I denföregående delen talade vi om vad enantiomerer är i allmänhet och använde amfetamin som exempel. Jag kommer inte att sluta med att förklara termerna, alla nödvändiga definitioner har getts i det ämnet. Idag kommer vi att prata om metamfetaminens spegeltvilling. Och här är situationen inte lika entydig som med amph.
Eftersom det inte finns något separat ämne om metamfetamin i detta avsnitt ännu, kommer vi att överväga dess farmakokinetik mer detaljerat med hänvisning till stereoisomerism. Som alltid finns det D- och L-enantiomerer. Låt oss dyka in i deras likheter och skillnader.
Det hävdas ofta att d-meth har kraftigare fysiologiska och farmakologiska effekter än L-meth och att de stimulerande effekter som l-meth har på det centrala nervsystemet är 2-10 gånger mindre potenta än de som D-meth har.
Uppgifter om den farmakologiska aktiviteten hos meth-enantiomerer presenteras i en av de klassiska studierna från 2006 år. I denna studie fick 12 meth-missbrukare intravenös D-meth (0,25 och 0,5 mg/kg), L-meth (0,25 och 0,5 mg/kg), racemisk metamfetamin (0,5 mg/kg) eller placebo med hjälp av en 6-sessioners, dubbelblind, placebokontrollerad, balanserad crossover-design. Perfektion!
I allmänhet gav d-meth och racemisk meth betydligt mer långvariga kardiovaskulära och subjektiva effekter än l-meth. Även om toppeffekterna av 0,5 mg/kg l-meth var liknande dem för de doser som innehöll d-meth, försvann dessa effekter snabbt.
Dosen på 0,5 mg/kg l-metamfetamin gav betydligt färre subjektiva effekter över tid än den jämförbara dosen av d-metamfetamin och racemiskt metamfetamin. Undantaget var det monetära värdet, som förblev liknande alla doser som innehöll d-meth över tid. För de effekter som ökade med den högre l-meth-dosen var magnituden liknande 0,25 mg / kg d-meth-dosen. Däremot producerade 0,25 mg / kg dos av l-meth få fysiologiska eller subjektiva effekter, ofta inte större än placebo. Båda isomererna producerade en dos-responseffekt för majoriteten av subjektiva åtgärder.
Metamfetamin tros utöva sina beteendeeffekter genom att öka synaptiska koncentrationer av dopamin och noradrenalin i mellanhjärnan genom en kombination av ökad frisättning och upptagshämning. Dopaminfrisättning i nucleus accumbens verkar dock vara mest involverad i att förmedla de belönande effekterna. Amfetaminerna interagerar med flera komponenter i monoaminsynapsen, inklusive den neuronala transportören (upptagstransportören), det vesikulära lagringssystemet och monoaminoxidas. Rapporter tyder på att dessa effekter på synapsen är stereoselektiva, där d-enantiomeren är mer potent än l-enantiomeren.
Stereoisomererna av metamfetamin ger markant olika dopamin-, noradrenalin- och serotoninsvar i olika hjärnregioner hos råttor. D-meth (2 mg/kg) är mer potent när det gäller att frisätta dopamin i caudatus än l-meth (12 och 18 mg/kg). Genom användning av in vitro upptags- och frisättningsanalyser var d-metha 17 gånger mer potent i att frisätta dopamin än l-meth och signifikant mer potent i att blockera dopaminupptag (inhiberingskonstant [Ki], 114+-11 nm jämfört med 4840+-178 nm (sic!)). Dessa skillnader i dopaminfrisättning kan förklara de signifikant större subjektiva effekter som d-meth (racemiskt och 0,5 mg/kg) ger jämfört med l-meth (0,5 mg/kg) vid flera mätningar. Effekterna av 0,5 mg/kg l-meth var mindre än till och med en lägre dos av d-meth.
Dessutom försvann de subjektiva effekterna för l-meth relativt snabbt och nådde baslinjevärden 3 timmar efter dosering jämfört med cirka 6 timmar för d-meth. Toppvärdena för upphetsning, upprymdhet, positivt humör och kraft var signifikant högre för doser som innehöll d-meth än för placebo och fortsatte att öka med tiden, medan l-meth (0,5 mg/kg) endast gav högre värden för upphetsning, som också försvann snabbt (dalvärde efter 1,5 timmar).
Tidigare rapporterades att det kardiovaskulära systemet påverkas mer av l-isomeren av amfetamin, vilket kan leda till att vi förväntar oss ett liknande eller större kardiovaskulärt svar efter l-meth. Däremot ökade alla doser som innehöll d-meth signifikant systoliskt och diastoliskt blodtryck, hjärtfrekvens och frekvens-tryckprodukt, medan l-meth hade signifikant färre kardiovaskulära effekter.
Intressanta resultat erhölls också från en 2017-studie där de lokomotoriska effekterna av meta-enantiomerer studerades hos möss.
De visade att de psykostimulerande effekter som induceras av l-meth är lägre än de som framkallas av en tiondel av dosen av d-metha. Dessutom var de farmakokinetiska parametrarna i plasma och de striatala koncentrationerna av metamfetamin efter administrering av 10 mg/kg l-meth (som inte framkallade psykomotorisk aktivitet) ungefär 11 respektive 16 gånger så höga som efter administrering av 1 mg/kg d-meth. Trots att det finns olika psykostimulerande effekter mellan de två enantiomererna, upptäcktes ingen signifikant skillnad i farmakokinetiska parametrar i plasma vid 1 mg/kg.
Exempelvis är effekterna av D-meth på frisättning och upptag av dopamin i synaptosomer i råttans caudatus enligt uppgift cirka 17 respektive 42 gånger större än effekterna av L-meth, vilket visade att den maximala dopaminkoncentrationen i råttans caudatus efter s.c. administrering av 2 mg/kg D-meth är cirka 2,3 gånger så hög som efter administrering av 12 mg/kg L-meth.
Sammantaget visade resultaten att de psykostimulerande effekterna som framkallas av d-meth är minst 10 gånger starkare än de som induceras av L-meth baserat på deras doser för att inducera psykomotoriska aktiviteter. Vidare beror de olika psykoaktiva effekterna av enantiomererna inte på skillnader i plasmafarmakokinetik eller hjärnkoncentrationer av metamfetamin/amfetamin efter administrering av respektive enantiomerer.
Hur fungerar det?
De farmakodynamiska skillnaderna mellan isomererna kan förklaras av metaboliten av d-metamfetamin, d-amfetamin. Även om variationen av en läkemedelskoncentration i blodplasma för metaboliten amfetamin var betydligt mindre än för modersubstansen metamfetamin, är amfetamin i sig ett potent centralstimulerande medel. Distributionen av d-amfetamin i striatum är snabb efter administrering av d-metamfetamin.34 Därför kan den enantiomerspecifika skillnaden i amfetamindisposition öka hjärnans nivåer av d-amfetamin, vilket ger betydande effekter på det centrala nervsystemet.
D-meth kan också aktivera alfa-adrenerga receptorer genom att frigöra noradrenalin från perifera sympatiska terminaler via monoamintransportmekanismer. In vitro är d-meths styrka för frisättning av noradrenalin dubbelt så stor som l-meths, vilket kan förklara de större kardiovaskulära effekterna som vi observerade som svar på d-meth. Tidigare rapporter hos människor fann att efter d-meth-administration ökar systoliskt blodtryck och diastoliskt blodtryck signifikant. Men nu klart, att hjärtfrekvensen ökar men bara något och att hastighetstryckprodukten ökar markant till följd av det ökade systoliska blodtrycket.
Vad sägs om racemat?
Av intresse hade racemisk metamfetamin effekter som liknar effekterna av den högsta dosen av d-meth. Det är logiskt att anta att på grund av de större kardiovaskulära och subjektiva effekterna av d-isomeren är den racemiska blandningen mindre givande som ett psykostimulerande medel, men resultaten stöder inte detta. Det finns ingen enkel förklaring till varför racemisk metamfetamin ofta är lika potent som en lika stor mängd d-metamfetamin. Variationen av en läkemedelskoncentration i blodplasma av d-meth eller l-meth givet som 0,25 mg/kg enbart och variationen av samma isomer när den administrerades som 0,25 mg/kg i den racemiska blandningen var likvärdig, vilket tyder på liknande farmakologiska effekter mellan doserna. Racemisk metamfetamin har dock mer än en additiv effekt jämfört med motsvarande doser av D/L-meth i den racemiska blandningen. En möjlig förklaring är att skillnaderna kan vara ett resultat av metaboliten d-amfetamin. Både subjektiva effekter och hjärteffekter av racemisk metamfetamin var ofta liknande dem för dosen som innehöll mer d-metan.
Däremot var en lägre dos av d-meth (0,25 mg/kg) ofta likartad med den höga dosen av l-meth (0,5 mg/kg). Detta tyder på att beteende- och hjärtaktivering av l-meth kan vara ett resultat av skillnader i receptordynamik eller kan verka genom andra vägar eller mekanismer än d-meth.
Halveringstid
Efter en dos på 0,5 mg/kg av d- och l-meth var halveringstiden 10,3+-2,6 respektive 13,3+-3,5 timmar.
Den genomsnittliga halveringstiden för l-meth var något längre efter racemisk administrering.
Några slutsatser
D-meth, ensamt eller som racemat, ger mer subjektiva och kardiovaskulära effekter än motsvarande doser av l-meth. Även om en
relativt stor dos l-meth gav liknande maximala subjektiva och kardiovaskulära effekter, försvann de snabbare. Den enantiomerspecifika skillnaden i disposition av d-amfetamin och de större dopamin- och serotoninsvaren hos djur med d-meth tyder på farmakologiska mekanismer för de skillnader i svar som observerats med isomererna.
Racemisk metamfetamin har en missbrukspotential som liknar den för d-meth. Det är troligt att graden av beteendemässig eller kardiovaskulär toxicitet vid missbruk av racemiska blandningar är låg. L-meth verkar inte öka de toxiska effekterna av d-meth. De toxiska effekterna kan dock öka, särskilt vid upprepad dosering, eftersom de stereoselektiva skillnaderna i farmakokinetiken för d-meth, l-meth och racemisk meth kan leda till en ackumulering av l-meth.
Och om d-meth och racemat inte glöms bort, liknar ödet för den isolerade l- l-amfetamin. Men lite bättre. Åtminstone l-meth används nu en sympatomimetisk vasokonstriktor som är den aktiva ingrediensen i vissa receptfria nasala decongestant-inhalatorer i vissa länder. Men som ett rekreationsämne är dess chanser små.
Tack för att du tog dig tid.
Som alltid, om du har tankar eller erfarenheter relaterade till ämnet, bjuder jag in dig till en dialog.
Jag skulle också vara intresserad av att veta om det är värt att fortsätta att prata om stereoisomeri hos stimulantia och rekreationssubstanser.
Last edited:
