Låt oss tala om vad enantiomerism är och hur det påverkar ämnen, ämnets farmakologi och kroppen.
Till att börja med, vad är isomerer. Isomerer är kemikalier med samma formel, men olika strukturer. En viss atom kan fästa vid en molekyl på olika ställen - det är så geometriska isomerer erhålls. Vi är dock intresserade av en annan grupp av isomerer - optiska eller stereoisomerer. De skiljer sig åt genom att alla deras atomer är placerade på samma ställen i en viss molekyl, men på olika punkter i rymden.
Låt oss för tydlighetens skull ta ett specialfall av stereoisomerer - enantiomerer. De kommer att diskuteras idag och detta koncept är lätt att förklara. Enantiomerer är spegelstereoisomerer. De skiljer sig från varandra, eftersom en reflektion i en spegel skiljer sig från det reflekterade objektet. Analogin är vägledande, men den innebär ett verkligt objekt och dess "overkliga" reflektion. Medan i ett par enantiomerer är båda molekylerna lika verkliga och samtidigt har olika biologisk aktivitet.
Enantiomerer skiljer sig från varandra i struktur som den högra handflatan skiljer sig från den vänstra.
Det är viktigt att beteckna några fler termer.
Höger och vänster. För att fortsätta analogin med handflatorna, precis som det finns en höger och vänster handflata, finns det också höger och vänster enantiomerer. De kan vara absoluta R (höger) och S (sinister), och relativa D (dexter) och L (laevus). Det finns en skillnad mellan dessa notationer, men det kommer att ta vår konversation in i kemins vildmarker. Det viktigaste vi noterade är att enantiomerer är höger och vänster.
Chiralitet. En molekyl kallas kiral eller har kiralitet när den inte kombineras i rymden med sin spegelbild. Termen är baserad på det forntida grekiska namnet på det mest igenkännliga kirala objektet - handflatan. Och om jag inte hade tid att förvirra dig, så är den uppenbara slutsatsen uttalandet: alla enantiomerer är kirala.
Detkirala centrumet \ axis \ planet är den del av molekylen från vilken spegelskillnaden i rymden visas. Beroende på molekylens komplexitet och struktur kan det vara en atom (oftast kol), interatomiskt utrymme, sidan av utgången från planet eller riktningen för molekylens spiral.
Optisk aktivitet. Skillnaden mellan enantiomerer fångas även om de helt enkelt förvaras i en burk. De roterar planet för polarisering av ljus på olika sätt. Om rotationen sker medurs kallas en sådan enantiomer högerroterande och betecknas med (+). Om polarisationsplanet roterar moturs har vi en vänsterroterande enantiomer (-).
Racemat. Det är en ekvivalent blandning av + och - enantiomerer. Rotationen av en enantiomer kompenseras av rotationen av den andra. Totalt är rotationen av den racemiska blandningen 0. Sådana blandningar kan betecknas som (±), rac (racem) eller RS (SR).
Varför orsakar stereoisomeri olika biologiska effekter av ämnen?
Tertiära strukturer skapar unika tredimensionella bindnings-, katalytiska och stabiliseringsdomäner. På makroskopisk nivå, under normal tillväxt och utveckling, har både människans hjärt- och
astrointestinala systemen specifika rotationsmönster, och dessutom utvecklas en vänster-höger "spegel"-symmetri. Unika struktur-aktivitetsförhållanden utgår således från specifika arkitekturbegränsningar på flera systemnivåer. I en kiral miljö kan stereoisomerer därför uppleva selektiv absorption, proteinbindning, transport, enzyminteraktioner och metabolism, receptorinteraktioner och DNA-bindning.
Varje stereoisomer eller isomerblandning kan således ha olika farmakokinetiska, farmakodynamiska, terapeutiska och biverkningsprofiler. En viss strukturs förmåga att hantera kirala skillnader kommer att påverka storleken och typen av skillnader i effekter (om några) som observeras mellan enantiomerer. En enantiomer kan t.ex. vara helt oförmögen att bilda komplex med en viss receptor eller ett visst enzym eller förlora sin exakta inriktning på ett katalytiskt ställe, medan ingen försämring kan uppträda hos en annan molekyl. Dessa konsekvenser av stereospecificitet har rapporterats för flera läkemedelsklasser, bland annat antibiotika, kardiovaskulära läkemedel, kemoterapeutiska läkemedel, lungläkemedel, reumatiska läkemedel och psykotropa läkemedel.
Och nu är det dags (äntligen) att tala om specifika substanser.
Enantiomerer av amfetamin
Båda stereoisomererna av amfetamin är indirekta agonister för de katekolaminerga systemen, som främst arbetar för att förhindra återupptag av dopamin och noradrenalin samt stimulera deras frisättning från nervterminaler. Båda isomererna har olika aktivitet. Detta visades till exempel i studier som syftade till att behandla narkolepsi med D- och L-amfetamin individuellt. D-amfetamin har visat sig vara mer potent än L-amfetamin både beteendemässigt och farmakologiskt.
Dextroamfetamins farmakologi beskrivs i detalj här. Låt oss inte dröja vid det och flytta vår uppmärksamhet till Levamphetamine. Vi kommer dock att behöva D för jämförelse. I allmänhet har L-amfetamin mer perifer och kardiovaskulär sida än D, vars aktivitet mestadels är central.
När de farmakologiska profilerna in vivo för amfetaminisomererna jämförs är D-amfetamin tre till fem gånger mer potent än L-amfetamin.
En analys av de relativa effekterna av amfetaminisomererna på enskilda katekolaminer visar dessutom att D-amfetamin har större effekter på dopamin än på noradrenalin, medan L-amfetamin har en mer balanserad verkan som ökar både dopaminerg och noradrenerg neurotransmission.
Dextroamfetamin hämmar återupptaget av dopamin nästan 10 gånger mer än levoamfetamin, även om återupptaget av noradrenalin var detsamma vid normala doser. Låga doser av levoamfetamin orsakar mer effekter än dextroamfetamin på noradrenalin. D-amfetamin har också, om än liten, aktivitet på 5-HT återupptag, där L-amfetamins aktivitet är så låg att det knappast skulle vara värt att nämna.
Det finns en möjlighet att på grund av att Levoamphetamine lägger till de adrenerga egenskaperna leder det till sexuell förbättring att jämföra med D-amf. Detta kan förklara de recensioner som racemat har fler effekter på sexuell funktion än ren D-amfetamin. Å andra sidan, för många, har alla stimulantia i någon form en spännande effekt.
Även en lika stor mängd av L-isomeren hade knappt några av samma biverkningar som D. Det var först när dosen av Levo-amf fördubblades (40 mg), att biverkningarna var jämförbara med D-amf (20 mg). En gammal studie visar också att Levoamfetamin,
i den mån det har färre "centrala biverkningar" än dextroamfetamin, så småningom kan bli det läkemedel som väljs för den aggressiva,
fientliga undergruppen av hyperkinetiska barn / Ja, det fanns sådana studier på 70-talet. Förresten, sedan dess visas Levamphetamine endast i historiska recensioner.
Halveringstid
Det är viktigt att notera, att halveringstiden för amfetamin beror mycket på isomeren. För D-amfetamin är den rapporterade halveringstiden ungefär 9-11 timmar medan för L-amfetamin rapporteras halveringstiden vara 11-14 timmar. Urinens pH-värde kan påverka denna farmakokinetiska parameter, som kan variera från 7 timmar i sur urin till 34 timmar i alkalisk urin.
Läkemedel med enantiomerer av amfetamin
Numero uno Adderall innehåller 76% dextroamfetamin till 24% levoamfetamin, när man räknar om alla salter. Inom industriell farmakologi finns det andra kombinationer av amfetamin-enantiomerer. Dextroamfetaminbaserade läkemedel används också aktivt idag. Levamphetamin lämnades dock utanför historien. Den sista representanten - L-Amphetamine succinate såldes i Ungern mellan 1952 och 1955 under varumärket Cydril. Det skulle vara intressant att titta på uppgifterna om detta läkemedel, men de är praktiskt taget inte online.
Även om Cydril uppnådde mycket mindre uppmärksamhet än antingen racemat eller D-isomeren, visade kliniska prövningar som genomfördes på 1970-talet att båda isomererna av amfetamin var kliniskt effektiva vid behandling av ADHD. Idag tillverkas inte längre läkemedelsberedningar som innehåller enantiopur levoamfetamin. Amfetamin är under internationell kontroll. D- och L-enantiomererna samt racematet finns upptagna i förteckning II i FN:s konvention från 1971 om psykotropa ämnen.
När det gäller gatuamfetamin är det oftast ett racemat i ett förhållande nära 1: 1, vilket troligen beror på optimering av produktionen, Det är ineffektivt att producera ren D-amfetamin. Och Levamphetamine är mer lämpad för rollen som ett terapeutiskt läkemedel än ett rekreationsämne. Historien har dock visat att även i medicinsk farmakologi hade Levamphetamine, som en separat substans, ingen plats.
Tack för att du tog dig tid.
Om du har någon erfarenhet, information eller tankar om åtgärden och utsikterna för ren Levamphetamine eller i allmänhet om ämnet, inbjuder jag dig till en diskussion.
I nästa del av serien om stereoisomerism kommer vi att prata om metamfetamin och eventuellt kokain.
