Neurobiologi vid långvarigt beroende.
Drogberoende är en mycket komplex och långvarig patologisk process som uppstår och fortgår i hjärnan och som regleras av olika genetiska, epigenetiska och miljömässiga faktorer. Den viktigaste reproducerbara upptäckten i studien av drogberoende var det faktum att missbruk av psykoaktiva substanser aktiverar det mesolimbiska dopaminerga systemet, vilket förstärker både farmakologiska och naturliga källor till belöningssystemet. Det mesolimbiska systemet består av följande strukturer: dopaminerga neuroner (ventrala tegmentala området), deras axoner (terminalregioner i de intilliggande kärnorna och prefrontala cortex).
Psykostimulantia, alkohol, nikotin, opiater, THC påverkar detta system, vilket leder till en ökning av synaptiska koncentrationer av dopamin. Dessa ämnen har specifika receptorer i vissa delar av hjärnan, den slutliga effekten av deras verkan är en ökning av dopaminnivån i det mesolimbiska systemet. Det är ett välkänt faktum att den huvudsakliga mekanismen i mediatorsystemet är receptormedierad aktivitet. Kemiska mediatorer är i detta fall vanliga makromolekyler (ofta proteiner) som utför två huvudfunktioner: igenkänning och omvandling (transduktion). Följaktligen kommer varje receptor att ha två domäner: effektor och ligandbindning, det finns hydro - och lipofila platser på den senare, och bindningen av liganden bidrar till en förändring av receptorns struktur.
De vanligaste typerna av effektormekanismer för receptorer:
1. G-proteinkopplade receptorer (Gs, Gi, Gq, G13);
2. Jonkanalreceptorer;
3. Katalytiska receptorer;
4. Receptorer som reglerar genuttryck.
En av de viktigaste och generellt sett mest betydelsefulla framgångarna när det gäller studier av missbruk av psykoaktiva substanser var identifieringen av målreceptorer för de viktigaste typerna av droger, vilket är resultatet av ett stort antal arbeten med utveckling av metoder för bindning av radioligander, studier av de biokemiska egenskaperna hos drogers bindningsställen, molekylärbiologisk kloning och identifiering av dessa strukturer. Tabell 1 visar de viktigaste typerna av psykoaktiva substanser och deras målreceptorer.
Psykoaktiva substanser har förmåga att både öka och minska receptorernas reglerande egenskaper (tabell 2). Dessa förändringar, som utförs genom genetiska mekanismer, är förknippade med utvecklingen av tolerans mot ämnen och / eller abstinenssyndrom. Tidigare forskningsresultat stödde tanken att lokaliseringen av den direkta cellulära effekten av psykoaktiva ämnen uteslutande är homogen. För närvarande är dock många typer av interaktioner mellan psykoaktiva ämnen och receptorn kända. Man trodde t.ex. att nikotin hade en enda klass av bindningscentra. Nu är det redan känt att det finns många oligomeriska receptorer som binds och aktiveras av nikotin.
Både mångfalden av receptortyper och de tvärmodala interaktionerna mellan den psykoaktiva substansen och receptorn blir allt viktigare. Tidigare trodde man att droganvändning orsakar förändringar i specifika bindningscentra, i inaktiveringsmekanismerna eller i nivåerna av endogena ligander. För närvarande uppmanar de många olika drogreceptorerna oss att ta reda på om det sker förändringar i receptormolekylens struktur eller i antalet receptorer på neuronytan. Drogmissbruk har också långsiktiga konsekvenser på grund av aktivering av genuttryck som ett resultat av läkemedelsverkan.
Opioidberoende.
Flera mekanismer har föreslagits för att förklara opioidberoende.
Hypotesen om cAMP. Opioidreceptorernas aktivering orsakar en minskning av adenylatcyklasaktiviteten, vilket leder till en minskning av nivån av intracellulärt cAMP. Detta upptäcktes av Shrama (tillsammans med andra forskare) när de påvisade en minskning av de intracellulära cAMP-nivåerna efter att ha tillfört morfin till neuroblastomcellkulturer. Vid fortsatt exponering återgår dock cAMP-nivån till det normala, och vid bindning av en opioidreceptorantagonist överstiger cAMP-koncentrationen kontrollvärdena. Detta visade att resistens och beroende bildades på cellnivå.
Förmodligen bidrar anpassningsprocesser i cAMP-signalvägen till uppkomsten av resistens mot opioider och beroende av dem. Detta har kallats cAMP-hypotesen om opioidberoende. Kronisk opioidexponering orsakade induktion av adenylatcyklas och proteinkinas A, men efter opioidavvänjningen skedde en dramatisk minskning av koncentrationen av dessa enzymer. Dessutom konstaterades att alla tre typerna av opioidreceptorer hade genomgått en resistensutveckling. Man fann också att mekanismen för resistensutveckling mot kappareceptoragonister består i att receptorn kopplas bort från G-proteinet, vilket förmedlas av beta-adrenerga receptorkinas.
Förändringar i jonernas ledningsförmåga. Aktivering av opioidreceptorer kan förändra membranens permeabilitet för kaliumjoner. Aktivering av proteinkinas C kan försvaga opioidreceptorernas aktivitet och påverka jonledningsförmågan.
Förändringar i endogena ligander. Kronisk morfinanvändning orsakar en hämning av syntesen av endogena opioider, vilket ytterligare leder till opioidberoende och abstinenssyndrom. Opioidagonister har visat sig minska uttrycket av proencefalin-mRNA.
Alkoholberoende.
GABAergiska systemet. När man studerade alkoholens effekter på GABA-medierad infångning av klorjoner (CL-) i hjärnans "mikropåsar" (isolerade sammansmälta membran av hjärnceller) fann man att infångningen av CL- ökade. Alkohol kan således förstärka GABA-medierad hämning av nervceller. Varje GABA-receptor består av fem underenheter som bildar en kanal i mitten av komplexet. Kronisk alkoholkonsumtion minskade GABA-receptorns funktion, och därför behövdes mindre doser av GABA-antagonister för att orsaka kramper. Ett enstaka intag av alkohol ökade den GABA-inducerade strömmen av CL i hjärnans mikrokretsar hos möss, men en liknande effekt uppstod inte efter regelbundet alkoholintag. Resultaten av analyserna visade att regelbundet intag av alkohol hos råttor ledde till en minskning av mRNA-nivån hos en av receptorns alfa-subenheter (dvs. alfa-1-subenheten) samt till en minskning av nivån av alfa-1-proteinet. Dessa data bekräftar hypotesen att utvecklingen av resistens är förknippad med en minskning av antalet GABA-receptorer.
Det glutamatergiska systemet. Alkohol minskar överföringen av glutamat i NMDA-receptorer. Det har observerats att uttrycket av vissa NMDA-receptorsubenheter i cortex är ökat hos personer med alkoholberoende. Avvikelser i NMDA-receptorernas funktion (som bedöms genom svaret på ketamin) kan bidra till ett subjektivt svar på etanolintag och öka risken för att utveckla alkoholism.
Det serotonerga systemet. Låga halter av 5-hydroxyindolättiksyra (CSF HIAA) i spriten är förknippade med snabb utveckling av alkoholism, aggressivt beteende och hög impulsivitet. Det finns belägg för att selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) - citalopram och flucostein - minskar alkoholkonsumtionen. Densiteten av serotonintransportörer var lägre i den alkoholiserade cortex (i perikoleala och främre cingulate cortex).
Det dopaminergiska systemet. Kronisk alkoholkonsumtion var förknippad med en minskning av aktiviteten i det mesostriala dopaminerga systemet hos gnagare och koncentrationen av dopamin och dess metaboliter hos alkoholiserade patienter. En minskning av det dopaminerga systemets funktion ledde till kompensatoriska adaptiva förändringar i D2-receptorer (överkänslighet och en ökning av antalet). Alkoholberoende patienter som hade ett tidigt återfall hade låga nivåer av dopamin och ett ökat antal D2-receptorer. Det föreslogs att denna indikator skulle användas som en biologisk markör för risken för tidigt återfall hos patienter som lider av kronisk alkoholism. En genomomfattande sökning efter associationer av polymorfism i neurotransmittorgener hos europeiska alkoholister visade en signifikant övervikt av polymorfism i D2-receptorgenen (DRD2 TaqI B1-allel).
Det endocannabinoida systemet. Kronisk alkoholism leder till en minskning av antalet CB1-receptorer i det endocannabinoida systemet och deras signalledande system, och orsakar också en ökning av endogena cannabinoider: arakidonyletanolamid och 2-arakidonoylglycerol. Avlägsnande av CB1-receptorn blockerar frivillig alkoholkonsumtion hos råttor. CB1-antagonisten SR141716 minskar också alkoholkonsumtionen bland gnagare.
Glycinsystemet. Glycinreceptorer (GlyR) i nucleus accumbens kan fungera som mål för alkohol när den påverkar det mesolimbiska dopaminerga systemet. Glycin och stryknin förändrar den extracellulära dopaminkoncentrationen i nucleus accumbens, förmodligen genom aktivering och hämning av GlyR. Glycin och stryknin påverkar ömsesidigt alkoholkonsumtionen bland manliga Wistar-råttor, som föredrar alkohol i större utsträckning.
Proteomik av alkoholism. Peroxiredoxin, kreatinkinas, fettsyrebindande proteiner är proteiner vars uttryck är ökat hos kroniska alkoholister. Uttrycket av synuklein, tubulin, enolas är tvärtom reducerat. Dessa proteiner är förknippade med neurodegeneration vid kronisk alkoholism, och vissa av dem sammanfaller med förändringar i Alzheimers sjukdom.
Nikotinberoende.
Det kolinerga systemet. Nikotin påverkar nikotinberoende kolinerga receptorer. Olika kombinationer av alfa- och beta-subenheter bildar receptorer med olika svar på agonister och antagonister. Receptorns känslighet för agonister och antagonister beror på de subenheter som receptorn består av. När receptorer stimuleras av nikotin blir de inaktiva. Således upphör dopaminerg stimulering av neuroner i det mesolimbiska systemet ganska snabbt efter exponering för en låg koncentration av nikotin. Följaktligen är nikotinets effekter självreglerande och dess effekt på beteendet är inte lika uttalad som kokainets. Antalet bindningsställen förändras med konstant användning av nikotin. När nikotinexponeringen avbryts hos råttor aktiveras adenylatcyklas i amygdala. Adenylatcyklasaktiviteten stimuleras av kalciumkalmodulinsystemet (samma sak som vid opioid- och cannabinoidabstinens).
GABA- och metabotropa glutamatreceptorer. 2-metyl-6-(fenyletinyl)-pyridin (MPEP), en antagonist av den metabotropa glutamatreceptorns subtyp 5 (mGluR5), minskade nikotinintaget hos råttor. Således kan mGluR5-antagonister av glutamatreceptorer och föreningar som ökar gabaergisk transmission användas som läkemedel mot rökning.
Det opioidergiska systemet. 24 timmars avhållsamhet från att ta nikotin orsakade en signifikant ökning av preproencephalin mRNA-nivån i hippocampus och striatum. Med föregående administrering av mecamylamin till råttor blockerades dessa effekter. Det antas att hjärnans opioidsystem är involverat i överföringen av nikotinsignalen och i uppkomsten av abstinenssyndrom.
Kokainberoende.
Det monoaminerga systemet. Kokain är en hämmare av monoamintransportörer, särskilt dopamin, och påverkar också i viss mån serotonin- och noradrenalintransportörer. Hall (2004) beskrev i sin studie att möss med en knockout av dopamintransportörgenen fortsatte att tycka om att använda kokain. Så möss med en knockout av serotonin- och noradrenalintransportörgener genererades. När både dopamin- och serotonintransportörgenerna var utslagna aktiverades inte belöningssystemet av kokainintag. Men när serotonin- och noradrenalintransportörgener slogs ut observerades en ökad aktivering av belöningssystemet.
Cannabinoidernas roll i kokainanvändningen. De cannabinoida agonisterna, HU210, framkallar upprepad användning av kokain efter drogavvänjning. Cannabinoidreceptorantagonister förhindrar återfall. En selektiv CB1-receptorantagonist, SR141716A, dämpar återfall orsakat av upprepad exponering för kokainrelaterade stimuli eller kokainintag.
Effekt på transkriptionsfaktorn FosB. Överexpression av FosB ökar känsligheten för den lokomotoriska effekten av kokain och morfin, liksom för belöningssystemet. Dessutom ökar den spontana användningen av kokain och incitamentet att söka efter det ökar.
Cannabinoid aktivitet
Cannabis påverkar cannabinoidreceptorerna CB1 (centralt) och CB2 (immunceller). CB1-receptorer hämmar adenylatcyklas och kalciumkanaler, aktiverar kaliumkanaler och mitogenaktiverat proteinkinas. Akuta effekter av cannabinoider och utveckling av resistens medieras av receptorer associerade med G-proteiner. För att studera levermetabolism med resistens mot delta-9-tetrahydrocannabinol administrerades SKF-525A (mikrosomal enzyminhibitor) eller fenobarbital (mikrosomal enzymförstärkare) före försöksdjur. De erhållna uppgifterna gjorde det möjligt för oss att anta (men inte slutgiltigt visa) den metaboliska mekanismen för resistensutvecklingen. Det visade sig att litium förhindrar cannabisabstinenssyndrom (ökat uttryck av Fos-proteiner i oxytocinimmunoreaktiva neuroner, liksom en ökning av uttrycket av oxytocin-mRNA och koncentrationen av oxytocin i perifert blod). Effekterna av litium försvagades med systematisk förebyggande administrering av oxytocinantagonister. Upptäckten av de molekylära mekanismerna för drogberoende har lett till identifiering av ligander som kan vara tillförlitliga behandlingsalternativ (tabell 3).
Slutsats.
Den huvudsakliga slutliga mekanismen för narkotiska läkemedelsverkan är associerad med dopamin i det limbiska systemet. Konstant droganvändning leder till molekylära förändringar i många neurotransmittorsystem, och därmed är olika neurotransmittorsystem involverade i utvecklingen av beroende av en viss drog. Studiet av den neurobiologiska grunden för beroendeframkallande processer gör det möjligt för oss att bättre förstå den befintliga farmakoterapin och kommer att leda till utvecklingen av nya och effektivare behandlingsmetoder i framtiden.
Drogberoende är en mycket komplex och långvarig patologisk process som uppstår och fortgår i hjärnan och som regleras av olika genetiska, epigenetiska och miljömässiga faktorer. Den viktigaste reproducerbara upptäckten i studien av drogberoende var det faktum att missbruk av psykoaktiva substanser aktiverar det mesolimbiska dopaminerga systemet, vilket förstärker både farmakologiska och naturliga källor till belöningssystemet. Det mesolimbiska systemet består av följande strukturer: dopaminerga neuroner (ventrala tegmentala området), deras axoner (terminalregioner i de intilliggande kärnorna och prefrontala cortex).
Psykostimulantia, alkohol, nikotin, opiater, THC påverkar detta system, vilket leder till en ökning av synaptiska koncentrationer av dopamin. Dessa ämnen har specifika receptorer i vissa delar av hjärnan, den slutliga effekten av deras verkan är en ökning av dopaminnivån i det mesolimbiska systemet. Det är ett välkänt faktum att den huvudsakliga mekanismen i mediatorsystemet är receptormedierad aktivitet. Kemiska mediatorer är i detta fall vanliga makromolekyler (ofta proteiner) som utför två huvudfunktioner: igenkänning och omvandling (transduktion). Följaktligen kommer varje receptor att ha två domäner: effektor och ligandbindning, det finns hydro - och lipofila platser på den senare, och bindningen av liganden bidrar till en förändring av receptorns struktur.
De vanligaste typerna av effektormekanismer för receptorer:
1. G-proteinkopplade receptorer (Gs, Gi, Gq, G13);
2. Jonkanalreceptorer;
3. Katalytiska receptorer;
4. Receptorer som reglerar genuttryck.
En av de viktigaste och generellt sett mest betydelsefulla framgångarna när det gäller studier av missbruk av psykoaktiva substanser var identifieringen av målreceptorer för de viktigaste typerna av droger, vilket är resultatet av ett stort antal arbeten med utveckling av metoder för bindning av radioligander, studier av de biokemiska egenskaperna hos drogers bindningsställen, molekylärbiologisk kloning och identifiering av dessa strukturer. Tabell 1 visar de viktigaste typerna av psykoaktiva substanser och deras målreceptorer.
Psykoaktiva substanser har förmåga att både öka och minska receptorernas reglerande egenskaper (tabell 2). Dessa förändringar, som utförs genom genetiska mekanismer, är förknippade med utvecklingen av tolerans mot ämnen och / eller abstinenssyndrom. Tidigare forskningsresultat stödde tanken att lokaliseringen av den direkta cellulära effekten av psykoaktiva ämnen uteslutande är homogen. För närvarande är dock många typer av interaktioner mellan psykoaktiva ämnen och receptorn kända. Man trodde t.ex. att nikotin hade en enda klass av bindningscentra. Nu är det redan känt att det finns många oligomeriska receptorer som binds och aktiveras av nikotin.
Både mångfalden av receptortyper och de tvärmodala interaktionerna mellan den psykoaktiva substansen och receptorn blir allt viktigare. Tidigare trodde man att droganvändning orsakar förändringar i specifika bindningscentra, i inaktiveringsmekanismerna eller i nivåerna av endogena ligander. För närvarande uppmanar de många olika drogreceptorerna oss att ta reda på om det sker förändringar i receptormolekylens struktur eller i antalet receptorer på neuronytan. Drogmissbruk har också långsiktiga konsekvenser på grund av aktivering av genuttryck som ett resultat av läkemedelsverkan.
Opioidberoende.
Flera mekanismer har föreslagits för att förklara opioidberoende.
Hypotesen om cAMP. Opioidreceptorernas aktivering orsakar en minskning av adenylatcyklasaktiviteten, vilket leder till en minskning av nivån av intracellulärt cAMP. Detta upptäcktes av Shrama (tillsammans med andra forskare) när de påvisade en minskning av de intracellulära cAMP-nivåerna efter att ha tillfört morfin till neuroblastomcellkulturer. Vid fortsatt exponering återgår dock cAMP-nivån till det normala, och vid bindning av en opioidreceptorantagonist överstiger cAMP-koncentrationen kontrollvärdena. Detta visade att resistens och beroende bildades på cellnivå.
Förmodligen bidrar anpassningsprocesser i cAMP-signalvägen till uppkomsten av resistens mot opioider och beroende av dem. Detta har kallats cAMP-hypotesen om opioidberoende. Kronisk opioidexponering orsakade induktion av adenylatcyklas och proteinkinas A, men efter opioidavvänjningen skedde en dramatisk minskning av koncentrationen av dessa enzymer. Dessutom konstaterades att alla tre typerna av opioidreceptorer hade genomgått en resistensutveckling. Man fann också att mekanismen för resistensutveckling mot kappareceptoragonister består i att receptorn kopplas bort från G-proteinet, vilket förmedlas av beta-adrenerga receptorkinas.
Förändringar i jonernas ledningsförmåga. Aktivering av opioidreceptorer kan förändra membranens permeabilitet för kaliumjoner. Aktivering av proteinkinas C kan försvaga opioidreceptorernas aktivitet och påverka jonledningsförmågan.
Förändringar i endogena ligander. Kronisk morfinanvändning orsakar en hämning av syntesen av endogena opioider, vilket ytterligare leder till opioidberoende och abstinenssyndrom. Opioidagonister har visat sig minska uttrycket av proencefalin-mRNA.
Alkoholberoende.
GABAergiska systemet. När man studerade alkoholens effekter på GABA-medierad infångning av klorjoner (CL-) i hjärnans "mikropåsar" (isolerade sammansmälta membran av hjärnceller) fann man att infångningen av CL- ökade. Alkohol kan således förstärka GABA-medierad hämning av nervceller. Varje GABA-receptor består av fem underenheter som bildar en kanal i mitten av komplexet. Kronisk alkoholkonsumtion minskade GABA-receptorns funktion, och därför behövdes mindre doser av GABA-antagonister för att orsaka kramper. Ett enstaka intag av alkohol ökade den GABA-inducerade strömmen av CL i hjärnans mikrokretsar hos möss, men en liknande effekt uppstod inte efter regelbundet alkoholintag. Resultaten av analyserna visade att regelbundet intag av alkohol hos råttor ledde till en minskning av mRNA-nivån hos en av receptorns alfa-subenheter (dvs. alfa-1-subenheten) samt till en minskning av nivån av alfa-1-proteinet. Dessa data bekräftar hypotesen att utvecklingen av resistens är förknippad med en minskning av antalet GABA-receptorer.
Det glutamatergiska systemet. Alkohol minskar överföringen av glutamat i NMDA-receptorer. Det har observerats att uttrycket av vissa NMDA-receptorsubenheter i cortex är ökat hos personer med alkoholberoende. Avvikelser i NMDA-receptorernas funktion (som bedöms genom svaret på ketamin) kan bidra till ett subjektivt svar på etanolintag och öka risken för att utveckla alkoholism.
Det serotonerga systemet. Låga halter av 5-hydroxyindolättiksyra (CSF HIAA) i spriten är förknippade med snabb utveckling av alkoholism, aggressivt beteende och hög impulsivitet. Det finns belägg för att selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) - citalopram och flucostein - minskar alkoholkonsumtionen. Densiteten av serotonintransportörer var lägre i den alkoholiserade cortex (i perikoleala och främre cingulate cortex).
Det dopaminergiska systemet. Kronisk alkoholkonsumtion var förknippad med en minskning av aktiviteten i det mesostriala dopaminerga systemet hos gnagare och koncentrationen av dopamin och dess metaboliter hos alkoholiserade patienter. En minskning av det dopaminerga systemets funktion ledde till kompensatoriska adaptiva förändringar i D2-receptorer (överkänslighet och en ökning av antalet). Alkoholberoende patienter som hade ett tidigt återfall hade låga nivåer av dopamin och ett ökat antal D2-receptorer. Det föreslogs att denna indikator skulle användas som en biologisk markör för risken för tidigt återfall hos patienter som lider av kronisk alkoholism. En genomomfattande sökning efter associationer av polymorfism i neurotransmittorgener hos europeiska alkoholister visade en signifikant övervikt av polymorfism i D2-receptorgenen (DRD2 TaqI B1-allel).
Det endocannabinoida systemet. Kronisk alkoholism leder till en minskning av antalet CB1-receptorer i det endocannabinoida systemet och deras signalledande system, och orsakar också en ökning av endogena cannabinoider: arakidonyletanolamid och 2-arakidonoylglycerol. Avlägsnande av CB1-receptorn blockerar frivillig alkoholkonsumtion hos råttor. CB1-antagonisten SR141716 minskar också alkoholkonsumtionen bland gnagare.
Glycinsystemet. Glycinreceptorer (GlyR) i nucleus accumbens kan fungera som mål för alkohol när den påverkar det mesolimbiska dopaminerga systemet. Glycin och stryknin förändrar den extracellulära dopaminkoncentrationen i nucleus accumbens, förmodligen genom aktivering och hämning av GlyR. Glycin och stryknin påverkar ömsesidigt alkoholkonsumtionen bland manliga Wistar-råttor, som föredrar alkohol i större utsträckning.
Proteomik av alkoholism. Peroxiredoxin, kreatinkinas, fettsyrebindande proteiner är proteiner vars uttryck är ökat hos kroniska alkoholister. Uttrycket av synuklein, tubulin, enolas är tvärtom reducerat. Dessa proteiner är förknippade med neurodegeneration vid kronisk alkoholism, och vissa av dem sammanfaller med förändringar i Alzheimers sjukdom.
Nikotinberoende.
Det kolinerga systemet. Nikotin påverkar nikotinberoende kolinerga receptorer. Olika kombinationer av alfa- och beta-subenheter bildar receptorer med olika svar på agonister och antagonister. Receptorns känslighet för agonister och antagonister beror på de subenheter som receptorn består av. När receptorer stimuleras av nikotin blir de inaktiva. Således upphör dopaminerg stimulering av neuroner i det mesolimbiska systemet ganska snabbt efter exponering för en låg koncentration av nikotin. Följaktligen är nikotinets effekter självreglerande och dess effekt på beteendet är inte lika uttalad som kokainets. Antalet bindningsställen förändras med konstant användning av nikotin. När nikotinexponeringen avbryts hos råttor aktiveras adenylatcyklas i amygdala. Adenylatcyklasaktiviteten stimuleras av kalciumkalmodulinsystemet (samma sak som vid opioid- och cannabinoidabstinens).
GABA- och metabotropa glutamatreceptorer. 2-metyl-6-(fenyletinyl)-pyridin (MPEP), en antagonist av den metabotropa glutamatreceptorns subtyp 5 (mGluR5), minskade nikotinintaget hos råttor. Således kan mGluR5-antagonister av glutamatreceptorer och föreningar som ökar gabaergisk transmission användas som läkemedel mot rökning.
Det opioidergiska systemet. 24 timmars avhållsamhet från att ta nikotin orsakade en signifikant ökning av preproencephalin mRNA-nivån i hippocampus och striatum. Med föregående administrering av mecamylamin till råttor blockerades dessa effekter. Det antas att hjärnans opioidsystem är involverat i överföringen av nikotinsignalen och i uppkomsten av abstinenssyndrom.
Kokainberoende.
Det monoaminerga systemet. Kokain är en hämmare av monoamintransportörer, särskilt dopamin, och påverkar också i viss mån serotonin- och noradrenalintransportörer. Hall (2004) beskrev i sin studie att möss med en knockout av dopamintransportörgenen fortsatte att tycka om att använda kokain. Så möss med en knockout av serotonin- och noradrenalintransportörgener genererades. När både dopamin- och serotonintransportörgenerna var utslagna aktiverades inte belöningssystemet av kokainintag. Men när serotonin- och noradrenalintransportörgener slogs ut observerades en ökad aktivering av belöningssystemet.
Cannabinoidernas roll i kokainanvändningen. De cannabinoida agonisterna, HU210, framkallar upprepad användning av kokain efter drogavvänjning. Cannabinoidreceptorantagonister förhindrar återfall. En selektiv CB1-receptorantagonist, SR141716A, dämpar återfall orsakat av upprepad exponering för kokainrelaterade stimuli eller kokainintag.
Effekt på transkriptionsfaktorn FosB. Överexpression av FosB ökar känsligheten för den lokomotoriska effekten av kokain och morfin, liksom för belöningssystemet. Dessutom ökar den spontana användningen av kokain och incitamentet att söka efter det ökar.
Cannabinoid aktivitet
Cannabis påverkar cannabinoidreceptorerna CB1 (centralt) och CB2 (immunceller). CB1-receptorer hämmar adenylatcyklas och kalciumkanaler, aktiverar kaliumkanaler och mitogenaktiverat proteinkinas. Akuta effekter av cannabinoider och utveckling av resistens medieras av receptorer associerade med G-proteiner. För att studera levermetabolism med resistens mot delta-9-tetrahydrocannabinol administrerades SKF-525A (mikrosomal enzyminhibitor) eller fenobarbital (mikrosomal enzymförstärkare) före försöksdjur. De erhållna uppgifterna gjorde det möjligt för oss att anta (men inte slutgiltigt visa) den metaboliska mekanismen för resistensutvecklingen. Det visade sig att litium förhindrar cannabisabstinenssyndrom (ökat uttryck av Fos-proteiner i oxytocinimmunoreaktiva neuroner, liksom en ökning av uttrycket av oxytocin-mRNA och koncentrationen av oxytocin i perifert blod). Effekterna av litium försvagades med systematisk förebyggande administrering av oxytocinantagonister. Upptäckten av de molekylära mekanismerna för drogberoende har lett till identifiering av ligander som kan vara tillförlitliga behandlingsalternativ (tabell 3).
Slutsats.
Den huvudsakliga slutliga mekanismen för narkotiska läkemedelsverkan är associerad med dopamin i det limbiska systemet. Konstant droganvändning leder till molekylära förändringar i många neurotransmittorsystem, och därmed är olika neurotransmittorsystem involverade i utvecklingen av beroende av en viss drog. Studiet av den neurobiologiska grunden för beroendeframkallande processer gör det möjligt för oss att bättre förstå den befintliga farmakoterapin och kommer att leda till utvecklingen av nya och effektivare behandlingsmetoder i framtiden.
Last edited by a moderator:
