Inledning
Substituerade dimetoxiamfetaminer (även kända som DOx) är en klass av psykedeliska amfetaminer som ursprungligen syntetiserades och dokumenterades av Alexander Shulgin i hans undersökning av psykoaktiva fenetylaminer på 1970-talet. Shulgin publicerade senare sina resultat tillsammans med andra meskalin-härledda föreningar i sin semi-självbiografiska bok / organiska syntesreferens PiHKAL ("Phenethylamines I Have Known and Loved").
4-Substituerade-2,5-dimetoxiamfetaminer (DOx) är en kemisk klass av substituerade amfetaminderivat med metoxigrupper i 2- och 5-positionerna i fenylringen och en substituent såsom alkyl eller halogen i 4-positionen i fenylringen. De flesta föreningar i denna klass är potenta och långvariga psykedeliska läkemedel och fungerar som mycket selektiva 5-HT2A-, 5-HT2B- och 5-HT2C-receptorpartiella agonister. Du kan hitta de mest populära DOx-familjemedlemsynteserna i detta ämne som DOB, DOM, DOI, DOC.
4-Substituerade-2,5-dimetoxiamfetaminer (DOx) är en kemisk klass av substituerade amfetaminderivat med metoxigrupper i 2- och 5-positionerna i fenylringen och en substituent såsom alkyl eller halogen i 4-positionen i fenylringen. De flesta föreningar i denna klass är potenta och långvariga psykedeliska läkemedel och fungerar som mycket selektiva 5-HT2A-, 5-HT2B- och 5-HT2C-receptorpartiella agonister. Du kan hitta de mest populära DOx-familjemedlemsynteserna i detta ämne som DOB, DOM, DOI, DOC.
Procedurer
DOB (4) syntes
1-(2,5-dimetoxifenyl)-2-nitropropen (2)
En lösning av 10,0 g 2,5-dimetoxibensaldehyd ( 1 ) i 50 ml glacial ättiksyra behandlades med 6,8 g nitroetan och 4,0 g vattenfri ammoniumacetat. Denna blandning upphettades på ångbadet i 3 timmar och därefter avlägsnades reagenset/lösningsmedlet under vakuum. Återstoden suspenderades i H2O och extraherades med CHCl3. Avlägsnande av lösningsmedlet från de sammanslagna extrakten gav 11,2 g av en oren 1-(2,5-dimetoxifenyl)-2-nitropropen( 2 ) som, vid omkristallisation från75 ml kokande MeOH, gav 6,7 g av produkten med en m.p. på73-75 °C.
En lösning av 10,0 g 2,5-dimetoxibensaldehyd ( 1 ) i 50 ml glacial ättiksyra behandlades med 6,8 g nitroetan och 4,0 g vattenfri ammoniumacetat. Denna blandning upphettades på ångbadet i 3 timmar och därefter avlägsnades reagenset/lösningsmedlet under vakuum. Återstoden suspenderades i H2O och extraherades med CHCl3. Avlägsnande av lösningsmedlet från de sammanslagna extrakten gav 11,2 g av en oren 1-(2,5-dimetoxifenyl)-2-nitropropen( 2 ) som, vid omkristallisation från75 ml kokande MeOH, gav 6,7 g av produkten med en m.p. på73-75 °C.
1-(2,5-dimetoxi-4-metylfenyl)-2-nitropropen ( 2) (2,5-DMP2NP)
2,5-Dimetoxiamfetaminhydroklorid (2,5-DMA) (3)
En lösning av 17,0 g 1-(2,5-dimetoxifenyl)-2-nitropropen ( 2 ) bereddes i 500 mL vattenfri Et2O. Denna lösning tillsattes långsamt till en väl omrörd suspension av 12,0 g LAH i 700 mL vattenfri Et2O. Blandningen fördes sedan upp till återflöde och hölls där i 20 timmar, kyldes med ett externt isbad och överskottet av hydrid förstördes genom försiktig tillsats av H2O. Slutligen tillsattes totalt 500 ml H2O, följt av tillsats av 300 g kaliumnatriumtartrat och tillräckligt med NaOH i vattenlösning för att höja pH-värdet till över 9. De två faserna separerades och eterfasen torkades genom tillsats av vattenfri MgSO4. [Indunsta etern för att få 2,5-DMA fri bas.] Torkmedlet avlägsnades genom filtrering och det klara filtratet mättades med en ström av vattenfri HCl-gas. De bildade kristallerna av 2,5-dimetoxiamfetaminhydroklorid (2,5-DMA) ( 3 ) avlägsnades genom filtrering, tvättades med vattenfri Et2O och torkades till en konstant vikt av 16,3 g. Omkristallisation från EtOH gav ett analytiskt prov med en m.p. på 114-116 °C. Hydrobromidsaltet smälts vid 129-131 °C.
En lösning av 17,0 g 1-(2,5-dimetoxifenyl)-2-nitropropen ( 2 ) bereddes i 500 mL vattenfri Et2O. Denna lösning tillsattes långsamt till en väl omrörd suspension av 12,0 g LAH i 700 mL vattenfri Et2O. Blandningen fördes sedan upp till återflöde och hölls där i 20 timmar, kyldes med ett externt isbad och överskottet av hydrid förstördes genom försiktig tillsats av H2O. Slutligen tillsattes totalt 500 ml H2O, följt av tillsats av 300 g kaliumnatriumtartrat och tillräckligt med NaOH i vattenlösning för att höja pH-värdet till över 9. De två faserna separerades och eterfasen torkades genom tillsats av vattenfri MgSO4. [Indunsta etern för att få 2,5-DMA fri bas.] Torkmedlet avlägsnades genom filtrering och det klara filtratet mättades med en ström av vattenfri HCl-gas. De bildade kristallerna av 2,5-dimetoxiamfetaminhydroklorid (2,5-DMA) ( 3 ) avlägsnades genom filtrering, tvättades med vattenfri Et2O och torkades till en konstant vikt av 16,3 g. Omkristallisation från EtOH gav ett analytiskt prov med en m.p. på 114-116 °C. Hydrobromidsaltet smälts vid 129-131 °C.
2,5-Dimetoxi-4-bromamfetamin (DOB) (4)
Till en väl omrörd lösning av 1,95 g av den fria basen av 2,5-dimetoxiamfetamin (2,5-DMA) ( 6 ) i 12 ml isättika tillsattes 1,8 g elementärt brom löst i 4 ml ättiksyra under 5 minuter. Den lätt exoterma reaktionen fick omröras i 3 timmar och tillsattes sedan till ca 200 ml H2O. Den grumliga lösningen tvättades med 2 x 100 Et2O, gjordes basisk med vattenhaltig NaOH och extraherades med 3 x 100 mL CH2Cl2. Indunstning av lösningsmedlet från de sammanslagna extrakten gav ca 3 mL av en blekt bärnstensfärgad olja, som löstes i 250 mL vattenfri Et2O och mättades med vattenfri HCl-gas. De fina vita kristallerna av 2,5-dimetoxi-4-bromoamfetaminhydroklorid ( 7), DOB, avlägsnades genom filtrering, tvättades med Et2O och lufttorkades. Dessa vägde 1,7 g och hade en m. p. på 195-196 °C. Omkristallisering från IPA höjde temperaturen till 207-208 °C.
Till en väl omrörd lösning av 1,95 g av den fria basen av 2,5-dimetoxiamfetamin (2,5-DMA) ( 6 ) i 12 ml isättika tillsattes 1,8 g elementärt brom löst i 4 ml ättiksyra under 5 minuter. Den lätt exoterma reaktionen fick omröras i 3 timmar och tillsattes sedan till ca 200 ml H2O. Den grumliga lösningen tvättades med 2 x 100 Et2O, gjordes basisk med vattenhaltig NaOH och extraherades med 3 x 100 mL CH2Cl2. Indunstning av lösningsmedlet från de sammanslagna extrakten gav ca 3 mL av en blekt bärnstensfärgad olja, som löstes i 250 mL vattenfri Et2O och mättades med vattenfri HCl-gas. De fina vita kristallerna av 2,5-dimetoxi-4-bromoamfetaminhydroklorid ( 7), DOB, avlägsnades genom filtrering, tvättades med Et2O och lufttorkades. Dessa vägde 1,7 g och hade en m. p. på 195-196 °C. Omkristallisering från IPA höjde temperaturen till 207-208 °C.
2,5-dimetoxi-4-bromoamfetaminhydroklorid ( 7 ) ( DOB)
DOM (3) syntes
1-(2,5-dimetoxi-4-metylfenyl)-2-nitropropen (2)
Till en lösning av 54,9 g 2,5-dimetoxi-4-metylbensaldehyd ( 1 ) (se receptet för 2C-D för dess framställning) i 215 g glacial ättiksyra tillsattes 19,5 g vattenfri ammoniumacetat och 30,6 g nitroetan. Denna blandning upphettades under 3 timmar på ångbadet, reaktionsblandningen kyldes i ett vått isbad, vilket möjliggjorde spontan bildning av gula kristaller. Så mycket H2O som möjligt tillsattes (strax under en bestående grumlig oljig karaktär) och efter ytterligare några timmars stående avlägsnades den kristallina 1-(2,5-dimetoxi-4-metylfenyl)-2-nitropropenen ( 2 ) genom filtrering och omkristalliserades från kokande ättiksyra. Utbytet, efter torkning till konstant vikt, var 28,3 g och m.p.var 87-88 °C.
Till en lösning av 54,9 g 2,5-dimetoxi-4-metylbensaldehyd ( 1 ) (se receptet för 2C-D för dess framställning) i 215 g glacial ättiksyra tillsattes 19,5 g vattenfri ammoniumacetat och 30,6 g nitroetan. Denna blandning upphettades under 3 timmar på ångbadet, reaktionsblandningen kyldes i ett vått isbad, vilket möjliggjorde spontan bildning av gula kristaller. Så mycket H2O som möjligt tillsattes (strax under en bestående grumlig oljig karaktär) och efter ytterligare några timmars stående avlägsnades den kristallina 1-(2,5-dimetoxi-4-metylfenyl)-2-nitropropenen ( 2 ) genom filtrering och omkristalliserades från kokande ättiksyra. Utbytet, efter torkning till konstant vikt, var 28,3 g och m.p.var 87-88 °C.
2,5-Dimetoxi-4-metylamfetaminhydroklorid (DOM) (3)
Metod A
En suspension av 9,5 g LAH i 750 ml väl omrörd vattenfri Et2O hölls vid återflöde under en inert atmosfär, varvid returen av det kondenserade lösningsmedlet passerade genom en Soxhlet-blandare innehållande 9,5 g 1-(2,5-dimetoxi-4-metylfenyl)-2-nitropropen ( 2). Efter att tillsatsen av nitrostyren var fullständig hölls den omrörda suspensionen vid återflöde i ytterligare 4 timmar, kyldes sedan till rumstemperatur och fick fortsätta omrörningen över natten. Överskottet av hydrid förstördes genom tillsats av 750 ml 8% H2SO4, försiktigt tills väteutvecklingen upphörde, sedan med en hastighet som gjorde att de bildade fasta ämnena kunde dispergeras. Faserna separerades, vattenfasen tvättades en gång med Et2O, behandlades med 225 g kaliumnatriumtartrat och gjordes slutligen basisk (pH >9) med 5% NaOH. Detta extraherades med 3x150 mL CH2Cl2, extrakten poolades och lösningsmedlet avlägsnades under vakuum. Återstoden var 9,6 g av en klar olja som spontant bildade kristaller med ett mp på 60,5-61 °C från hexan. Dessa fasta ämnen löstes i 150 mL vattenfri Et2O och mättades med vattenfri HCl-gas. Efter att ha stått i rumstemperatur i 2 timmar avlägsnades den kristallina 2,5-dimetoxi-4-metylamfetaminhydrokloriden (DOM) ( 3 ) genom filtrering, tvättades med Et2O och lufttorkades till konstant vikt. Det erhölls 8,25 g glittrande vita kristaller som hade en m.p. på 190,5-191,5 °C. Sulfatet hade en m. p. på 131 °C.
Metod B
Ovanstående nitrostyren kan också omvandlas till den slutliga aminprodukten genom att motsvarande fenylaceton används som mellanprodukt. Till en väl omrörd suspension av 10,4 g järnpulver i 20 ml isättika som hölls vid återloppstemperatur tillsattes 4,9 g 1-(2,5-dimetoxi-4-metylfenyl)-2-nitropropen ( 2 ) som ett fast ämne. Återflödet fortsatte i 2 timmar och sedan filtrerades allt genom våt Celite. Efter tvättning med 300 ml H2O följt av 300 ml Et2O separerades det kombinerade filtratet och tvättarna, och den vattenhaltiga fasen extraherades med 2 x 100 ml Et2O. Den organiska fasen och extrakten kombinerades och tvättades med 2 x 100 mL mättad K2CO3 och lösningsmedlet avlägsnades under vakuum, vilket gav en rödaktig olja som vägde 3,3 g. Denna destillerades vid 111-115 °C vid 0,5 mm/Hg för att ge ett ljusgrönt fast ämne. Efter omkristallisering från bensen erhölls 2,8 g 1-(2,5-dimetoxi-4-metylfenyl)-2-propanon som vita kristaller med ett mp på 57-59 °C. Denna keton har också beskrivits som en blekgul olja med ett bp på 115-118 °C vid 0,4 mm/Hg. En lösning av 0,7 g 1-(2,5-dimetoxifenyl-4-metyl)-2-propanon i 20 mL MeOH behandlades med 6,0 g ammoniumacetat, 0,3 g natriumcyanoborhydrid och 3 g Linde 3 A molekylsikt. Blandningen omrördes över natten, de fasta partiklarna avlägsnades genom filtrering och filtratet löstes i 100 ml H2O. Lösningen surgjordes med utspädd H2SO4 och tvättades med 2 x 25 mL CH2Cl2. Vattenfasen gjordes basisk med vattenhaltig NaOH och produkten extraherades med 2 x 25 ml CH2Cl2. Lösningsmedlet avlägsnades under vakuum och återstoden destillerades (vid 160 °C vid 0,2 mm/Hg) för att ge en färglös produkt som löstes i 3 mL IPA, neutraliserades med koncentrerad HCl och späddes med 50 mL vattenfri Et2O. Man erhöll 0,18 g 2,5-dimetoxi-4-metylamfetaminhydroklorid ( 3 ) (DOM) som ett vitt fast ämne med en m. p. på 187-188 °C.
De optiska isomererna av DOM har framställts på två sätt. Den racemiska basen har upplösts som ortho-nitrotartranilsyrasalt genom omkristallisation från EtOH. (+)-syran ger företrädesvis (+)- eller "S"-isomeren av DOM. Den ovan nämnda 1-(2,5-dimetoxi-4-metylfenyl)-2-propanonen kan också amineras reduktivt med optiskt aktiv alfa-metylbensylamin med Raney Nickel. Denna amin isoleras och renas genom omkristallisation av hydrokloridsaltet. När den var optiskt ren avlägsnades bensylgruppen genom hydrogenolys med palladium på kol. M.p. förnågon av de optiska isomererna, som hydrokloridsalter, var 204-205 °C.
De optiska isomererna av DOM har framställts på två sätt. Den racemiska basen har upplösts som ortho-nitrotartranilsyrasalt genom omkristallisation från EtOH. (+)-syran ger företrädesvis (+)- eller "S"-isomeren av DOM. Den ovan nämnda 1-(2,5-dimetoxi-4-metylfenyl)-2-propanonen kan också amineras reduktivt med optiskt aktiv alfa-metylbensylamin med Raney Nickel. Denna amin isoleras och renas genom omkristallisation av hydrokloridsaltet. När den var optiskt ren avlägsnades bensylgruppen genom hydrogenolys med palladium på kol. M.p. förnågon av de optiska isomererna, som hydrokloridsalter, var 204-205 °C.
DOI-syntes
N-(1-(2,5-dimetoxifenyl)-2-propyl)ftalimid (3)
En blandning av 14,8 g ftalsyraanhydrid ( 2 ) och 19,5 g 2,5-dimetoxiamfetamin ( 1 ) (2,5-DMA) (se DOB-syntesen ovan) som fri bas upphettades gradvis till ca 150 °C med öppen låga. En enda klar fas bildades med förlust av H2O. Efter att den heta smältan varit tyst under några ögonblick fick den svalna till ca 50 °C och späddes sedan med 100 ml het MeOH. Lösningen omrördes tills den var homogen, såddes med produkt och kyldes sedan i ett isbad för att slutföra kristalliseringen. Efter avlägsnande av produkten genom filtrering, sparsam tvättning med MeOH och lufttorkning erhölls 24,6 g N-(1-(2,5-dimetoxifenyl)-2-propyl)ftalimid ( 3) sombenvita kristaller, med en m.p. på105-106 °C.
N-[1-(2,5-dimetoxi-4-jodfenyl)-2-propyl]ftalimid (4)
Till en lösning av 2,0 g N-(1-(2,5-dimetoxifenyl)-2-propyl)ftalimid ( 3 ) i 15 mL varm ättiksyra, som omrördes kraftigt, tillsattes en lösning av 1,2 g jodmonoklorid i 3 mL ättiksyra. Detta omrördes i 2 timmar vid ca 40 °C under vilken tid det skedde en tydlig ljusning av färgen, men inga fasta ämnen bildades. Reaktionsblandningen hälldes i 600 mL H2O, vilket gav en rödaktig klump som flöt i en gulorange ogenomskinlig vattenfas. Klumpen avlägsnades fysiskt, löstes i 30 ml kokande MeOH som, vid kylning i ett isbad, avsatte benvita kristaller. Dessa avlägsnades genom filtrering, tvättades med MeOH och lufttorkades för att ge 1,5 g N-[1-(2,5-dimetoxi-4-jodfenyl)-2-propyl]ftalimid ( 4 ) som fina vita kristaller med en lätt lila avgjutning. M.p. var 103-105,5 °C och det blandade m.p. med den ursprungliga icke-jodhaltiga ftalimiden (m. p. 105-106 °C) var nedtryckt (85-98 °C). Extraktion avvattenfasen, efter alkalinisering, gav ytterligare 0,15 g produkt.
Till en lösning av 2,0 g N-(1-(2,5-dimetoxifenyl)-2-propyl)ftalimid ( 3 ) i 15 mL varm ättiksyra, som omrördes kraftigt, tillsattes en lösning av 1,2 g jodmonoklorid i 3 mL ättiksyra. Detta omrördes i 2 timmar vid ca 40 °C under vilken tid det skedde en tydlig ljusning av färgen, men inga fasta ämnen bildades. Reaktionsblandningen hälldes i 600 mL H2O, vilket gav en rödaktig klump som flöt i en gulorange ogenomskinlig vattenfas. Klumpen avlägsnades fysiskt, löstes i 30 ml kokande MeOH som, vid kylning i ett isbad, avsatte benvita kristaller. Dessa avlägsnades genom filtrering, tvättades med MeOH och lufttorkades för att ge 1,5 g N-[1-(2,5-dimetoxi-4-jodfenyl)-2-propyl]ftalimid ( 4 ) som fina vita kristaller med en lätt lila avgjutning. M.p. var 103-105,5 °C och det blandade m.p. med den ursprungliga icke-jodhaltiga ftalimiden (m. p. 105-106 °C) var nedtryckt (85-98 °C). Extraktion avvattenfasen, efter alkalinisering, gav ytterligare 0,15 g produkt.
2,5-dimetoxi-4-jodamfetaminhydroklorid (DOI)
En lösning av 0,75 g N-(1-(2,5-dimetoxi-4-jodfenyl)-2-propyl)ftalimid ( 4 ) i 10 ml EtOH behandlades med 0,3 ml hydrazinhydrat, och den klara lösningen hölls vid återflöde på ångbadet över natten. Efter kylning skedde en kristallisation av 1,4-dihydroxyftalizin som började som små pärlor men slutligen blev omfattande och ganska lockig. Dessa fasta partiklar avlägsnades genom filtrering och hade ett mp på ca 340 °C (referensprover smälte över ett intervall på fem till tio grader i området 335-350 °C). Filtratet löstes i 100 mL CH2Cl2 och extraherades med 2 x 150 mL 0,1 N HCl. Vattenextrakten tvättades en gång med CH2Cl2, gjordes basiska med 5% NaOH och extraherades med 3 x 100 mL CH2Cl2. Avlägsnande av lösningsmedlet under vakuum gav 0,5 g av en färglös olja, som löstes i 300 mL vattenfri Et2O och mättades med vattenfri HCl-gas. Efter filtrering och lufttorkning erhölls 0,35 g 2,5-dimetoxi-4-jodamfetaminhydroklorid ( 5 ) (DOI) som vita kristaller som smälte vid 200,5-201,5 °C. Detta värde förbättrades inte med omkristallisering.
En lösning av 0,75 g N-(1-(2,5-dimetoxi-4-jodfenyl)-2-propyl)ftalimid ( 4 ) i 10 ml EtOH behandlades med 0,3 ml hydrazinhydrat, och den klara lösningen hölls vid återflöde på ångbadet över natten. Efter kylning skedde en kristallisation av 1,4-dihydroxyftalizin som började som små pärlor men slutligen blev omfattande och ganska lockig. Dessa fasta partiklar avlägsnades genom filtrering och hade ett mp på ca 340 °C (referensprover smälte över ett intervall på fem till tio grader i området 335-350 °C). Filtratet löstes i 100 mL CH2Cl2 och extraherades med 2 x 150 mL 0,1 N HCl. Vattenextrakten tvättades en gång med CH2Cl2, gjordes basiska med 5% NaOH och extraherades med 3 x 100 mL CH2Cl2. Avlägsnande av lösningsmedlet under vakuum gav 0,5 g av en färglös olja, som löstes i 300 mL vattenfri Et2O och mättades med vattenfri HCl-gas. Efter filtrering och lufttorkning erhölls 0,35 g 2,5-dimetoxi-4-jodamfetaminhydroklorid ( 5 ) (DOI) som vita kristaller som smälte vid 200,5-201,5 °C. Detta värde förbättrades inte med omkristallisering.
Acetontvättad rå DOI*HCl ( 5)
DOC-syntes
En lösning av 6,96 g 2,5-dimetoxiamfetaminhydroklorid ( 1 ) (2,5-DMA) (se DOB-syntesen ovan ) i 250 ml H2O gjordes basisk med vattenhaltig NaOH och extraherades med 3 x 75 ml CH2Cl2. Efter avlägsnande av lösningsmedlet från de sammanslagna extrakten under vakuum löstes den kvarvarande fria basen i 36 g isättika och kyldes under god omrörning till 0 °C med ett externt isbad. Därefter tillsattes, med en Pasteurpipett, 3 mL flytande klor (Cl2) [eller gasformigt bubblande Cl2, som kan framställas med Kipps apparat]. HCl-bildningen var tydlig och reaktionen fick omröras i ytterligare 3 h. Blandningen hälldes sedan i 300 mL H2O och tvättades med 3 x 100 mL Et2O. Den vattenhaltiga fasen gjordes basisk med NaOH och extraherades med 3 x 150 ml CH2Cl2. Efter avlägsnande av lösningsmedlet från de sammanslagna extrakten löstes återstoden i Et2O och mättades med vattenfri HCl-gas. Det bildades en tung oljig fällning. Etersupernatanten dekanterades och återstoden blandades intimt med 200 mL färsk vattenfri Et2O. Allt sattes upp som en benvit kristallin massa som vägde 2,3 g. Detta löstes i 12 ml kokande MeOH och späddes med 230 ml kokande Et2O. Den klara lösningen filtrerades snabbt för att ge en klar, blekt bärnstensfärgad moderlut, som snart började avsätta glänsande vita kristaller. Efter filtrering, tvätt med Et2O och lufttorkning till konstant vikt erhölls 1,4 g 2,5-dimetoxi-4-kloramfetaminhydroklorid ( 1) (DOC) Från moderluten (från den ursprungliga HCl-mättnaden) kunde en lika stor mängd produkt erhållas genom att utnyttja acetonolösligheten hos produktens hydrokloridsalt. Den publicerade m.p. för detta salt, från aceton/EtOH, är 187-188 °C. Ett prov av detta hydrokloridsalt, framställt från aminoanalogen via diazotisering och eventuell hydrolys av en acetylerad prekursor, omkristalliserades från EtOH/eter och hade en m.p. på193-194,5 °C.
2,5-dimetoxi-4-kloramfetaminhydroklorid ( 1 ) (DOC)
Last edited:
