4-hydroxibutansyra (GHB eller γ-hydroxismörsyra) - är en naturlig signalsubstans i det centrala nervsystemet och även en psykoaktiv substans med depressiva, lugnande och euforogena egenskaper. Detta ämne har varit känt sedan slutet av 1800-talet, men den första samlade studien publicerades av Henri Laborti i början av 1960, som bestod av en studie av GABA-receptorer i ett försök att skapa en analog av en total hämmande neurotransmittor, som kunde passera genom blod-hjärnbarriären. I maj 1990 presenterades GHB som ett kosttillskott och såldes till kroppsbyggare som ett verktyg för viktkontroll och som sömnmedel, och även som ersättning för L-tryptofan. I november 1990 publicerade FDA en uttalande varning angående olaglig status för GHB-realisering. År 2001 listades detta ämne i schema IV i 1971-konventionen och sattes under internationell kontroll av FN: s narkotikakommission. I USA placerades GHB på schema I i Controlled Substances Act i mars 2000. När det används i natriumoxibat enligt en IND eller NDA från US FDA betraktas det emellertid som en Schedule III-substans men med Schedule I-traffickingstraff, en av flera droger som är listade i flera scheman. GHB kan också bildas som ett resultat av jäsning, det är därför det kan upptäckas i små mängder i vissa typer av öl och vinstockar, särskilt fruktvinstockar. Den mängd av ämnet som finns i vinstockar är farmakologiskt obetydlig för att framkalla psykoaktiva effekter.
GHB används vanligen i form av ett salt som natrium-γ-hydroxybutyrat (NaGHB, natriumoxibat eller Xyrem) eller kalium-γ-hydroxybutyrat. Ämnet har molekylformeln C4H8O3, molekylvikt 104,11 g/mol för syra och 126,09 g/mol för saltlösning. Den har en smältpunkt på 145-146 °C. Ämnet är väl lösligt i vatten, alkohol och eter. Kokpunkten är ca 180 °C, log Kow=(-0,40) при 25 °C, hydroxylradikalreaktionens hastighetskonstant = 7,0X10-12 cu cm/molekyl-sek vid 25 °C. GHB är en naturligt förekommande kortkedjig fettsyra som finns i däggdjursvävnad. GHB är en hydroxikarboxylsyra, vars salter också kallas oxybater på apoteket. GHB och GBL är föremål för interkonvertering i vattenhaltiga medier. GBL omvandlas till GHB via hydrolys, medan GHB omvandlas till GBL via intramolekylär förestring, beroende på lösningens pH och temperatur. Salterna av GHB är luktfria och delvis hygroskopiska. Natriumoxibat har en distinkt salt smak. Syntesprocessen för GHB rapporterades först 1874 av Alexander Zaytsev. Enligt standardalgoritmen syntetiserades GHB från γ- butyrolakton (GBL) genom att tillsätta natriumhydroxid till etanol eller vatten. På senare tid har GHB varit under kontroll i vissa länder, och därför används mer komplicerade syntesmetoder, t.ex. med utgångspunkt från tetrahydrofuran (THF). GHB syntetiseras i illegala laboratorier genom ett antal olika metoder, t.ex. genom att omvandla GBL till GHB vid ett alkaliskt pH. Det kräver tillsats av natriumklorid eller kaliumklorid. Det finns ett antal farliga faktorer som är förknippade med denna reaktion, särskilt eftersom det är en exoterm reaktion och GBL är mycket brandfarligt. Dessutom är kommersiellt tillgängliga hushålls- eller industriprodukter, som används för syntes, inte avsedda för konsumtion och innehåller andra potentiellt giftiga ämnen, inklusive tungmetaller och andra organiska lösningsmedel, som aceton och tolyol. Användning av dessa produkter som reagens kan leda till allvarlig toxicitet om den resulterande produkten är oren.
Farmakokinetik och farmakodynamik.
GHB kan passera genom hjärnblodbarriären och syntetiseras in vivo som en produkt av GABA-metabolism efter administrering av GBL eller 1,4-BD. Denna substans metaboliseras genom citronsyracykeln med bildning av koldioxid och vatten. Det kan också aktivera pentosfosfatvägen. GHB absorberas och metaboliseras snabbt, halveringstiden i plasma är ca 20 minuter (efter 12,5 mg/kg oral dos) och har en brant kurva "dos-respons". År 1969 upptäckte Roth och Giarman att [3H]GABA omvandlas till [3H]GHB genom bildning av bärnstenshalvaldehyd (intermediär förening) i hjärnvävnad. Detta bekräftades av Anderson et al. Omvandlingen förmedlas av enzymerna GABA aminotransferas och bärnstenshalvaldehydreduktas. I hjärnan hos människa och gris är detta enzym dimeriskt (MR mellan 82 000 och 110 000 Da), medan det i hjärnan hos råtta och nötkreatur finns som monomert protein. Enzymet är också lokaliserat i mitokondrier, så det antogs att mitokondrier är den ursprungliga platsen för GHB-syntes, med efterföljande överföring till cytosolen. GHB syntetiseras också efter administrering av γ-butyrolakton (GBL). Hydrolys av GBL till GHB medieras av laktonas in vivo. I helblod från råttor är halveringstiden för GBL endast en minut, dessutom är serum mer aktivt än plasma. Det konstaterades att råttans lever har betydande aktivitet av laktonas. Det saknas dock i cerebrospinalvätska från människa. Muskelvävnad kan binda större delen av startdosen GBL, vilket fördröjer dess omvandling till GHB och förlänger verkningstiden. Dessutom metaboliseras 1,4-BD snabbt till GHB under naturliga förhållanden i en reaktion som förmedlas av alkoholdehydrogenas (ADH).
Det antas att GHB metaboliseras genom bildandet av bärnstenssyra och citronsyracykeln (TCA-cykeln/Krebscykeln), vilket så småningom producerar koldioxid och vatten. GHB "dirigerar" glukos-6-fosfat (G6P) till pentosfosfatvägen (producerar ribos för nukleinsyrasyntes och NADPH). I sur miljö kan GHB omvandlas till lakton, GBL, och denna process användes för gaskromatografisk analys av substansen. GBL påvisades inte i plasma eller urin, varför det antas att denna omvandling inte sker under naturliga förhållanden. GHB absorberas snabbt hos människor, koncentrationstoppen (Cmax) uppnås 20-60 minuter efter administrering (tmax = 20-60 min). När doserna ökar observeras en signifikant ökning av tmax med en liten förändring av den maximala plasmakoncentrationen (Сmax). Efter administrering av en dos på 12,5 mg/kg var halveringstiden för eliminering 20 minuter. Endast 2-5% utsöndrades oförändrat i urinen. I en dubbelblind, randomiserad, tvärkontrollerad studie "dos-respons" visade det sig att de genomsnittliga toppkoncentrationerna av GHB i plasma var 79,1, 83,1, 113,5 och 130,1 mg/l efter oral administrering av 40, 50, 60 respektive 72 mg/kg. Fysiologiska och subjektiva effekter orsakade av GHB var dosberoende och även beroende av GHB-koncentrationen i plasma. Efter administrering av 1,4-BD i en dos av 25 mg/kg var den maximala plasmakoncentrationen 45,6 mg/l och uppnåddes 39,4 minuter efter intag av 1,4-BD med en eliminationshalveringstid på i genomsnitt 32 minuter.
Som tidigare nämnts syntetiserades GHB för första gången 1960 i ett försök att studera effekterna av GABA och smörsyra och att syntetisera en förening som kunde förhindra oxidation och passera blod-hjärnbarriären. Senare upptäckte Bessman och Fishbein att GHB är en endogen förening, som existerar som en GABA-metabolit. Under dessa studier isolerades GHB från både råtta och mänsklig hjärna. Många studier utfördes på dess effekter på olika neurotransmittorsystem. Även om dessa studier gav olika resultat, tyder de viktigaste uppgifterna på att GHB främst påverkar det dopaminerga systemet. Det kan också ske en samtidig ökning av frisättningen av endogena opioider, till exempel dynorfin. Vid relativt höga doser av GHB ökar ACh-nivån i vissa områden i hjärnan. I arbeten av Gessa GHB administrerades till kaniner intravenöst och till råttor intraperitonealt (från 250 till 2000 mg/kg). Resultaten av studien visade att det fanns en liten ökning av 5-HT och NA och även en signifikant ökning av DA-nivån i hjärnvävnad (främst i kaudatkärnan). Den maximala ökningen av DA-koncentrationen registrerades 1-2 timmar efter administrering av 2000 mg/kg med en efterföljande gradvis minskning. DOPA orsakar en mer signifikant ökning av den initiala DA-koncentrationen i råtthjärnan, och GHB orsakar en mer stabil ökning. Samtidig administrering av dessa substanser (DOPA 50 mg/kg i.v. och GHB 2000 mg/kg i.p.) orsakar ytterligare ökning. GHB påverkar inte DOPA-dekarboxylas. Mot bakgrund av ovanstående kan man dra slutsatsen att GHB uppenbarligen inte är en MAO-induktor. GHB minskar också indirekt NDMA-receptoruttryck i cortex, vilket bestämmer dess potentiella neurotoxicitet, vilket orsakar försämring av rumsligt minne med långvarig användning. När det gäller DA-koncentrationen i synapsförändringskurvan med GHB-användning, finns det initialt hämning av DA-frisättning i synaps och ökning av DA-produktion i neuroner också. Därefter sker en dosberoende stimulering av DA-frisättning. GHB har inte affinitet till GABA-receptorer. I studier av GHB-effekter på specifika GABA-receptorer, med hjälp av NCS-382, fastställdes att den högsta koncentrationen av GHB-bindningsställen var i luktlökar, hippocampus och hjärnbark. Själva receptorn är associerad med familjen av Gi- och Go-proteiner. När den aktiveras ökar den spontana excitationen i neuronerna i den prefrontala cortexen. Med tanke på att NCS-382 undertrycker denna effekt kan det antas att GHB binder till GHB-specifik receptor och orsakar detta svar. Med tanke på att DA saktar ner aktiviteten i prefrontala neuroner kan det antas att GHB minskar DA-nivåerna och förhindrar hämning av exicitering av prefrontala cortexneuroner. I studier där CGP-35348 användes visade det sig att aktivering av GABA-receptorer med GHB leder till hyperpolarisering. Na-beroende transportör av GHB upptäcktes för att eliminera det från synaptisk klyfta efter neuronfrisättningen.
När det gäller neuroendokrina egenskaper hos GHB är det känt att det avsevärt ökar prolaktin- och tillväxthormonnivåerna. Med tanke på att DA undertrycker prolaktinproduktionen finns det GHB-medierad minskning av DA-nivåerna, och antagandet görs att tillväxthormonökningen inte är direkt kopplad till hämningen. Å andra sidan stimulerar 5-HT prolaktin- och tillväxthormonsekretion hos råttor och människor, varför GHB kan inducera prolaktin- och tillväxthormonfrisättning genom förändring av 5-HT-frisättning från nervterminaler. GHB har också en direkt effekt på neuroner i hyppothalamus och stimulerar utsöndringen av GH-frisättande hormon. Långsam våg och REM-sömn (rapid-eye- movement), som induceras av GHB, anses vara en period då GH-produktionen är som högst. GHB ökar också tröskeln för tryckreceptorkänslighet, utan att direkt påverka kemoreceptorer. Det har också en stark vasodilaterande effekt i lever och njurar, vilket tyder på att GHB har en "antichockaktivitet". I nyligen genomförda studier har det fastställts att denna substans inte har några negativa effekter under anestesi även i avsaknad av adekvat neuroleptanalgetisk premedicinering. Ibland finns det emellertid en progressiv hypertensiv episod och en minskning av amplituden på T-vågen (som är förknippad med en minskning av kaliumnivån i blodserumet). Det bevisas i ett experiment att GHB sänker kolesterolnivåerna i blodet. Resultaten av GHB-forskning när det gäller dess inflytande på elektrisk aktivitet genom elektroencefalogram (EEG) visade att GHB-användning orsakar uppenbara epileptiforma förändringar i EEG (hos djur), som inte observeras i studier på frivilliga människor. Dessutom kontrollerar GHB konvulsioner, inducerade av kemiska ämnen (ammoniumklorid, stryknin, cardiazol och isoniazid). Baserat på beteendemässiga och elektroencefalografiska kriterier fastställdes det att sömn, inducerad av GHB, beskrivs som omöjlig att skilja från naturlig sömn till skillnad från koma, där sömnens 1-2-3-4-REM-faser störs. GHB förstärker 3-4 stadier (delta/slow-wave sleep), som följs av REM-sömn. Sömneffekterna, som förstärks av GHB, försvinner inom 3-4 timmar vid normala doser, utan några biverkningar.
Kliniska effekter och dosering.
Subjektiva önskvärda positiva effekter av GHB inkluderar: psykostimulering vid låga doser, sedering i högre doser; muskelavslappning; kognitiv eufori jämförbar med den för kokain, MDMA och små doser av opioidreceptoragonister; "disinhibition" -effekten, kännetecknad av användarens tendens att engagera sig i olika typer av "grandiosa" handlingar, riskabla handlingar; påverkade drömmar (ökning av varaktigheten av visuell sömn, ljusstyrka och minnesvärdhet av sömn); ökad empati, anknytning och sällskaplighet; ökad libido och musikuppskattning; öka nivån av introspektion och insikt; acceleration av tänkande i små doser; visuell snedvridning av perspektiv (dosberoende effekt), snedvridning av djupuppfattning; hörselillusioner och hallucinationer. När det gäller oönskade negativa effekter inkluderar de: dosberoende andningsdepression (upp till den patologiska typen av Cheyne-Stokes-andning), uttorkning, illamående, kräkningar, hypersalivation, funktionsstörningar i mag-tarmkanalen, huvudvärk, pupillutvidgning, spasmer och kramper, vasodilatation, ejakulationsstörning och orgasmstörning, minskad objektiv analys, spänning och ångest, kortvarig minnesnedsättning upp till amnesi (vid höga doser, absolut retrograd amnesi), hörselhallucinationer. För att undvika överdosering och förebygga biverkningar rekommenderas att man börjar med den lägsta dosen och sedan gradvis ökar den med 10 %.
Vanligtvis används GHB oralt eller intranasalt genom inandning av pulverform av ämnet. Det rekommenderas starkt inte för intravenös administrering i form av en lösning. Startdosen, förknippad med milda märkbara effekter, sträcker sig från 10-15 mg / kg. Användaren känner empati, allmän kognitiv belastning med positiva effekter, psykostimulering, humörförbättring. Medeldoserna varierar från 15-20 mg/kg, och den övre gränsen för medeldoser är cirka 30 mg/kg. Doser på 40 mg/kg och högre betraktas som höga. De är förknippade med uttalade biverkningar. Doser över 60 mg/kg orsakar övergående GHB-associerat komatostillstånd, som kan pågå i upp till ett par timmar. Tidpunkten för effektens inträde vid oral administrering varierar i genomsnitt från 10 till 20 minuter och når sin topp efter 60 minuter. Den totala verkningstiden är cirka 3 timmar. Vid överdosering, med uppkomst av läkemedelsinducerad sömn, kan den pågå i upp till 6-7 timmar beroende på dos. Numera finns det ett läkemedel under namnet "Xyrem", som tas före sömnen, och titrerar dosen beroende på önskad effekt. Det tas vanligtvis i en dos av 4,5 gram en halvtimme före sömnen och delar dosen med 2,25 gram. GHB används också för behandling av alkoholism i en dos på 5 50-100 mg/kg per dag (i 3 eller flera doser), och även för behandling av alkoholabstinens.
Särskilda instruktioner och annat.
Studier av toxicitet hos GHB visar att det kan framkalla koma, oregelbundna kloniska rörelser, sänkt kroppstemperatur, hypotension, hallucinationer, illamående, kräkningar, bradykardi, andningsdepression och apné. Andra psykoaktiva substanser kan förvärra dessa toxiska effekter. Studier av akut toxicitet hos människor visade att oral administrering av GHB i en dos av 10 mg/kg inte framkallade amnesi och hypotoni. REM-sömn orsakas av doser på 20-30 mg/kg, denna dos kan också framkalla Cheyne-Stokes andning. Efter GHB standarddos på 60 mg/kg, dåsighet inträffar efter 5 minuter, efter det komatostillstånd, som varar i 1-2 timmar sedan, ett plötsligt uppvaknande. Varaktigheten av koma kan vara upp till 4-6 timmar. I studier av Helrich avslöjades att koncentrationen av ämnet i plasma, som överstiger 260 mg / l, är förknippad med djup sömn, 52-160 mg / l med lätt sömn, koncentration mindre än 52 mg / l med vakenhet. Ett stort antal medel prövades mot de kliniska effekterna av GHB. Allmänt accepterade läkemedel för behandling av komatostillstånd (t.ex. naloxon eller flumazenil) var inte effektiva. Dessutom har olika antikonvulsiva medel (t.ex. etosuximid, natriumvalproat, klonazepam, diazepam, L-dopa, fenobarbital) ingen som helst effekt, inte heller magsköljning, aktivt kol och andra absorberande medel. Därför omfattar behandlingen av GHB-toxicitet främst stödjande och symtomatiska åtgärder, ibland används artificiell ventilation av lungorna genom ett intubationsrör. En användare återfår dock vanligtvis medvetandet efter cirka sju timmar.
Last edited by a moderator: