Inledning
Denna översikt täcker syntesvägarna och farmakologin för syntetiska cannabinoidföreningar. Syntetiska cannabinoider är en klass av nya psykoaktiva ämnen som fungerar som agonister vid cannabinoidreceptorer. Denna klass av föreningar är strukturellt olika och förändras snabbt, med flera generationer av molekyler som har utvecklats under det senaste decenniet. Den strukturella mångfalden hossyntetiska cannabinoider stöds av bredden på det kemiska utrymme som är tillgängligt för exploatering av hemliga kemister och stimuleras av försök att ligga före det juridiska trycket.
Vad är syntetiska cannabinoider
Cannabis innehåller ett stort antal föreningar som kallas "cannabinoider". Dessa produceras naturligt av växten, och den viktigaste är tetrahydrocannabinol, eller THC. Detta är den viktigaste föreningen i cannabis som är ansvarig för läkemedlets effekter. Cannabinoiderna i cannabis riktar sig mot cannabinoidreceptorerna; dessa finns i två varianter, CB1- och CB2-receptorer. CB1-receptorer finns främst i hjärnan, och det är cannabinoidernas interaktion med dessa receptorer som är ansvarig för psykologiska effekter. CB2-receptorerna finns främst i immunsystemet och är delvis ansvariga för de antiinflammatoriska och potentiella medicinska fördelarna med cannabis (även om dessa i vissa fall också beror på interaktion med CB1-receptorer).
Varför har vi ens receptorer som kemikalierna i cannabis kan aktivera? Cannabinoidreceptorerna aktiveras vanligtvis av så kallade "endogena cannabinoider" - med andra ord cannabinoidkemikalier som vi producerar i våra kroppar. En av dessa är anandamid, en neurotransmittor som har ett antal roller, bland annat när det gäller smärta, aptit och minne. Forskningen om de endogena cannabinoidernas roller pågår fortfarande - de upptäcktes först efter att man undersökt THC:s effekter i kroppen, och därför har klassen av kemikalier och receptorerna fått sitt namn efter cannabis.
Syntetiska cannabinoider är en klass av föreningar som ursprungligen syntetiserades för att ytterligare undersöka cannabinoidreceptorer och de potentiella medicinska fördelarna med cannabis. Ingen av dem finns naturligt i cannabis - de är alla produkter av laboratoriesyntes. Arbetet med dem inleddes på 1970-talet, och till en början var de strukturellt lika THC. Sedan dess har dock en mängd olika föreningar med strukturer som skiljer sig mycket från THC:s syntetiserats. Gemensamt för dem alla är att de interagerar med cannabinoidreceptorer.
Det finns olika sätt att gruppera de syntetiska cannabinoiderna. Vissa studier placerar dem i tre mycket breda kategorier: klassiska cannabinoider, som strukturellt liknar THC; aminoalkylindoler, den största gruppen, som kan delas in i ytterligare underkategorier; och icke-klassiska cannabinoider, som inkluderar föreningar som cyklohexylfenoler. Andra klassificeringssystem använder sju eller fler grupper, som är mer strukturellt specifika. Problemet med det stora antalet nya och annorlunda syntetiska cannabinoider som produceras för både forskning och olaglig användning är att de i vissa fall inte kan kategoriseras i några av dessa system, vilket har fått vissa forskare att föreslå att de istället bör kategoriseras efter biologisk aktivitet.
När det gäller hur de verkar finns det marginella skillnader mellan naturliga cannabinoider som THC och syntetiska cannabinoider. Även om de verkar på samma cannabinoidreceptorer är THC endast en partiell agonist, medan syntetiska cannabinoider är fulla agonister. Dessa termer kräver en liten förklaring för dem som inte är bekanta med dem. En agonist är en molekyl som binder till en receptor och aktiverar den; en partiell agonist framkallar dock inte maximal respons, vilket däremot en full agonist kan göra. Det faktum att syntetiska cannabinoider är fulla agonister innebär att deras styrka jämfört med THC är högre; djurstudier har visat att deras styrka kan vara 2 till 100 gånger högre än THC:s.
Den första isoleringen av syntetiska cannabinoider från "spice" rapporterades 2008, men rapporter om deras användning i "legal highs" föregick detta. Eftersom cannabis är klassat som en olaglig drog i många länder kan dessa syntetiska cannabinoider verka som ett attraktivt substitut för många blivande cannabisrökare. De syntetiskacannabinoiderna är i sig fasta ämnen, men löses upp i lösningsmedel och sprayas sedan på torkade örter, som sedan kan rökas.
Syntetiska cannabinoider är en klass av föreningar som ursprungligen syntetiserades för att ytterligare undersöka cannabinoidreceptorer och de potentiella medicinska fördelarna med cannabis. Ingen av dem finns naturligt i cannabis - de är alla produkter av laboratoriesyntes. Arbetet med dem inleddes på 1970-talet, och till en början var de strukturellt lika THC. Sedan dess har dock en mängd olika föreningar med strukturer som skiljer sig mycket från THC:s syntetiserats. Gemensamt för dem alla är att de interagerar med cannabinoidreceptorer.
Det finns olika sätt att gruppera de syntetiska cannabinoiderna. Vissa studier placerar dem i tre mycket breda kategorier: klassiska cannabinoider, som strukturellt liknar THC; aminoalkylindoler, den största gruppen, som kan delas in i ytterligare underkategorier; och icke-klassiska cannabinoider, som inkluderar föreningar som cyklohexylfenoler. Andra klassificeringssystem använder sju eller fler grupper, som är mer strukturellt specifika. Problemet med det stora antalet nya och annorlunda syntetiska cannabinoider som produceras för både forskning och olaglig användning är att de i vissa fall inte kan kategoriseras i några av dessa system, vilket har fått vissa forskare att föreslå att de istället bör kategoriseras efter biologisk aktivitet.
När det gäller hur de verkar finns det marginella skillnader mellan naturliga cannabinoider som THC och syntetiska cannabinoider. Även om de verkar på samma cannabinoidreceptorer är THC endast en partiell agonist, medan syntetiska cannabinoider är fulla agonister. Dessa termer kräver en liten förklaring för dem som inte är bekanta med dem. En agonist är en molekyl som binder till en receptor och aktiverar den; en partiell agonist framkallar dock inte maximal respons, vilket däremot en full agonist kan göra. Det faktum att syntetiska cannabinoider är fulla agonister innebär att deras styrka jämfört med THC är högre; djurstudier har visat att deras styrka kan vara 2 till 100 gånger högre än THC:s.
Den första isoleringen av syntetiska cannabinoider från "spice" rapporterades 2008, men rapporter om deras användning i "legal highs" föregick detta. Eftersom cannabis är klassat som en olaglig drog i många länder kan dessa syntetiska cannabinoider verka som ett attraktivt substitut för många blivande cannabisrökare. De syntetiskacannabinoiderna är i sig fasta ämnen, men löses upp i lösningsmedel och sprayas sedan på torkade örter, som sedan kan rökas.
Vägar försynteser
De flesta syntetiska cannabinoider syntetiseras enligt den allmänna principen: kärna + länkad gröda med länkare + svans. Det enklaste exemplet att förstå är syntesen av JWH-018: indol + 1-bensoylklorid + 1-brompentyl. Nedan visas syntesschemat med grupper, som kännetecknas av färger.
Ganska enkla syntesvägar möjliggör konstruktion av alternativa syntetiska cannabinoider med en viss affinitet för CB1-receptorer (CB1R).
Allmän strukturinformation för syntetiska cannabinoider med JWH-018 som exempel, där de streckade linjerna är kopplade bindningar.
När man flyttade till en separat del av denna alkylindolställning testades föreningar med metoxi-, alkyl- och halogensubstitutioner runt naftylringen. Dessa analoger ledde till observationen att tillägg till steriskt hindrade positioner i ringen inte tolererades, medan grupper som lades till fritt tillgängliga positioner tolererades och ibland till och med förbättrade aktiviteten. Flera aromatiska staplingsinteraktioner har också observerats in silico mellan CB1R-ligander med hög affinitet och CB1R:s transmembrandomäner 3-6, som är en region rik på tyrosin-, fenylalanin- och tryptofanrester. Dessutom var flera föreningar som användes i dessa dockningsstudier analoger i JWH-serien som specifikt saknade karbonylsyre men ändå behöll CB1R-aktivitet, vilket ifrågasätter en central grundsats i trepunktsteorin och stöder π-stackningstolkningen. Denna π-stackningsteori för CB1R-agonistbindning, som var tillräcklig för att förklara affiniteten hos naftoylindol-SCB:er, kunde dock inte förklara de generationer av SCB:er som kom att följa. Bland dessa finns karboxamiderna där naftoylgruppen ersätts av ett icke-aromatiskt derivat av valin. Många SAR-studier genomfördes därefter för att bestämma effekterna av dessa bredare förändringar av byggnadsställningar på CB1R-affinitet, inklusive substitution av indolkärnan för den nära besläktade indazolen, förändring av valinamidens sidokedja, förändring av en terminal karboxamid till en metylester och fluorering av den terminala änden av N-alkylkedjan. Till stöd för denna mångfaldstoleranta SAR finns det hittills hundratals kända SCB-föreningar identifierade från beslagtagna produkter, vilket belyser dussintals nya strukturella förändringar som inte försämrar CB1R-aktiviteten, samtidigt som de är svårare att upptäcka. Efter denna expansion har enkel strukturell generalisering av SAR över alla kända SCB också blivit mycket svårare. Baserat på de prototypiska naftoylindol-SCB: erna kan emellertid allmänna SCB-strukturer avgränsas i fyra regioner: en kärna, ett huvud, en länkare och en svans.
Majoriteten av beslagtagna SCB i olagliga produkter innehåller fortfarande indol- eller indazolkärnor, medan vanliga huvudgrupper består av stora aryl-, hydrofoba grupper eller valinderivat. Dessa två regioner är oftast kopplade till varandra genom acyl-, amid- eller esterbindningar. De flesta svansgrupper är alkylkedjor, särskilt pentylvarianter och deras terminalt fluorerade analoger, även om cyklohexylmetyl- och bensylsvansgrupper också är anmärkningsvärda. Sammantaget, med tanke på antalet variationer som observerats inom varje region för dessa kända SCB, är tio- till hundratusentals olika kombinatoriska SCB-molekyler tänkbara, även med tanke på begränsningar som enkel syntes, kostnad för prekursorer och inkompatibilitet mellan olika molekyler mellan de fyra regionerna. Därför finns det fortfarande en hel del kemiskt utrymme tillgängligt för SCB som rimligen skulle kunna utnyttjas i hemlig produktion.
På grund av den imponerande bredden av molekyler som har agonistaktivitet vid CB1R finns det flera syntetiska vägar för att generera SCB på ett enkelt och kostnadseffektivt sätt. Många av de mest dominerande vägarna härrör från arbetet i John Huffmans grupp i studien av CB1R SAR för naftoylindol- och -pyrrolinnehållande föreningar. Eftersom C3 är den primära platsen för elektrofil substitution på indolkärnan, uppnåddes naftoylindoler lätt genom Friedel-Crafts acylering följt av N-alkylering. Däremot sker acylering av pyrrolkärnan vid både C2 och C3: tillsats av en N-sulfonylstyrande grupp, liksom lösningsmedel och temperaturförändringar, behövs för att uppnå C3-selektivitet. Både den syntetiska komplexiteten och den reducerade CB1R-aktiviteten hos pyrrol-SCB:erna motiverade prioritering av naftoylindol-ställningen för framtida produktion av föreningar. Under åren har denna klassiska väg sett flera variationer för generering av 3-acylindol SCB: er, såsom N-alkylering före 3-acylering och en mikrovågsassisterad one-pot-syntes. Eftersom många av den nyare generationens SCB innehåller amid- och esterbindningar mellan kärn- och huvudgrupperna krävs något olika tillvägagångssätt för att syntetisera dessa föreningar. En av de enklaste metoderna för att generera dessa SCB: er med N-alkylering av 1H-indol. Reaktiviteten hos indolens C3-position möjliggör tillsats av trifluorättiksyraanhydrid till den råa N-alkylerade produkten. De resulterande 1-alkyl-3-trifluoracetylindolerna hydrolyseras därefter till karboxylsyran. Denna syra kan sedan omvandlas till en syraklorid eller aktiveras med standardkopplingsreagenser; vid reaktion med en amin eller alkohol produceras motsvarande amid- respektive esterkopplade indol-SCB. För amid- och esterkopplade indazolanaloger, som saknar C3-reaktivitet, krävs däremot användning av en skyddad indazol-3-karboxylsyra, ofta som metylester. Efter N-alkylering kan syran avskyddas, vilket möjliggör koppling av aminer och alkoholer som tidigare. Denna diskrepans förklarar också den relativa bristen på acylindazol-SCB som har identifierats, eftersom Friedel-Crafts acylering av en indazol i allmänhet inte sker vid C3, vilket kräver ytterligare modifieringar och tillför ytterligare komplexitet till syntesen.
Exempel på syntetiska cannabinoider
Som exempel på olika syntetiska cannabinoider som syntetiseras enligt ovanstående vägar kan föreningar som JWH-073, JWH-018, AM-2201, JWH-200, presenteras. Substituenter på indolringen (svansar) ändrades i denna rad, det ändrar deras affinitet för CB1R 12,9 ± 3,4 för JWH-073, 9,00 ± 5,00 nM för JWH-018, 1,0 nM för AM-2201 (med ökande styrka).
I raden av ADBICA, PB-22, JWH-018, JWH-250 ochUR-144 ersätts de bundna grupperna (naftylgruppen i JWH-018 med andra), vilket också förändrar deras CB1R-affinitet 0,69 nM för ADBICA, 5,1 nM för PB-22, 9,00 ± 5,00 nM för JWH-018, 11,00 nM för JWH-250, 150 nM för UR-144 (med minskad styrka).
Synteser av olika föreningar sker under liknande förhållanden med förändringar i reagenser och laddningar, vilket ger kemisterna stora möjligheter.
Last edited:
