writeup by beagle and rhodium, taken from the vespiary. check the link 4 references!!!
Introduktion
Detta är ett av de mest lovande forskningsområdena för kokainanaloger som jag har stött på. I artikeln [1] försökte författarna komma med en motsvarighet till metadon för kokainmissbrukare. Det vill säga ett ämne som skulle ha några av effekterna av kokain utan all eufori (Coke-Lite®, antar jag att det kommer att kallas [fidelis anmärkning: jag tycker att det skulle vara roligt om de kallade det diet coke lol]). Forskningen baserades på en del arbete som gjordes 1973 (av Clarke [2]) där en serie liknande föreningar tillverkades och visade sig inte orsaka stimulering hos möss (dvs. inget kul). I denna studie visade sig emellertid föreningarna vara upp till 30 gånger så starka som kokain när det gällde att blockera dopamintransport eller bindning av kokain till dess receptor. Så resultaten är ganska förvirrande. Möjligen har forskarna faktiskt hittat en ledning i sin sökning efter koksadon, eller kanske har de hittat en serie löjligt lätt att syntetisera mycket potenta koksanaloger. Hur som helst, intressant arbete. För närvarande skjuter de upp apor för att se om de gillar det eller inte, men det kan ta år innan de publicerar sitt arbete. Kanske någon där ute kan hjälpa dem. Jag säger alltid, skicka aldrig en apa för att göra en mans arbete.
I Clarkes artikel från 1973 [2] syntetiseras en serie strukturellt reducerade kokainanaloger där 2 kolatomer och en estergrupp har avlägsnats från tropanskelettet, vilket ger 4-fenyl-piperidiner med en estergrupp i 3-position. Den mest aktiva föreningen i deras serie är cirka 30 gånger så stark som kokain (vid blockering av dopaminupptag). Syntesen är mycket enklare än någon annan aktiv kokainanalog och börjar från icke-exotiska reagenser.
Det huvudsakliga utgångsmaterialet som används av författarna är Arecoline (3,4-omättad N-metyl-piperidin-3-karboxylsyrametylester), den aktiva principen för den populära röda betelnöten. Behandling av denna alfa,beta-omättade ester med Grignard-reagenset 4-klorfenylmagnesiumbromid gav upphov till fyra produkter, som lätt kunde grupperas i två racemiska former av varje cis- och transisomer. Den racemiska cis-isomeren är dubbelt så potent som kokain, medan den racemiska trans-isomeren bara är hälften så stark.
Författarna börjar med arecolin (den aktiva substansen i betelnötter): N-metyl-piperidin-3-karboxylsyrametylester med en dubbelbindning mellan positionerna 3 och 4). Reaktion av detta med en 4-klorfenylmagnesiumbromid Grignard-reagens ger en blandning av totalt fyra diskreta enheter: En cis- och transblandning i förhållandet 3:1, var och en bestående av två isomerer, var och en isomer är också racemisk, alla som författarna löser genom fraktionerad kristallisation som sina dibenzoylvinsyror, men detta är inte strikt nödvändigt eftersom var och en av isomererna är aktiva. Arecoline Hydrobromide är ett ganska billigt kommersiellt utgångsmaterial, $ 80/50g från Aldrich. Jag tror också att det används inom veterinärmedicin.
Syntetisk skiss
Arecoline freebase framställdes genom behandling av Arecoline Hydrobromide of commerce med koncentrerad vattenhaltig natriumbikarbonat, följt av extraktion med metylenklorid, noggrann torkning av extrakten över vattenfritt magnesiumsulfat, följt av sugfiltrering och indunstning av lösningsmedlet i vakuum. Freebasen användes sedan som den är i nästa steg.
Till en lösning av 166 ml 1M 4-klorfenylmagnesiumbromid i 700 ml eter tillsattes 12,9 g arekolinfreebas i 300 ml eter vid -10°C. Blandningen omrördes vid -10°C i 30 minuter, hälldes på is och behandlades med 200 ml 10% HCl. Vattenskiktet separerades, tvättades med 200 ml eter, kyldes i ett isbad och 100 ml mättad natriumbikarbonatlösning tillsattes. Lösningen extraherades med 2x100 ml eter, tvättades med saltlösning, torkades och koncentrerades i vakuum. Den råa blandningen kristalliserades från EtOAc/hexan för att ge racemisk cis-isomer som ett vitt fast ämne (5 g, 22%). Ytterligare cis-isomer (totalt: 12,4 g, 56%, mp 98-99°C), liksom 2,0 g (18%) av trans-isomeren erhölls genom flash-kromatografi av moderluten.
Introduktion
Detta är ett av de mest lovande forskningsområdena för kokainanaloger som jag har stött på. I artikeln [1] försökte författarna komma med en motsvarighet till metadon för kokainmissbrukare. Det vill säga ett ämne som skulle ha några av effekterna av kokain utan all eufori (Coke-Lite®, antar jag att det kommer att kallas [fidelis anmärkning: jag tycker att det skulle vara roligt om de kallade det diet coke lol]). Forskningen baserades på en del arbete som gjordes 1973 (av Clarke [2]) där en serie liknande föreningar tillverkades och visade sig inte orsaka stimulering hos möss (dvs. inget kul). I denna studie visade sig emellertid föreningarna vara upp till 30 gånger så starka som kokain när det gällde att blockera dopamintransport eller bindning av kokain till dess receptor. Så resultaten är ganska förvirrande. Möjligen har forskarna faktiskt hittat en ledning i sin sökning efter koksadon, eller kanske har de hittat en serie löjligt lätt att syntetisera mycket potenta koksanaloger. Hur som helst, intressant arbete. För närvarande skjuter de upp apor för att se om de gillar det eller inte, men det kan ta år innan de publicerar sitt arbete. Kanske någon där ute kan hjälpa dem. Jag säger alltid, skicka aldrig en apa för att göra en mans arbete.
I Clarkes artikel från 1973 [2] syntetiseras en serie strukturellt reducerade kokainanaloger där 2 kolatomer och en estergrupp har avlägsnats från tropanskelettet, vilket ger 4-fenyl-piperidiner med en estergrupp i 3-position. Den mest aktiva föreningen i deras serie är cirka 30 gånger så stark som kokain (vid blockering av dopaminupptag). Syntesen är mycket enklare än någon annan aktiv kokainanalog och börjar från icke-exotiska reagenser.
Det huvudsakliga utgångsmaterialet som används av författarna är Arecoline (3,4-omättad N-metyl-piperidin-3-karboxylsyrametylester), den aktiva principen för den populära röda betelnöten. Behandling av denna alfa,beta-omättade ester med Grignard-reagenset 4-klorfenylmagnesiumbromid gav upphov till fyra produkter, som lätt kunde grupperas i två racemiska former av varje cis- och transisomer. Den racemiska cis-isomeren är dubbelt så potent som kokain, medan den racemiska trans-isomeren bara är hälften så stark.
Författarna börjar med arecolin (den aktiva substansen i betelnötter): N-metyl-piperidin-3-karboxylsyrametylester med en dubbelbindning mellan positionerna 3 och 4). Reaktion av detta med en 4-klorfenylmagnesiumbromid Grignard-reagens ger en blandning av totalt fyra diskreta enheter: En cis- och transblandning i förhållandet 3:1, var och en bestående av två isomerer, var och en isomer är också racemisk, alla som författarna löser genom fraktionerad kristallisation som sina dibenzoylvinsyror, men detta är inte strikt nödvändigt eftersom var och en av isomererna är aktiva. Arecoline Hydrobromide är ett ganska billigt kommersiellt utgångsmaterial, $ 80/50g från Aldrich. Jag tror också att det används inom veterinärmedicin.
Syntetisk skiss
Arecoline freebase framställdes genom behandling av Arecoline Hydrobromide of commerce med koncentrerad vattenhaltig natriumbikarbonat, följt av extraktion med metylenklorid, noggrann torkning av extrakten över vattenfritt magnesiumsulfat, följt av sugfiltrering och indunstning av lösningsmedlet i vakuum. Freebasen användes sedan som den är i nästa steg.
Till en lösning av 166 ml 1M 4-klorfenylmagnesiumbromid i 700 ml eter tillsattes 12,9 g arekolinfreebas i 300 ml eter vid -10°C. Blandningen omrördes vid -10°C i 30 minuter, hälldes på is och behandlades med 200 ml 10% HCl. Vattenskiktet separerades, tvättades med 200 ml eter, kyldes i ett isbad och 100 ml mättad natriumbikarbonatlösning tillsattes. Lösningen extraherades med 2x100 ml eter, tvättades med saltlösning, torkades och koncentrerades i vakuum. Den råa blandningen kristalliserades från EtOAc/hexan för att ge racemisk cis-isomer som ett vitt fast ämne (5 g, 22%). Ytterligare cis-isomer (totalt: 12,4 g, 56%, mp 98-99°C), liksom 2,0 g (18%) av trans-isomeren erhölls genom flash-kromatografi av moderluten.
