Syntes av dezocin (Dalgan)

[G.Patton]

Inledning

Dezocine, som säljs under varumärket Dalgan, är ett atypiskt opioidanalgetikum som används för behandling av smärta. Det används genom intravenös infusion och intramuskulär injektion. Dezocine är en opioidreceptormodulator som fungerar som en partiell agonist av μ- och κ-opioidreceptorerna. Det har en liknande effektprofil som besläktade opioider som verkar på μ-opioidreceptorn, inklusive analgesi och eufori. Till skillnad från andra opioider som verkar på κ-opioidreceptorn ger dock inte Dezocine biverkningar som dysfori eller hallucinationer vid någon terapeutiskt använd dos.

Dezocine tillhör gruppen benzomorfaner bland opioiderna. Det är besläktat med andra benzomorfan-opioider, såsom pentazocin. Dezocine är ovanligt bland opioider eftersom det är en av de få primära aminerna som är kända för att vara aktiva som en opioid (tillsammans med bisnortilidin, en aktiv metabolit av tilidin).

Dezocine [(-)-13β-amino-5,6,7,8,9,10,11,12-oktahydro-5α-metyl-5,11-metanobenzocyclodecen-31-ol, hydrobromid] är ett ljusvitt kristallpulver. Det har ingen uppenbar lukt. Saltet är lösligt vid 20 mg / ml, och en 2% lösning har ett pH på 4,6.

Syntesen av Dezocine börjar med kondensering av 1-metyl-7-metoxi-2-tetralon med 1,5-dibrompentan genom användning av NaH eller kalium-tert-butoxid. Detta ger 1-(5-brompentyl)-1-metyl-7-metoxi-2-tetralon, som sedan cykliseras med NaH för att producera 5-metyl-3-metoxi-5,6,7,8,9,10,11,12-oktahydro-5,11-metanobenzocyclodecen-13-on. Produkten behandlas sedan med hydroxylaminhydroklorid för att ge en oxim. Enreduktionsreaktion i vätgas ger en isomerisk blandning, från vilken slutprodukten kristalliseras och klyvs med HBr.

Utrustning och glasvaror.

• 10 L kolv med rund botten (RBF) eller satsreaktor;
• 2 L och 200 mL RBF;
• Magnetisk omrörare eller toppomrörare;
• Termometer av laboratoriekvalitet (0 °C till 100 °C);
• 2 L separeringstratt;
• ~50 l gasballong med kvävgas (1 bar);
• Apparat för vakuumdestillation;
• Rotovap-maskin (stor);
• Vakuumkälla;
• Glasstav och spatel;
• Retortstativ och klämma för att fästa apparaten;
• Laboratorieskala (0,1 - 1000 g är lämpligt);
• 2 L x2; 1 L x2; 500 mL x2; 100 mL x3 Bägare;
• Buchnerkolv och tratt, 2 L;
• Återflödeskondensor;
• 200 mL Parr-apparat eller 500 mL RBF;
• Vätgas (H2)-källa;
• TLC-kit (tillval);
• Vattenbad.

Reagenser.

• 238 g (2,14 mol) tert-BuOK;
• 366 g (1,91 mol) 7-metoxi-1-metyl-2-tetralon ( 1);
• 2,8 l tert-butylalkohol (tert-BuOH);
• 1,330 kg (5,76 mol) 1,5-Dibromopentan;
• 1,0 g natriumjodid (NaI);
• ~ 1,5 L Destillerat vatten (H2O);
• ~300 mL Bensen;
• 750 ml dimetylformamid (DMF);
• 12,6 g, 0,299 mol Natriumhydrid (NaH) 57% dispersion i mineralolja;
• ~500 mL Dietyleter (Et2O);
• 14 g, 0,2 mol Hydroxylaminhydroklorid (NH2OH*HCl)
• 16,5 g, 0,2 mol Natriumacetat (AcONa);
• 450 mL Metanol (MeOH);
• ~ 500 g Magnesiumsulfat (MgSO4);
• 3 tsk (14,8 mL) av Ni/Raney;
• 100 ml etanol (EtOH);
• 50 mL Ammoniumhydroxid (NH4OH) aq. koncentrerad lösning;
• 60 ml bromvätesyra 48 % (HBr)
• ~ 200 mL saltsyra (HCl) koncentrerad
• ~ 50 g aktivt kol;
• ~200 mL Hexan.

(5R,11S,13S)-13-Amino-5,6,7,8,9,10,11,12-oktahydro-5-metyl-5,11-metanobenzocyclodecen-3-ol:
Kokpunkt: 392,6 °C vid 760 mm Hg;
Smältpunkt: 269-270 °C;
Molekylvikt: 245,36 g/mol;
Densitet: 1,082 g/mL;
CAS-nummer: 53648-55-8.

Förfarande

1-(5-brompentyl)-7-metoxi-1-metyl-2-tetralon (2)
En lösning av 238 g (2,14 mol) tert-BuOK och 366 g (1,91 mol) 7-metoxi-1-metyl-2-tetralon ( 1 ) i 1,3 l tert-BuOH under N2 omrördes i 45 min. Denna lösning tillsattes under 30 minuter till en omrörd lösning av 1,330 kg (5,76 mol) 1,5-dibrompentan och 1,0 g NaI i 1,5 L tert-BuOH under N2 i en 10 L rundkolv eller satsreaktor. Blandningen omrördes 2 h, koncentrerades till 1,5 L och späddes med H2O, och det organiska skiktet separerades. Vattenskiktet extraherades medC6H6 och de kombinerade organiska delarna tvättades med utspädd syra följt av H2O, torkades (MgSO4), koncentrerades och destillerades för attge 443 g 1-(5-brompentyl)-7-metoxi-1-metyl-2-tetralon, b.p. 160-195 °C (0,7 mm Hg).

5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-3-methoxy-5-methyl-5,11-methanobenzocyclodecen-13-one (3)​

I ett typiskt förfarande tillsattes en lösning av 92 g (0,271 mol) 1-(5-brompentyl)-7-metoxi-1-metyl-2-tetralon ( 2 ) i 250 ml DMF långsamt till en omrörd blandning av NaH (12,6 g, 0,299 mol av en 57% dispersion i mineralolja) som tvättats fri från mineralolja och 500 ml DMF i 2L RBF med återflödeskondensor. Reaktionsblandningen värmdes vid 85 °C i 3 h. Utspädning av blandningen med H2O följt av Et2O-extraktion, torkning med MgSO4 och destillation gav 45,6 g (65 %) 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahydro-3-metoxi-5-metyl-5,11-metanobenzocyclodecen-13-on, b.p. 150-175 °С (0,5 mm Hg). Destillatet stelnade. En del omkristalliserades från n-hexan och hade m.p. 68-76 °C.

5,6,7,8,9,10,11,12-oktahydro-3-metoxi-5-metyl-5,11-metanobenzocyclodecen-13-on-oxim (4)
En lösning av NH2OH framställdes genom att blanda NH2OH*HCl (14 g, 0,2 mol) och AcONa (16,5 g, 0,2 mol) i 450 ml MeOH. Efter 1 timme filtrerades blandningen och filtratet behandlades med 10 g (0,04 mol) av 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahydro-3-metoxi-5-metyl-5,11-metanobenzocyclodecen-13-on ( 3). Efter 5 timmars återflöde i 2 L RBF med återflödeskondensor koncentrerades lösningen till 200 mL, och efter kylning och filtrering erhölls 8,0 g oxim ( 4), m.p. 174-176 °C.

5,6,7,8,9,10,11,12-oktahydro-3-metoxi-5a-metyl-5,1-metanobenzocyclodecen-13b-amin HCI (5)
Reduktionsförfarande. I en typisk reduktion hydrerades en blandning av 18,5 g 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahydro-3-metoxi-5-metyl-5,11-metanobenzocyclodecen-13-on-oxim, 3 tsk (14,8 ml) Ni/Raney, 100 ml EtOH och 50 ml koncentrerad NH4OH i en Parr-apparat vid 3,1 bar (45 psi) och 50 °С. Katalysatorn avlägsnades och fitraten koncentrerades och destillerades för att ge 13,1 g olja, b.p. 140-143 ° С (0,2 mm Hg). GC-MS-analys visade två isomerer (95:5). Omvandling till HCl-saltet gav, efter omkristallisering från H2O, 9,5 g 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahydro-3-metoxi-5a-metyl-5,1-metanobenzocyclodecen-13b-amin HCl ( 5), m.p. 311-312 °С.

[Patton-anteckning: du kan använda hydrogenering utan tryck genom att bubbla vätgas (H2) via lösning. Du måste också lägga till två gånger eller mer mängd Ni / Re-katalysator i det här fallet. Tänk på att reaktionstiden kommer att ökas 4x gånger eller mer. Kontrollera reaktionen med TLC].

Dezocine (6)
Klyvning av CH3O-grupp. I ett typiskt förfarande återflödade 3,0 g 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahydro-3-metoxi-5a-metyl-5,11-metanobenzo-cyklodecen-13p-amin ( 5 ) 30 minuter i 60 ml 48% HBr under N2. Lösningen koncentrerades vid återstoden omkristalliserades från H2O (behandlad med aktiverad C) för att ge fenolen Dezocine ( 6), m.p. 269-270 ° С.