DMT. Del I. Allmän farmakologi

[Brain]

DMT (2-(1H-Indol-3-yl)-N, N-dimetyletanamin); N, N-Dimetyltryptamin; N, N-DMTl; "Dmitry", "The Glory"; "The Spirit Molecule"; jim; jam; aya; djungelkrydda; krydda; changa; gudsmolekyl - en psykoaktiv substans som tillhör gruppen substituerade tryptaminer och kännetecknas av extremt kraftfulla psykedeliska effekter och kortvarig verkan, tillhör klassen entheogener. Ursprunget till användningen av ayahuasca i Amazonasbassängen går förlorad i förhistoriens dimma. Ingen kan med säkerhet säga var bruket kan ha sitt ursprung, och det enda man med säkerhet kan säga är att det redan var spritt bland många ursprungsbefolkningar i hela Amazonas när ayahuasca uppmärksammades av västerländska etnografer i mitten av 1800-talet. Detta faktum ensam argumenterar för dess antikvitet; utöver det är lite känt. Plutarco Naranjo, den ekvatorianska etnografen, har sammanfattat den lilla information som finns tillgänglig om ayahuascas förhistoria (Naranjo 1979, 1986). Det finns rikliga arkeologiska bevis, i form av keramikkärl, antropomorfa figurer, snusbrickor och rör, etc, att användningen av växthallucinogener var väletablerad i ecuadorianska Amazonas 1500-2000 f.Kr. Tyvärr är de flesta av de specifika bevisen, i form av vegetabiliska pulver, snusdosor och pipor, relaterade till användningen av andra psykoaktiva växter än ayahuasca, såsom koka, tobak och det hallucinogena snuset som härrör från Anadenanthera-arter och som kallas vilka och olika andra namn. Det finns inget i form av ikonografiskt material eller bevarade botaniska rester som otvetydigt skulle fastställa den förhistoriska användningen av ayahuasca, även om det är troligt att dessa prekolombianska kulturer, sofistikerade som de var i användningen av en mängd olika psykotropa växter, också var bekanta med ayahuasca och dess beredning. Bristen på data är dock frustrerande, särskilt med avseende på en fråga som har fascinerat etnofarmakologer sedan slutet av 1960-talet, då dess betydelse först kom fram i ljuset genom Richard Schultes och hans elevers arbete. Som nämnts ovan är ayahuasca unik bland växthallucinogener genom att den framställs av en kombination av två växter: barken eller stjälkarna från Banisteriopsis-arter tillsammans med bladen från Psychotria-arter eller andra DMT-innehållande blandningar. Drycken är beroende av denna unika kombination för sin aktivitet. Det verkar inte särskilt troligt att man av misstag skulle kombinera de två växterna för att få en aktiv beredning när ingen av dem är särskilt aktiv på egen hand, men vi vet att man någon gång i förhistorien upptäckte denna lyckosamma kombination. Vid den tidpunkten "uppfanns" ayahuasca. Exakt hur upptäckten gick till och vem som var ansvarig får vi kanske aldrig veta, men det finns flera charmiga myter som behandlar ämnet. Mestizo ayahuasqueros i Peru kommer än idag att berätta att denna kunskap kommer direkt från "växtlärarna" (Luna 1984), medan mestrarna i den brasilianska synkretistiska kulten UDV med samma övertygelse berättar att kunskapen kom från "den första vetenskapsmannen", kung Salomo, som förmedlade tekniken till inkakungen under ett föga omtalat besök i den nya världen under antiken. I avsaknad av data är dessa förklaringar allt vi har. Allt vi kan säga med tillförsikt är att kunskapen om teknikerna för att framställa ayahuasca, inklusive kunskapen om lämpliga blandningsväxter, hade spridits över hela Amazonas när användningen av ayahuasca kom till någon modern forskares kännedom.

När det gäller den västerländska kulturen syntetiserades DMT först av en kanadensisk kemist, Richard Manske, 1931 men utvärderades då inte för farmakologiska effekter på människor. År 1946 upptäckte mikrobiologen Oswaldo Gonçalves de Lima DMT:s naturliga förekomst i växter. DMT:s hallucinogena egenskaper upptäcktes först 1956 när Stephen Szara, en banbrytande ungersk kemist och psykiater, extraherade DMT från växten Mimosa hostilis och gav sig själv extraktet intramuskulärt. Denna sekvens av händelser bildade länken mellan modern vetenskap och den historiska användningen av många DMT-innehållande växter som ett kulturellt och religiöst rituellt sakrament, deras effekt på psyket och den kemiska strukturen hos N, N-dimetyltryptamin. I århundraden har människor konsumerat N, N-dimetyltryptamin (DMT) som en viktig ingrediens i olika tisaner och snus som används under religiösa ceremonier i Central- och Sydamerika. Redan på 1400-talet nämndes att dessa drycker framställdes av vinrankor, rötter och buskar som fanns i dessa regioner och att de användes av ursprungsbefolkningar för att underlätta deras kommunikation med gudarna. Berättelser om sådana ritualer visar att användarna av dessa botaniska blandningar kände sig fridfulla och upplysta, sannolikt på grund av de djupgående psykoaktiva effekterna av deras kemiska beståndsdelar. Idag tror man att DMT och relaterade alkaloider kan användas för att behandla depression och andra neuropsykiatriska störningar. Dessa föreningar produceras av en mängd olika botaniska källor. Ayahuasca, även känd som hoasca, natema, iowaska, daime eller yage, är en tisane från Amazonas som framställs genom kokning av barken från vinstocken Banisteriopsis caapi och bladen från växten Psychotria viridis. Den förra innehåller en mängd olika monoaminoxidas (MAO)-hämmande β-karboliner, såsom harmin, harmalin och tetrahydroharmin, medan den senare innehåller stora mängder DMT, den huvudsakliga hallucinogenen. Användningen av ayahuasca går tillbaka till de tidigaste ursprungsinvånarna i Amazonas, där den användes av inhemska shamaner för kommunikation med andar, magiska upplevelser, initieringsriter och läkningsritualer. Ayahuasca hölls högt bland dessa befolkningar, särskilt för religiösa och helande ändamål. Det rörde sig om små privata ceremonier där patienten och shamanen, och kanske 1 eller 2 andra personer, intog ayahuasca. Strax efter konsumtionen uppstår kräkningar och ofta intensiv diarré. Men efter detta börjar visioner dyka upp, och sjukdomens natur och botande växter avslöjas för shamanen och patienten.

Under de senaste flera hundra åren spred sig användningen av ayahuasca till Peru,

Colombia och Ecuador bland Mestizos ursprungsbefolkningar där den integrerades i folkmedicinen. Dessa metoder utvecklades i början av 1930-talet för att användas som ett sakrament i tre brasilianska synkretistiska kyrkor som kombinerar inhemska och kristna traditioner, União do Vegetal (den största, mer meditativa), Santo Daime (den äldsta, livligare, med musik) och Barquinha (en afrobrasiliansk kyrka), under ceremonier två gånger i månaden som varar i cirka fyra timmar. Ayahuasca-terapi har använts av häxdoktorer för att behandla missbruk, och Lemlij beskriver en gruppterapimodell där deltagarna kommer så många veckor som de behöver och kan ge ett frivilligt ekonomiskt bidrag i slutet. Drycken blir alltmer populär i Nordamerika, Europa och andra delar av världen för religiös, andlig och rekreativ användning, så det är viktigt att läkare är medvetna om de subjektiva och objektiva effekter som kan påverka patienter de kan se och förstå eventuella negativa effekter, samt utforska potentiella medicinska användningsområden. Även om en betydande del av den moderna användningen av DMT och ayahuasca sker i rekreationssyfte fann Cakic att en grupp australiensiska användare fick psykoterapeutiska fördelar av användningen. Cardenas och Gomez undersökte motiven för modern stadsanvändning av 40 invånare i Bogota, Colombia. De fann att försökspersonerna använde ayahuasca för att uppnå psykiskt välbefinnande och även för att förbättra sin förmåga att lösa personliga problem; i en annan studie angav deltagarna "läkning" och "jämvikt" som skäl för användning. Kjellgren fann liknande motiv bland nordeuropeiska användare, bland annat att utforska sin inre värld, personlig utveckling, ökad självmedvetenhet, undersöka psykologiska mönster och

förbättra kreativiteten.

Fiedler et al. studerade motiv för användning bland Santo Daime-medlemmar och fann att motiven genomgående var religiösa eller andliga, liksom självbehandling. Att resa för att få en omvälvande hallucinogen upplevelse kallas i litteraturen för drogturism, andlig turism eller modern shamanistisk turism. Ayahuasca-turism växer i popularitet, och oftast handlar det om turister som inte tillhör ursprungsbefolkningen och som åker på all-inclusive-resor till Amazonas för att delta i en shamanledd ayahuasca-ceremoni. En artikel analyserar internets roll i utvecklingen av ayahuasca-turism, särskilt genom att undersöka webbplatsen för ett sådant reseföretag, Blue Morpho Tours, och föreslår att sådana upplevelser representerar sökandet efter "den autentiska, etniska andra". Modern shamanistisk turism diskuteras i en avhandling av Fotiou och i artiklar av Winkelman och Arrevalo, som båda samlade in data som visar att motiven för att delta i en sådan upplevelse vanligtvis inte är ursäkter för drogexperiment, utan verkligen eftersträvas som andliga pilgrimsfärder. Kavenska och Simonova undersökte motiv, uppfattningar och personlighetsdrag hos 77 studiedeltagare som hade rest till Sydamerika för att använda ayahuasca. Motiven var bland annat "nyfikenhet, önskan att behandla psykiska problem, behov av självkännedom, intresse för psykedelisk medicin, andlig utveckling och att hitta en riktning i livet". Rapporterade fördelar inkluderade självkännedom, förbättrade interpersonella relationer och att få nya perspektiv på livet. Deltagarna fick betydligt högre poäng än genomsnittet på PSSI-skalorna "intuition, optimism, ambition, charm och hjälpsamhet och betydligt lägre på skalorna misstro och tystnad". Även om de flesta upplevelser av denna sort med ayahuasca är relativt säkra, varnar Arrevalo för oerfarna eller falska shamaner som använder giftiga växter som tillsatser till ayahuasca-beredningen. Balikova rapporterar om en "meditationssession" i Prag 2001 (med namnet "releasing autohypnosis of forest medicine men") som slutade med att många av deltagarna blev hypotensiva, hypertermiska och vissa till och med behövde mekanisk ventilation. Detta tillskrevs en synergistisk effekt mellan harmin och två antikolinergika, atropin och skopolamin, som fanns i den brygd som påstods vara gjord av växter med namnet "Ikitos" eller "Toe". Dessa antikolinergika finns dock inte i ayahuasca. Alexander Shulgin syntetiserade och försökte personligen hundratals psykoaktiva ämnen. Han och hans fru, Ann Shulgin, skrev boken TIKHAL (Tryptamines I have known and loved), som innehåller en fiktionaliserad självbiografi och essäer, tillsammans med en syntesmanual för 55 substituerade tryptaminer, och doseringsförslag och redogörelser för den subjektiva upplevelsen av att ta dessa ämnen. Forskningen om ayahuasca tog verkligen fart 1993, då ett tvärvetenskapligt team inledde en omfattande undersökning av de omedelbara fysiologiska och psykologiska effekterna samt farmakologin av ayahuasca-användning hos 15 manliga långsiktiga (mer än 10 år) vuxna medlemmar av União do Vegetal-kyrkan (UDV) som kallades Hoasca-projektet, som genomfördes av ett internationellt forskargrupp i staden Manaus, Brasilien. Det var en observationsstudie som jämförde dessa användare med 15 matchade

manliga icke-användare, och avslöjade några intressanta och överraskande resultat. Långtidsanvändare fick något högre poäng på kognitiva tester än icke-användare, och många användare rapporterade att ayahuasca- och UDV-medlemskap hade en mycket positiv inverkan på deras liv; i själva verket rapporterade många att de helt kunde vända sina liv från tidigare dysfunktionella beteenden som alkoholism, våld, oärlighet och otrohet, och att de levde lyckligare och mer meningsfulla liv. Dessutom rapporterades inga tecken på akut toxicitet eller negativa hälsoeffekter av ayahuasca-användning. Vid en konferens 2010 som anordnades av Multidisciplinary Association for Psychedelic Studies blev ayahuasca ett av konferensens huvudämnen eftersom föredragshållarna lämnade in ett så stort antal förslag i ämnet. I takt med att ayahuasca-användningen sprider sig ökar också intresset bland allmänheten. Ayahuasca var ämnet för ett avsnitt 2011 av David Suzukis "The Nature of Things" på Canadian Broadcasting Corporation-nätverket, Araujo för att ge en bred uppdatering om hallucinogener. Nya psykoaktiva ämnen fortsätter att syntetiseras, större än 300 av dem sedan år 2000. Användare får en mängd olika syntetiska eller naturligt framställda ämnen via internet eller genom specialbutiker. De säljs ofta som "forskningskemikalier" eller "legal highs" och märks med "ej för mänsklig konsumtion". Kowalczuk kunde köpa torkade blad från P. viridis via internet från flera källor i Brasilien, Peru och Hawaii, och fann att inte alla exemplar innehöll DMT. Författarna drog slutsatsen att korrekt identifiering och försäljning av P. viridis är problematisk och föreslog att lagstiftningen om både DMT och P. viridis måste ändras.

DMT klassificeras som en drog enligt förteckning I i FN:s konvention från 1971 om psykotropa ämnen. Denna åtgärd reglerade dock inte naturliga ämnen som innehåller DMT, till exempel

ayahuasca. I december 2004 upphävde USA:s högsta domstol ett uppskov som tillät den Brasilienbaserade kyrkan União de Vegetal (UDV) att använda ett te som innehöll DMT vid julgudstjänsterna det året. Två år senare, i Gonzales v. O Centro Espirita Beneficente Uniao do Vegetal, beslutade domstolen att den federala regeringen måste tillåta UDV att importera och konsumera teet för religiösa ändamål enligt 1993 års Religious Freedom Restoration Act. Efter att ha dömt till förmån för de tre Santo Daime-kyrkorna utfärdade domare Owen M. Panner ett permanent föreläggande som hindrar regeringen från att straffa eller förbjuda den sakramentala användningen av "Daime-te", som innehåller ayahuasca. År 2020 avkriminaliserade Oregon alla olagliga droger, inklusive DMT. Lagen förbjuder DMT i de flesta länder. Det finns vissa undantag för den DMT-innehållande ayahuasca, ofta för religiösa och andliga ändamål. Innehav och användning av ayahuasca är dock lagligt i Brasilien, vilket är anledningen till att det finns så många ayahuasca-retreater i Brasilien. På samma sätt är Peru välkänt för ayahuasca-användning, eftersom det är lagligt att använda och inneha. Peru erbjuder också ayahuasca-retreater. Det finns inga specifika lagar om DMT i Colombia, även om ayahuasca anses vara ett religiöst sakrament och det finns retreatcenter tillgängliga. Detsamma gäller för Costa Rica, Uruguay och Ecuador. I många fall är DMT fortfarande en kontrollerad substans, medan DMT-innehållande ayahuasca anses vara acceptabelt för användning i religiösa miljöer. Även om det inte finns några lagar som förbjuder ayahuasca i Italien har det nyligen skett arresteringar av personer som använt ayahuasca i Santo Daime-kyrkan. På samma sätt som i Italien finns det ingen specifik lag som förbjuder ayahuasca i Spanien. Trots detta händer det att medlemmar i Santo Daime-kyrkan arresteras för att ha använt det. Alla DMT-innehållande växter är olagliga i Frankrike, och även om Tyskland inte har några specifika ayahuasca-lagar är DMT olagligt enligt den tyska narkotikalagen. Nederländerna listar DMT som en

förteckning I över förbjudna ämnen enligt opiumlagen. Ayahuasca blev olagligt den 1 oktober 2019. Detta beslut fattades efter att en kvinna försökt importera 33 kilo ayahuascabrygga över gränsen. Efter underrättens beslut att hon var skyldig tog hon frågan vidare till Högsta domstolen med motiveringen att detta skulle inskränka religionsfriheten. Högsta domstolen slog dock fast att detta var ett brott mot folkhälsan, vilket gjorde det till en olaglig handling. Det är fortfarande mycket osannolikt att en enskild person kommer att åtalas för personligt innehav. För närvarande finns det inga specifika lagar som behandlar ayahuasca i Australien. Även om det inte har förekommit några åtal för ayahuasca, har Australien andra hårda lagar för andra droger, inklusive DMT.

I Kanada är Controlled Drugs and Substances Act den federala lag som antogs 1996 och som reglerar ett stort antal olagliga psykoaktiva ämnen, inklusive opioider, hallucinogener, cannabis och kokain i enlighet med internationella lagar. Intressant nog finns det en

klausul som tillåter vissa undantag, kallad avsnitt: "Ministern kan, på sådana villkor som ministern anser vara nödvändiga, undanta en person eller klass av personer eller ett kontrollerat ämne eller prekursor eller någon klass därav från tillämpningen av alla eller några av bestämmelserna i denna lag eller förordningarna om ministern anser att undantaget är nödvändigt för ett medicinskt eller vetenskapligt syfte eller på annat sätt är i allmänhetens intresse." Intressant nog är de föreningar som finns i ayahuasca kontrollerade ämnen enligt Controlled Drugs and Substances Act, men inte de växter som innehåller ämnena. Detta är till skillnad från exempelvis kokain, eftersom både själva växten, Erythroxylum coca, och själva substansen är listade. En kanadensisk filial till den brasilianska Santo Daime-kyrkan i Montreal, kallad Céu do Montreal, ansökte 2001 om undantag från den kanadensiska lagen om kontrollerade droger och substanser, och 2006 beslutade Health Canada att ge kyrkan tillstånd att importera ayahuasca i form av te. Gabor Maté, en kanadensisk läkare, forskare, talare och krönikör i samband med gruppterapi 2009 och 2010 vid sina flerdagars "Working with Addiction and Stress"-retreats, som omfattade fyra dagars gruppterapi och två ayahuasca-ceremonier under sakkunnig ledning. I teamet som höll i retreaten ingick ledare för ayahuasca-ceremonier från Peru och Kanada (British Columbia), och deltagarna var från den kanadensiska allmänheten. I denna lilla studie visade data på minskad användning av alkohol, tobak och kokain vid 6 månaders uppföljning av självrapporter, men inte för marijuana eller opioider. Dessutom pekade olika validerade skalor på statistiskt signifikanta förbättringar av hoppfullhet, empowerment, mindfulness och livskvalitet. I november 2011 beslutade Health Canada att Dr Maté skulle upphöra med sina retreater och i oktober 2012 beslutade hälsoministern att ayahuasca-användning, även vid ceremonier, inte låg i allmänhetens intresse. Allt fler människor känner sig tvingade att försvara religiös och ceremoniell användning av ayahuasca och att uttala sig mot regeringens narkotikapolitik som hindrar vetenskaplig forskning om hallucinogena ämnen, precis som forskare gjorde i ett "Statement on Peyote" från 1951 om den amerikanska indiankyrkans användning av peyote. I sitt "Statement on ayahuasca" hävdar Anderson att den nuvarande politiken inte bygger på vetenskapliga utvärderingar och tillägger att sensationella medieporträtt av ayahuasca som en gatudrog inte har hjälpt saken.

DMT finns i olika former, som är lämpliga för olika konsumtionsmetoder och kommer att förändra upplevelsens varaktighet. Ren DMT är ett vitt kristallint pulver eller fast ämne, men det är vanligare att det förekommer som ett gulrosa pulver eller fast ämne. Det kan också hittas i örtblandningar som kallas "changa". Det är en vanlig missuppfattning att DMT konsumeras framgångsrikt genom rökning. En direkt öppen låga kommer att få det att brinna och bli inaktivt. DMT finns i många former och storlekar, och det är vanligtvis ljusgul-orange till rena vita kristaller när det extraheras. Oxidation, oljor och andra

tryptaminer såsom NMT kan orsaka gulfärgning. De vanligaste formerna av DMT inkluderar: fumarat, freebase, citrat, acetat, hydroklorid. Alla dessa former är en kristalliserad förening, med olika syror eller baser som används för att binda molekylerna tillsammans. Citrade, acetat och hydroklorid är alla DMT-salter med en annan syra som används för att producera saltet. Dessa olika former kräver olika metoder för konsumtion. Tryptamin härrör från dekarboxylering av den biosyntetiska prekursorn tryptofan via det aromatiska L-aminosyradekarboxylaset och N,N-demetyleras därefter av indoletylamin-N-metyltransferas, varvid S-adenosylmetionin fungerar som metyldonator, vilket slutligen leder till N-metyltryptamin (NMT) och DMT. DMT är strukturellt lik melatonin och neurotransmittorn 5-HT, den senare spelar en central roll i moduleringen av humör och beteende hos människor. Medan DMT delar tryptaminkärnan, har DMT en speciell egenskap, dvs N, N-dimetyldelen. Den strukturella ryggraden liknar också den för triptanklassen av vasokonstriktorer, som kliniskt används för att behandla migrän och klusterhuvudvärk. Sådana strukturella likheter tyder på att små modifieringar av DMT-molekylen kan möjliggöra utveckling av syntetiska analoger som saknar hallucinogena egenskaper, men som har potentiell terapeutisk nytta. Å andra sidan bibehåller mindre modifieringar och/eller substitutioner ofta en psykedelisk förmåga, vilket har visats av flera serotonerga psykedelika, såsom 4-substituerad psilocybin och psilocin, 5-metoxi-N,N-dimetyltryptamin (5-MeO-DMT) och 5-metoxi-N,N-diisopropyltryptamin (5-MeO-DIPT). DMT är en lipofil molekyl (logP 2,573) med en ganska liten strukturell ryggrad [molekylvikt (MW) 188,27

g/mol].

I sin freebaseform (används vanligen för inhalation) kan DMT ses som klara eller vita kristaller. Det har en smältpunkt (Mp) på 44,6 °C till 46,8 °C och ett pKa-värde på 8,68 och är endast lösligt i utspädd ättiksyra och utspädd mineralsyra. DMT-hydroklorid är ett vitt kristallint pulver som är lösligt i vatten; det har ett Mp på 165 °C till 168 °C, ett pKa-värde på 8,7 och ett LogP på 1,9. DMT-fumarat (MW 304,34 g/mol) är en vattenlöslig saltform av DMT, som vanligen används för läkemedelsadministrering genom injektion, och den är mer stabil för långtidslagring än freebasen. I lösning har DMT en snabb nedbrytningshastighet och bör förvaras vid -20 °C, skyddat från luft och ljus. Under vissa förhållanden, t.ex. vid hög värme, kan det dessutom ha explosiv potential. Rökt (DMT): DMT-pulver kan rökas i en pipa eller bong, eller förångas, inklusive genom användning av vape-pennor. Freebase DMT är typiskt förknippat med rökning. Rökt (Changa): Changa är en örtblandning som innehåller både ett DMT-innehållande extrakt och monoaminoxidashämmare (MAOI) -innehållande extrakt från växter. Kombinationen av DMT och en MAOI bygger på den kemiska principen för ayahuasca, varigenom tillsatsen av en MAOI kommer att förlänga resan. Changa kan rökas i en joint, pipa, bong eller förångas med en vapepenna. Injiceras: DMT måste injiceras i sin saltform (DMT-fumarat). Förtärs/intas oralt: Konsumeras oralt i form av ayahuasca. Förångad DMT måste vara i sin fribasform, eftersom det finns teorier om att salterna släpper ut giftiga föreningar när de värms upp. En vanlig missuppfattning kring förångat DMT är att det konsumeras framgångsrikt genom att röka det med en direkt öppen låga. Att applicera en direkt öppen låga på freebase DMT gör att den brinner och blir inaktiv. Istället blir DMT aktivt när det förångas vid en temperatur på cirka 160 grader Celsius (320 °F). Effekterna av förångad DMT kan förlängas genom att blanda den i en rökblandning som kallas changa, som vanligtvis innehåller växter som har MAOI eller till vilka en MAOI har lagts till. Användare kan också välja att snorta det, vilket är mycket lättare i sin saltform, såsom fumarat, citrat eller acetat, för bättre absorption genom slemhinnor. Vanligtvis använder Ayahuasca brygder Banisteriopsis caapi vinstockar för att ge MAOIs till brygden och en annan växt för att ge DMT. Nyligen har odlare utvecklat så kallade psychotria nexus som är mer anpassade för att leva i kallare klimat som ett alternativ till B. caapi. Ett annat alternativ är att använda växter som Acacia confusa eller Mimosa hostilis (Jurema) för att tillhandahålla DMT och witheganum harmala (syrisk rue) för MAOI. Ett vanligt alternativ till ren DMT är 5-MeO-DMT. Det ger en liknande kortvarig intensiv psykedelisk upplevelse med endast mindre skillnader. 5-HO-DMT ger också en kortvarig psykedelisk upplevelse men har förknippats med mer negativa effekter som tryck över bröstet och halsen, illamående och domningar. Andra kemikalier som psilocybin, psilocin och 4-AcO-DMT innehåller också DMT-molekylen i sin kemiska struktur. Dessa ämnen ger emellertid en betydligt annorlunda psykedelisk upplevelse som kan pågå upp till 8 timmar. Skillnaden kommer att vara i smak och styrka. Det finns några anekdotiska rapporter som tyder på att om DMT är lite oljigt är det faktiskt starkare eftersom det också kan innehålla andra alkaloider. Gemenskapen hänvisar ofta till några av dessa "starkare former" av DMT som Jimjam och Jungle spice. Jungle spice innehåller små mängder DMT, men högre mängder av andra alkaloider från mimosa hostilis.

DMT i ayahuasca kommer från vinrankorna Psychotria viridis eller Diplopterys cabrerana och varierar i koncentration från 0,1% till 0,66% av torrvikten. Betakarbolinerna kommer från Banisteriopsis caapi. Dessa föreningar representerar 0,05% till 1,95% av torrvikten och är mycket mer koncentrerade i frön och rötter än i stjälkar och löv. DMT, en hallucinogen, kan rökas, intas oralt, ges IV eller till och med insuffleras. Vid oralt intag är det dock viktigt att DMT blandas med en MAO-hämmare för att förhindra nedbrytning av DMT genom MAO-hämmare i tarm och lever och för att förlänga dess verkan i CNS. När ayahuasca konsumeras tas DMT i kombination med beta-karboliner som fungerar som reversibla hämmare av monoaminoxidas A (MAO-A), vilket skyddar DMT från nedbrytning. Wang fann två nya betakarbolinalkaloidglykosider (Banisteride A och B) och deras acetater, fyra kända betakarboliner (harmin, harmalin, tetrahydroharmin och harmol), en ny betakarbolin (tetrahydronorharmin), två proantocyanider [(-)-epikatekin och (-)-procyanidin B2)] och deras acetater, en ny dissakarid (β-d-fruktofuranosyl-(2→5)-fruktopyranos) och dess acetat, känd sackaros och acetat samt β-D-glukos. I flera studier har man funnit liknande kemiska profiler. Två kinazolinalkaloider, peganin och deoxypeganin, har också isolerats i en infusion av P. harmalafrön. Den toxiska dosen ayahuasca skulle vara cirka 7,8 liter för en person på 75 kg, och med tanke på den mycket obehagliga smaken är det osannolikt att någon någonsin skulle nå upp till denna dos. Dessutom uppstår kräkningar och diarré långt innan denna gräns nås. DMT förekommer och förvaras vanligen som ett kristalliserat pulver. Det är vanligtvis blekgult-orange till rent vitt och när molekylerna oxiderar börjar pulvret gulna. DMT är en mycket stabil molekyl, så det är osannolikt att dess styrka försämras snabbt. Men det kan brytas ned till DMT-B-oxid när det utsätts för luft och höga temperaturer. DMT är ett saltpulver när det kombineras med citrat, acetat, fumarat och hydroklorid. Men DMT kan också komma i sin freebase-form, som är mer reaktiv. Generellt sett är lagring av DMT som salt mer stabilt och kommer att hålla längre. Som med de flesta saker är en sval, mörk och torr plats det bästa sättet att lagra DMT. Det bästa sättet att lagra DMT är i en lufttät, liten glasburk. DMT kan oxideras av luft, så att hålla den i en förseglad burk är den viktigaste delen av lagringen. En bärnstensfärgad glasburk (en brun glasburk) föreslås för att hålla DMT borta från både luft och ljus. Men till skillnad från LSD är DMT inte reaktivt mot ljus, så det är inte nödvändigt att förvara i tennfolie. Eftersom det också kommer som ett pulver och inte en flik, kan det vara rörigt att lagra DMT i tennfolie. Medan samhället inte håller med om DMT kommer att reagera med aluminiumfolien, är det säkraste alternativet att undvika tinfoil för all lagring utom under korta perioder. Vissa säger att freebase-formen av DMT kommer att attackera metallen och orsaka problem. Det är bäst att inte förvara DMT i plast eller plastfolie under långa perioder. Kemikalierna i plasten kan läcka ut i DMT (eller några ämnen för den delen) och intas med DMT. Plastfolie blir kladdig efter lång exponering för DMT. DMT bör förvaras under 77 grader. Så om du inte bor i ett varmt eller fuktigt klimat är det bra att förvara vid rumstemperatur. Om du bestämmer dig för att förvara den i kylen eller frysen, kom ihåg att låta DMT och burken komma upp till rumstemperatur innan du öppnar burken.
DMT är dyrt på grund av dess sällsynthet, liksom den unika och potenta psykedeliska resan den ger. En handfull städer har avkriminaliserat DMT som härrör från naturliga material. Dessa inkluderar Santa Cruz, CA; Oakland, CA; och Ann Arbor, MI. DMT betraktas fortfarande som ett schema I-ämne och är olagligt enligt statlig och federal lag. I delar av USA behandlas fortfarande upptäckten och gripandet av en person som tillverkar DMT på samma sätt som ett metamfetaminlabb, enligt tjänstemän. Dessa föråldrade, extrema protokoll beror till stor del på okunnighet och brist på information. Eftersom bearbetning av DMT är förenat med så stora risker driver detta upp det höga priset och lägger grunden för en bristande kvalitetskontroll av DMT på den svarta marknaden. För många kan det kännas lite extremt att köpa en stor mängd DMT. Men om medlen finns tillgängliga kan prispunkten sjunka dramatiskt. Ett uns DMT kostar vanligtvis $ 2,800.00, nästan $ 100 per gram (eller mer). Att köpa ett kvarts pund DMT (4 uns) kan sänka prispunkten till cirka 75 dollar per gram, eller cirka 8 400 dollar.

Även om de växter som diskuteras nedan innehåller den mycket kontrollerade föreningen DMT, är växterna själva lagliga att köpa och inneha utan avsikt att extrahera molekylen. De vanligaste DMT-växtkällorna säljs i stor omfattning på eBay och olika etnobotaniska webbplatser som Waking Herbs och Mayan Magic Soaps. Eftersom tullen har varit känd för att beslagta paket (särskilt i pulverform), köp alltid från en källa som skickas inhemskt. Med dessa växter görs DMT-extraktioner på några dagar med en stark bas, såsom lut och ett icke-polärt lösningsmedel som nafta. De utförs mestadels med Mimosa hostilis rotbark på grund av dess höga DMT- och lågfettinnehåll. Extraktioner kan emellertid också göras med andra DMT-innehållande växter, så länge mängden av de utgångsmaterial som används justeras beroende på mängden DMT som finns i växten. När du köper DMT-innehållande växter är det viktigt att notera att procentsatserna för DMT-innehåll kan variera kraftigt. Faktorer som odlingsförhållanden, plats och skördetid kan alla påverka mängden DMT i en viss växt. Vid extraktion kan detta leda till skillnader i slututbyte, oavsett ens precision med extraktionstekniken. Mimosa hostilis (Jurema), tidigare känd som Mimosa tenuiflora, är ett tropiskt flerårigt träd som härstammar från nordöstra Brasilien men som också finns i Mexiko och flera andra sydamerikanska länder. Det växer på låga höjder och kännetecknas av sina gröna, ormbunksliknande blad, vita blommor och mörkbruna bark som är rödaktig på insidan. Förutom olika medicinska egenskaper har rotbarken ett DMT-innehåll på mellan 1-1,7% (torrvikt). DMT i M. hostilis kan extraheras ganska enkelt med vanligt förekommande prekursorer. Förutom sin höga DMT-innehåll är denna växt att föredra för extraktioner eftersom den nästan inte innehåller något fett. Av denna anledning krävs ingen extra avfettning under extraktionen för att avlägsna fett- eller oljeföroreningar från slutprodukten. Förutom att användas i extraktioner används rotbarken också för att brygga ayahuasca när den kombineras med en MAOI-innehållande växt som Banasteriopsis caapi. P. viridis, allmänt känd som chacruna, är en blommande växt i kaffefamiljen. Den är infödd i de våta tropiska låglandsskogarna i Sydamerika. Den blir upp till 5 meter hög och kännetecknas av långa, gröna blad och små röda frukter. Bladen innehåller mellan 0,1-0,61% DMT (torrvikt), med den högsta koncentrationen av DMT som finns på morgonen. Växten kan odlas från frö, eller mer framgångsrikt, från sticklingar. P. viridis har en lång historia av användning i Syd- och Centralamerika som en huvudingrediens som används för att skapa ayahuasca-bryggerier. Shamaner kokar bladen med den MAOI-innehållande yage (B. caapi) vinstocken, vilket gör DMT oralt aktivt. DMT och relaterade alkaloider finns i hela växtriket i varierande koncentrationer. Det har identifierats i bladen och barken på över 65 växtarter som finns runt om i världen. Förutom Mimosa och Psychotria är några av de viktigaste växtsläktena som innehåller DMT Acacia, Anadenathera, Delosperma, Desmodium, Petalostylis, Phalaris och Virola. Acacia-släkten innehåller det högsta antalet DMT-innehållande växter. Flera Acacia-arter, såsom Acacia confusa, används ofta i extraktioner. För en fullständig förteckning över DMT-innehållande växter, se denna lista.

Farmakokinetik och farmakodynamik.

Metabolismen och farmakokinetiken hos DMT spelar en framträdande roll i hur det vanligtvis administreras, liksom varför det ger en kvalitativt annorlunda upplevelse än andra psykedelika. För det första är de subjektiva effekterna av DMT som administreras till människor via IV-injektion snabba och övergående, toppar vid 5 minuter och upphör efter 30 minuter. Liknande effekter observeras när DMT röks. Dessutom kan endast 1,8 och 0,16% av en injicerad dos DMT mätas i blodet respektive urinen hos människor vid varje given tidpunkt. Ett högt förhållande mellan hjärna och plasma (ca 2-6) etableras snabbt efter administrering av DMT. Hos råttor verkar ackumuleringen av DMT vara störst i cortex och amygdala, hjärnstrukturer som spelar en nyckelroll för substansens beteendeeffekter. I hjärnskivor har DMT visat sig ackumuleras via en aktiv transportmekanism som är mättbar, känslig för metaboliska hämmare och temperatur-, glukos- och natriumberoende. Förutom att DMT snabbt når hjärnvävnaden efter systemisk administrering, metaboliseras det snabbt av MAO-A samt leverenzymer. Halveringstiden för DMT in vivo är cirka 5-15 minuter och kan förlängas genom behandling med en MAO-hämmare. Faktum är att DMT inte är oralt aktivt på grund av snabb nedbrytning av MAO-A i tarm och lever. När det gäller ayahuasca kan tisanen intas eftersom den också innehåller MAO-A-hämmare som harmin, vilket gör att tillräckliga mängder oralt administrerad DMT kan nå hjärnan. Några av de viktigaste metaboliterna av DMT har identifierats som indolättiksyra, DMT-N-oxid, N-metyltryptamin, 2-metyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-karbolin, tryptamin och 1,2,3,4-tetrahydro-β-karbolin. Callaway studerade långsamma kontra snabba metaboliserare och cytokrom P4502D6 (CYP2D6) variationer hos människor. De huvudsakliga isoenzymer som är involverade i O-demetylering av harmalin till harmalol är CYP1A1, CYP1A2 och CYP2D6, medan CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 och CYP2D6 katalyserar O-metyleringen av harmin till harmol. Dessa metaboliter utsöndras sedan som glukuronater och sulfater. Harman kan brytas ned till harmin. Endast i en fallrapport har man försökt kvantifiera och jämföra koncentrationer och mängder av harmin och harmalin i en ayahuasca-infusion och i urin, men det var svårt att dra några slutsatser med tanke på den stora osäkerheten kring beredningen och intaget. Jämfört med DMT från ayahuasca har rökt, IV och insufflerad DMT alla en mycket snabb aktivitetsstart, med toppkognitiva effekter som varar 3-10 minuter och episoder 5-15 minuter. Ayahuasa producerade en kognitiv topp mellan 60 och 120 minuter och effekter som varade i cirka fyra timmar. Fritids DMT-användare beskriver upplevelsen som kort, intensiv och behaglig. Dessutom har ayahuasca somatiska effekter som

uppträder cirka 20 minuter efter konsumtion, inklusive illamående, stickningar och ökad kroppstemperatur.
När det gäller toppnivåer i plasma visade Callaway en genomsnittlig tid för att nå maximal koncentration (Tmax) på 107,5 + 32,5 minuter med 15 volontärer, och halveringstiden (T1/2) var 259 minuter. dos Santos noterade en median Tmax på 1,8 timmar, med ett intervall 1-4,5 timmar. Riba fann en median Tmax för oralt intagen DMT på 1,5 timmar för både höga och låga doser (0,6 mg/kg och 0,85 mg/kg), men visade ett samband mellan högre doser och en större Tmax. Detta stämmer överens med upptäckten av en kognitiv topp mellan 60 och 120 minuter rapporterad av Gable, liksom toppar längs en liknande tidslinje som EEG-aktivitet. Tröskeln för hallucinogena effekter för DMT var 0,2 mg/kg genom IV. IV DMT-administration skiljer sig också åt genom att effekterna kommer snabbare och varar under en kortare tid, vilket visar toppnivåer i blodet och subjektiva effekter inom 2 minuter; båda var försumbara efter 30 minuter. Gable noterade en median dödlig dos (LD50) för DMT på 47 mg/kg intraperitonealt och 32 mg/kg IV hos möss, vilket liknar IV LD50 hos gnagare för andra föreningar som liknar DMT strukturellt (psilocin, psilocybin, bufotenin, 5-MeO-DMT). Vid jämförelse av toxiciteten hos olika psykoaktiva droger har ayahuasca en säkerhetsmarginal som liknar den för kodein, meskalin och metadon, med den dödliga dosen som är ungefär 20 gånger den vanliga effektiva dosen. Lanaro diskuterade skillnaderna mellan rituellt oralt intag av ayahuasca och rökt DMT i rekreationssyfte och konstaterade att biotillgängligheten och risken för överdosering är mycket högre med rökt DMT. DMT kataboliseras huvudsakligen genom oxidativ deaminering samt N-oxidation och N-demetylering. Metaboliska studier visade att indol-3-ättiksyra (IAA) och indol-3-ättiksyra (IAA konjugerad med glycin) var de huvudsakliga urinmetaboliterna av DMT hos råttor. Riba beskrev urinmetaboliter av oral och rökt DMT. Utan beta-karbolinerna som finns i ayahuasca, efter oral intag av DMT, uppstod inga psykoaktiva effekter; 97% av den återvunna föreningen var IAA, en MAO-beroende metabolit, och 3% var DMT-N-oxid (DMT-NO). DMT-NO verkar inte vara ett substrat för MAO. När det gäller rökt DMT stod ometaboliserad DMT och DMT-NO för 10% respektive 28% av de återvunna föreningarna, medan IAA endast stod för 63%. N-metyltryptamin (NMT), 2-metyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-karbolin (2-MTHBC) och 1,2,3,4-tetrahydro-beta-karbolin (THBC) har också identifierats som mindre metaboliter av DMT. En studie av Callaway fann Tmax-värden (minuter) för DMT på 107,5 ± 32,5, för harmine 102,0 + 58,3, för harmaline 145,0 + 66,9 och för tetrahydroharmine (THH) 174,0 + 39,6 efter en ayahuasca-infusion. Riba rapporterade att THH nådde sin topp senare i serumet än DMT och harmalin. Jämfört med låg dos tycktes hög dos ayahuasca visa något längre Tmax-värden för dessa beståndsdelar. De kunde inte erhålla tillräckliga mätbara plasmanivåer av harmin, men hade mätbara nivåer av harmol (metabolit av harmin) med plasmakoncentrationstoppar vid 1,5 och 2 timmar efter låga och höga doser. De kunde mäta harmalin, och Tmax var vid 1,5 och 2 timmar för de låga och höga doserna. I allmänhet visar studierna av Riba och Callaway en trend där Tmax ökar från DMT genom harmalin till THH. När det gäller toxicitet fann Gable en median dödlig dos/LD50 på 2 g/kg P. harmalafrö beta-karbolinblandning hos råttor.

DMT som en endogen förening kan mätas i mänskliga kroppsvätskor, inklusive blod, urin och cerebral ryggmärgsvätska. Nivåerna av endogent DMT verkar inte regleras av kost eller tarmbakterier. Ofrekventa och otillräckliga provtagningsmetoder som använts över tid gör det svårt att fastställa specifika detaljer som rör DMT-produktionen i kroppen. Till exempel vet vi fortfarande inte om DMT produceras i fasiska eller dagliga cykler. Mätbara koncentrationer verkar bara förekomma intermittent, och den exakta vävnadskällan eller källorna till DMT är fortfarande oklar. Det är en vanlig uppfattning att binjurarna och lungorna är de vanligaste platserna för den högsta mängden DMT-produktion, eftersom det är där de högsta nivåerna av INMT har rapporterats. I studierna förekom inkonsekventa provtagningsmetoder, inklusive olika mängder urin som användes i analyserna, och en rad olika tekniker och analysmetoder användes. Vissa studier tog hänsyn till kostens påverkan, men fann inga samband med endogena DMT-nivåer. Inkonsekventa måttenheter användes också i studierna. Koncentrationerna i urin varierar från 0,02 till 42,98+/-8,6 (SD) ug/24h, och från 0,16 till 19 ng/ml. Högre koncentrationer av DMT extraheras från helblod jämfört med plasma, men det finns ingen skillnad mellan venöst och arteriellt blod. När koncentrationer rapporterades, och inte bara om det fanns eller inte fanns, varierade de från 51 pg/ml (HPLC-radioimmunoassay) till 55 ng/ml (direkt fluorescensanalys av extrakt). DMT påvisades i cerebrospinalvätska i 4 studier, där 136 personer (82 patienter) testades. Av dessa var 34 patienter och 22 kontroller positiva för DMT. Koncentrationerna varierade från 0,12 till 100 ng/ml. DMT kan påvisas som en endogen förening i urin, blod och cerebrospinalvätska.

Ometaboliserad DMT som når hjärnan interagerar med olika receptorer, inklusive ett stort antal serotoninreceptorer. Denna metod är snabb, enkel och producerar DMT i rimligt höga utbyten (ca 70 %) i ett enda steg. Men om stökiometrin för syran, formaldehyden och reduktionsmedlet inte kontrolleras noggrant kan biprodukter som N-metyl-N-cyanometyltryptamin, 2-metyltetrahydro-β-karbolin och tetrahydro-β-karbolin bli ett problem. Dessa två senare föreningar återfinns ofta som betydande biprodukter under reaktionsförhållanden där den initialt bildade iminiumjonen inte reduceras snabbt, eftersom detta gör att Pictet-Spengler-cykliseringen effektivt kan konkurrera med reduktionen. Enkelheten i det reduktiva aminationsprotokollet för att producera DMT har gjort det otroligt populärt; det kräver dock användning av tryptamin och är inte mottagligt för att göra olika analoger. En mängd olika harmakologiska och genetiska experiment har visat att många av DMT: s biologiska effekter förmedlas, åtminstone delvis, av 5-HT2A-, 5-HT1A- och 5-HT2C-receptorerna, där den fungerar som en agonist eller partiell agonist beroende på den specifika analysen. De interoceptiva och hallucinogena effekterna av DMT tros främst bero på agonism av 5-HT2A-receptorn18 och moduleras av mGlu2/3-receptorer. Effekterna av DMT på 5-HT2A-receptorsignalering är de bäst karakteriserade. Detta Gq-kopplade protein finns i många hjärnregioner hos däggdjur, inklusive cortex, striatum, hippocampus och amygdala, med särskilt högt uttryck på lager V pyramidala neuroner i cortex. DMT fungerar som en agonist för 5-HT2A-receptorer, vilket orsakar en ökning av fosfoinositidhydrolys. Dessutom ökar DMT både frekvensen och amplituden av spontana excitatoriska postsynaptiska strömmar (EPSC) i kortikala pyramidala neuroner i lager V, ett fenomen som tidigare observerats av Aghajanian och Marek vid stimulering av 5-HT2A-receptorer med serotonin. SAR-studier (Structure-activity relationship) har visat att de relativt små metylgrupperna i DMT är kritiska för att uppnå hög affinitet för

5-HT2A-receptorn, eftersom N-substituenter som är större än isopropyl drastiskt minskade 5-HT2A-receptoraffiniteten.

Dessutom visade sig hydroxylering vid antingen 4- eller 5-positionen öka affiniteten ungefär 10 gånger. Intressant nog desensibiliserar inte 5-HT2A-receptorn till DMT över tiden, vilket kanske förklarar varför tolerans mot DMT inte utvecklas hos människor. Stimulering av 5-HT2A-receptorer verkar ligga till grund för de psykoplastogena effekterna av DMT. Ly och medarbetare visade att DMT ökar komplexiteten hos kortikala neuron dendritiska arbors och främjar ökad dendritisk ryggradstäthet. Denna DMT-medierade förstärkning av strukturell plasticitet sker genom en mTOR-beroende mekanism som involverar aktivering av 5-HT2A-receptorer. Specifikt använde Ly och medarbetare 5-HT2A-antagonisten ketanserin för att effektivt blockera DMT: s förmåga att främja kortikal neuronneurittillväxt och spinogenes. Neural plasticitet i den prefrontala cortex är avgörande för beteendeeffekterna av snabbverkande antidepressiva medel som ketamin, så det är möjligt att 5-HT2A-receptoragonism ligger till grund för de kända antidepressiva effekterna av serotonerga psykedelika. Liksom 5-HT2A-receptorn är 5-HT2C-receptorn kopplad till Gq och ökar fosfoinositidhydrolysen vid aktivering. DMT fungerar som en partiell agonist för 5-HT2C-receptorn 22, med en bindningsaffinitet ungefär hälften av den för 5-HT2A-receptorn. Till skillnad från 5-HT2A-receptorn desensibiliserar emellertid 5-HT2C-receptorn till DMT över tiden. Dessutom verkar det inte spela någon roll i de interoceptiva effekterna av DMT. Till skillnad från 5-HT2A- och 5-HT2C-receptorer är 5-HT1A-receptorer hämmande G-proteinkopplade receptorer (GPCR) uttryckta på målceller lokaliserade huvudsakligen i kortikala och subkortikala regioner. Dessa receptorer kan också fungera som autoreceptorer som finns på somas och dendriter av serotonergiska neuroner i dorsal raphe. Jämfört med dess affinitet för andra neuroreceptorer är DMT en bra ligand för 5-HT1A-receptorer (183 nM), där den fungerar som en agonist. Det har visats att 5-HT1A-agonister akut hämmar dorsal raphe-avfyring, sannolikt genom stimulering av dessa autoreceptorer. Blier och kollegor visade elegant att ökad aktivering av dessa autoreceptorer minskar serotoninfrisättningen i andra hjärnregioner. Kronisk behandling med antidepressiva medel återställer emellertid normal 5-HT-neuronaktivitet genom desensibilisering av somatodendritiska och terminala autoreceptorer. Det är på grund av detta som många agonister av 5-HT1A-receptorn tros utöva ångestdämpande och antidepressiva egenskaper. När det gäller DMT, en 5-HT1A-agonist, kan denna mekanism också bidra till dess terapeutiska effekter.

DMT är en av de få kända endogena sigma-1-agonisterna (Kd = 15 μM), men DMT:s affinitet för sigma-1-receptorer är 100 gånger lägre än den för 5-HT2A-receptorer. DMT:s relativt svaga affinitet för sigma-1-receptorer i kombination med de låga cirkulerande nivåerna av endogent DMT gör det osannolikt att sigma-1-receptorer spelar en betydande roll för funktionen hos endogent DMT. Exogent administrerade sigma-1-agonister, såsom (+)-SKF och igmesin, ger emellertid beteendesvar som liknar exogent administrerad DMT, såsom en minskning av antalet ingångar i de öppna armarna i en förhöjd pluslabyrint och minskad immobilitet i det forcerade simtestet. Dessutom uppvisar sigma-1-receptor knockout-möss en depressiv fenotyp, och sigma-1-receptorer reglerar utsöndringen av hjärnderiverad neurotrofisk faktor (BDNF) och olika former av strukturell och funktionell neural plasticitet. Eftersom DMT producerar både antidepressiva beteendesvar och främjar neural plasticitet, är det rimligt att dra slutsatsen att sigma-1-receptorn kan spela någon roll i effekterna av exogent administrerad DMT, även om dessa hypoteser kräver ytterligare experimentell validering. Slutligen har det nyligen visats att DMT kan skydda humana kortikala neuroner från oxidativ stress via en sigma-1-receptorberoende mekanism. Medan författarna tillskriver denna skyddande effekt till sigma-1-receptorns kända inflytande på ER-stressresponsen, kan det också bero på BDNF-sekretionens proöverlevnadsegenskaper efter sigma-1-stimulering. Det största problemet med teorin om att DMT är en endogen sigma-1-receptoragonist är att den kräver koncentrationer i det mikromolära området, medan selektiva sigma-1R-agonister som (+) -pentazocin har affiniteter i det nanomolära området. Stöd för rollen som sigma-1-receptor är att SSRI fluvoxamin, har sigma-1-receptoragonistegenskaper med högre affinitet än DMT. I bästa fall kan sigma-1-receptorer delvis förmedla de subjektiva effekterna av DMT. Oavsett om sigma-1-receptorn spelar en viktig roll i de psykedeliska effekterna av DMT eller inte, kan den fortfarande spela en viktig roll i andra fysiologiska mekanismer. Sigma-1-receptoragonister är potentiellt neuroskyddande via flera mekanismer. DMT minskade inflammation uppenbarligen via sigma-1-receptorn och kan inducera neuronal plasticitet, vilket är en långsiktig återhämtningsprocess som går utöver neuroskydd. Sigma-1-receptorer kan reglera cellöverlevnad och proliferation, så om DMT är en endogen agonist kan detta förklara fysiologisk relevans och vikten av varför DMT har en 3-stegs upptagningsprocess. Reglering av intracellulär kalciumöverbelastning, proapoptotiskt genuttryck via Sigma-1-receptorer, kan resultera i neuroskydd under och efter ischemi och acidos. Ytterligare fördelar skulle kunna uppnås genom sigma-1-receptorberoende plasticitetsförändringar. I linje med detta föreslår Frecska kollegor (2013) att DMT kan vara skyddande under hjärtstillestånd, fördelaktigt under perinatal utveckling, immunreglering och hjälp för att minska cancerprogressionen enligt vad som förklaras nedan.

TAAR1 har också föreslagits som ett mål för DMT. En studie av Bunzow och medarbetare visade på ett elegant sätt att DMT aktiverar TAAR1 för att öka cAMP-produktionen i en TAAR1-uttryckande HEK293-cellinje. Liksom DMT har flera andra spåraminer, psykedelika och psykostimulantia visat sig binda till och aktivera TAAR1 i större utsträckning än traditionella neurotransmittorer som serotonin, dopamin eller noradrenalin. Medan DMT visade sig aktivera TAAR1 vid 1 μM, användes inte lägre koncentrationer i dessa studier, och därför är det exakta EC50-värdet för DMT fortfarande okänt. Genom att analysera förhållandet mellan bindning och upptag fastställde Cozzi och medarbetare att DMT fungerade som ett substrat, snarare än en hämmare, för SERT och VMAT. Detta resultat stöds

av en ytterligare studie som visar att DMT ackumuleras i hjärnskivor via en aktiv transportmekanism. DMT:s bindningsaffinitet för dopaminreceptorer är ganska låg (Ki ≈ 5 μM) jämfört med ergoliner som LSD (Ki ≈ 20 nM). Dessutom stimulerar DMT inte dopaminkänsliga adenylylcyklassystem. Vid höga doser av DMT (10 och 20 mg/kg) uppvisar råttor med unilaterala 6-hydroxydopaminlesioner ett svagt ipsilateralt vridbeteende som påminner om dopaminagonism, och åtminstone en rapport har föreslagit att DMT ökar dopaminsyntesen, men detta är kontroversiellt. Slutligen blockerade förbehandling med en dopaminantagonist DMT-inducerad hyperaktivitet hos råttor, vilket ledde författarna att dra slutsatsen att det dopaminerga systemet var inblandat. Dessa studier slutfördes emellertid innan man fullt ut förstod farmakologin för dessa föreningar, inklusive deras effekter på det serotonerga systemet. Det är nu känt att haloperidol, pimozid och metiothepin, de tre antipsykotika som användes i denna studie, också har affinitet för en mängd olika serotoninreceptorer (inklusive 5-HT2A-receptorn). Det är möjligt att serotonerg antagonism är ansvarig för deras förmåga att blockera DMT-inducerade effekter. Effekterna av DMT på det kolinerga systemet har studerats dåligt. Administrering av DMT till råttor hade ingen effekt på nivån av acetylkolin i cortex, men minskade dess koncentration i corpus striatum. Minskade koncentrationer av acetylkolin observeras ofta när dess frisättningshastighet ökar. Eftersom administrering av 5-hydroxytryptofan (föregångaren till serotonin) och ett serotonergt neurotoxin leder till minskade respektive ökade acetylkolinnivåer, är det troligt att DMT-stimulering av det serotonerga systemet förmedlar dess effekter på acetylkolinnivåerna. Genom second messenger-system kan DMT påverka hastigheten för genetisk transkription, så att DMT kodar för transkriptionsfaktorerna c-fos, egr-1 och egr-2, som är förknippade med synaptisk plasticitet. Ökningar av uttrycket av BDNF (brain-derived neurotrophic factor) observeras också efter administrering av DMT. BDNF-uttryck är förknippat med synaptisk plasticitet, kognitiva processer som minne, modulering av effekt och plasticitet hos synapser. Som tidigare nämnts interagerar DMT med en mängd olika jonotropiska och metabotropiska receptorer. De subjektiva effekterna av stora doser exogen DMT förmedlas sannolikt främst av 5-HT2A-receptorer, där 5-HT2C-receptorer spelar liten eller ingen roll. mGlu2/3-receptorer har betydande modulerande effekter, och interaktionen mellan serotonerga och glutaminerga receptorer kan spela en central roll. DMT har inga direkta effekter på DA-receptorer, men förändrar indirekt nivåerna av dopamin, med resulterande neurokemiska och beteendemässiga effekter. På samma sätt förändrar DMT också nivåerna av acetylkolin. Slutligen kan DMT vara en endogen ligand vid TAAR- och sigma-1-receptorer, men åtminstone kan effekterna av DMT vid dessa receptorer spela viktiga fysiologiska roller.