades med metyl-tert-butyleter för att ge ett gult pulver (99 mg). Detta upphettades (sandbad vid 225 °C) i 10 minuter under reducerat tryck för att ge ett gult pulver. Detta renades genom preparativ TLC (kiselgel, 2 mm; etylacetat/metanol, 9/1) och triterades med tert-butylmetyleter för att ge ett nästan färglöst fast ämne (50 mg, 0,14 mmol, 48 %) m. p. 231 °C -233 °C (lit. 229 °C -231 °C).
Last edited: