Är cannabis ett universalmedel för matsmältningssjukdomar? (DEL II)

Brain

Expert Pharmacologist
Joined
Jul 6, 2021
Messages
240
Reaction score
270
Points
63
7xw5h6iWqC


Effekt av cannabis på illamående och kräkningar
Cannabinoidreceptorer finns längs gaggingvägar i det perifera systemet och CNS, inklusive områden som är förknippade med generering av illamående och kräkningar (särskilt postrema och dorsala vagala komplexområden). Cannabinoidagonister hämmar troligen gagreflexen. Djurstudier har visat att aktivering av ECS undertrycker serotoninfrisättning från enterokromaffinceller och hämmar neurokininvägar som induceras av substans P, och därigenom utövar en antiemetisk effekt. Enzymer som reglerar ECS, t.ex. FAAH, diacylglycerollipas och N-acylfosfatidyletanolaminspecifikt fosfolipas D, kan också påverka processer i CNS, även om relevanta data hittills endast har erhållits i experiment. Användningen av cannabis och cannabinoider som antiemetika har främst studerats hos patienter som får kemoterapi som framkallar illamående och kräkningar. I en metaanalys av 28 studier, inklusive nabilon, dronabinol och levonantradol, nabiximols cannabisextrakt och THC, var användningen av cannabinoider effektivare än placebo och jämförelseläkemedel som alizaprid, hydroxyzin, metoklopramid och ondansetron, även om resultaten inte var statistiskt signifikanta. Det är viktigt att påpeka att farmakodynamiken och farmakokinetiken hos dessa substanser kan påverka deras effektivitet, eftersom nyare läkemedel visar bättre resultat. Nya riktlinjer för onkologi rekommenderar dronabinol som en "räddningsbehandling" för illamående och kräkningar orsakade av kemoterapi.
78sFdIXfVr

Färre studier har genomförts på cannabis som ett antiemetiskt medel under graviditet. Cannabisanvändning under graviditet rekommenderas inte eftersom det saknas bevis för dess fördelar och säkerhet. En nyligen genomförd telefonundersökning visar dock att många vårdgivare i vissa stater i USA (t.ex. Colorado) fortfarande rekommenderar cannabis för gravida patienter för att minska illamående och förhindra kräkningar.

Excessive cannabinoid vomiting syndrome
Fall avcannabishyperemesis syndrom (CHS) har ökat sedan legaliseringen av medicinsk cannabis. Detta syndrom ses nu som en potentiell biverkning hos vissa patienter. CHS är vanligare hos personer som har tagit marijuana under lång tid och ganska ofta (dagligen i 1 år eller mer), samt hos ungdomar och unga män. Mekanismerna bakom CHS är fortfarande oklara. Kronisk cannabisanvändning kan minska CB1-uttrycket hos personer med vissa genetiska varianter, vilket sänker gag-tröskeln. Cannabisprodukternas olika sammansättning (THC/CBD-förhållandet) kan ha betydelse.

Patienter med CHS har symtom som liknar cykliskt kräkningssyndrom (CVS), och det är möjligt att CHS också kan vara en subtyp av CVS. Till skillnad från CHS är CVS dock vanligare hos kvinnor och förknippas vanligtvis med psykologiska samsjukligheter som ångest och dysfori, migrän och huvudvärk. Det är viktigt att notera att vissa patienter med CVS blir bättre efter att ha självmedicinerat med cannabis.
Hn3xV5Rp2i


Hos patienter med CHS är symtomen episodiska och försvinner vanligtvis efter att de tagit en varm dusch. Om symtomen försvinner efter att man slutat använda cannabis tyder det på en CHS-diagnos, så den första behandlingslinjen är utsättning av läkemedlet. De vanligaste läkemedlen för långtidsbehandling är tricykliska antidepressiva medel - bensodiazepiner, haloperidol och capsaicin - som kan användas i akuta nödsituationer. Läkare bör komma ihåg att fråga om tidigare cannabisanvändning när de utvärderar patienter med episodiska kräkningar och utvärdera effekterna av olika behandlingar.

Endocannabinoida systemet vid fetma
ECS reglerar energiintag och aptit genom att påverka centrala och perifera metaboliska vägar. Aktivering av ECS påskyndar anabola processer, främjar positiv energibalans och energibesparing. I CNS sker en strikt kontroll av ämnesomsättningen genom produktion av endocannabinoider "på begäran" när energibehovet ökar, en ökning och minskning av endocannabinoidnivåerna under fasta respektive matintag. ECS effekter på ämnesomsättningen kan regleras genom retrograd neuromodulering av presynaptiska CB1 i excitatoriska och inhibitoriska banor som svar på energibehovet. ECS påverkar också homeostatiska vägar i hypothalamus och hjärnstammen genom att modifiera anorexigena (t.ex. leptin) och orexigena hormoner (t.ex. ghrelin). Hos överviktiga personer minskar leptinproduktionen, vilket leder till minskad hämning av endocannabinoida nivåer, vilket bidrar till insulinresistens.
LgcyI7OvmJ

CNS påverkar också energiintaget genom att påverka de beteendemässiga regleringsvägarna i det mesolimbiska systemet. Till exempel är endocannabinoidnivåerna förhöjda efter konsumtion av smaklig mat. Man tror att ECS hämmar GABAergiska neuroner, vilket leder till att dopaminproduktionen hämmas och aktiverar behovet av ytterligare födointag. Den associerade orosensoriska stimuleringen aktiverar CB1-medierad lukt och smak, vilket ökar matintaget, särskilt av söt mat.

ECS modulerar också den perifera metabolismen och insulinkänsligheten genom att påverka matsmältningsorganen och skelettmuskulaturen. ECS-stimulering ökar insulinresistensen, främjar dyslipidemi och ökar kroppsvikten. Ytterligare aktivering av ECS från avvikande endocannabinoida signaler i plasma och tarmar noteras hos överviktiga patienter, vilket åtföljs av hämning av mättnadssignaleringen i tarmhjärnan och i slutändan bidrar till hyperfagi och viktökning.
XW6dEJr9La

Cannabinoidterapi mot fetma
CB1 kan vara ett av målen vid behandling av störningar som är förknippade med förändringar i kroppsvikt. Dronabinol har visat sig öka BMI-värdena hos patienter med kakexi i samband med cancer eller förvärvat immunbristsyndrom, förmodligen genom att stimulera aptiten. Även om cannabis gynnar dessa patienter varierar dess effekter på grund av otillförlitlig dosering och farmakokinetik.

CB1-antagonister har visat sig främja viktminskning hos överviktiga personer, men åtföljs av negativa biverkningar. En metaanalys av randomiserade studier av rimonabant visade att patienterna gick ner i genomsnitt 4,7 kg jämfört med placebo efter 1 års användning (95% konfidensintervall). Tyvärr hade patienter som fick rimonabant höga nivåer av depression och ångest, och det fanns en 1,4-faldigt ökad risk för allvarliga biverkningar, inklusive självmordstankar. På grund av detta har rimonabant nu dragits tillbaka från läkemedelsmarknaden. Taranabant hade liknande effekter vad gäller förändringar i kroppsvikt; den högsta dosen (2 mg en gång dagligen) resulterade i en viktminskning på 6,7 kg efter 52 veckor. Liknande farhågor om biverkningar ledde dock till att studierna avbröts. Perifera CB1-antagonister syntetiserades för att minska risken för biverkningar. Jämfört med rimonabant har den andra generationens CB1-antagonist TM-38837 en minskad förmåga att tränga in i CNS, även om dess perifera aktivitet också är lägre.
CcRFL75ybm

Cannabisanvändning hos överviktiga patienter
Epidemiologiska studier har visat en minskad förekomst av fetma bland kroniska cannabisanvändare. Detta verkar vara relaterat till lågt CB1-uttryck på grund av långvarig cannabisanvändning eller till skillnader i fenotypiska manifestationer i olika populationer. Trots bevis för att CB1 bidrar till energimetabolismen kan andra ännu outforskade komponenter i ECS, som CB2, också påverka metaboliska processer som leder till viktminskning. Ytterligare forskning om dessa vägar kan leda till nya terapier.

Cannabis och leversjukdom
Irritation av CB1 kan påverka lipidmetabolismen, insulinkänsligheten och utvecklingen av leversteatos. Hos möss ökar CB1-aktivering i hepatocyter de novo-fettsyrasyntesen och ökar uttrycket av lipogena enzymer som fettsyrasyntas, vilket leder till lipidackumulering och steatos. Detta bekräftades i studier med CB1-deaktivering hos möss, som inte utvecklade leversteatos efter att ha ätit en fettrik kost. Studier på människor har också visat att CB1 har en roll i utvecklingen av NAFLD. I en randomiserad studie minskade till exempel leversteatos hos patienter som fick rimonabant under 48 veckor. Tyvärr har man slutat använda rimonabant på grund av dess psykotropa biverkningar.

EypSYIwG19

Det har visat sig att kronisk cannabisanvändning kan leda till minskad kroppsvikt och svårighetsgrad av leversteatos. I en studie av tunga cannabisanvändare som behandlades för drogberoende fann man normala nivåer av leverenzymer som inte korrelerade med nivåerna av THC eller dess metaboliter. I en annan populationsbaserad studie visade sig cannabisanvändare ha en lägre prevalens av NAFLD jämfört med kontrollgruppen. Bland kroniska cannabisanvändare var prevalensen av NAFLD hos beroende patienter 43% lägre jämfört med episodiska användare. I princip strider dessa resultat mot de fysiologiska effekterna av endocannabinoider och deras verkan på cannabinoidreceptorer. En potentiell orsak som Dibba et al. föreslår är att långvarig cannabisanvändning minskar THC-toleransen och CB1-densiteten, vilket i sin tur leder till en lägre CB1-aktivitet överlag. En annan potentiell mekanism är den så kallade "surround-effekten", som innebär att andra beståndsdelar i cannabis, såsom THC och tetrahydrocannabivarin, minskar CB1-aktiveringen och bidrar till minskad leversteatos och inflammation. Denna teori stöds av det faktum att CBD och tetrahydrocannabivarin (i höga doser) är CB1- och CB2-antagonister.

Intressant nog har exocannabinoider antiinflammatoriska effekter och kan förhindra utvecklingen av NAFLD genom att hämma cytokiner. Detta beror förmodligen på de antagonistiska effekterna av CBD på CB2. Tyvärr har en studie av effekterna av rimonabant hos patienter med icke-alkoholisk steatohepatit avbrutits på grund av säkerhetsrisker. Namacizumab, som är en negativ allosterisk antikropp mot CB1 utformad för att undertrycka den, är den första perifert begränsade biologiska agenten som är utformad för att behandla NAFLD genom att verka på ECS. De kliniska prövningarna pågår för närvarande.

Cannabis och bukspottkörtelsjukdomar
CB1 och CB2 har också visat sig uttryckas i bukspottkörteln, vilket har ökat uppmärksamheten på cannabis roll vid akut pankreatit och kronisk pankreatit. Akut pankreatit har visat sig kännetecknas av inflammation där cannabisanvändning kan spela en roll, även om det ännu inte är klart om cannabis är en bidragande eller försvagande faktor. En nyligen genomförd systematisk genomgång har visat att cannabis kan vara en orsak till s.k. idiopatisk pankreatit. En kohortstudie av 460 patienter med en första episod av akut pankreatit visade en hög prevalens av cannabisanvändning vid akut pankreatit oavsett etiologi (10%), inklusive fall som betecknades som idiopatiska.
Vi4PMzjYsm

Hos möss med akut ceruleininducerad pankreatit ökade infusionen av CB1-agonisten anandamid svårighetsgraden av pankreatit. Man tror att CB1 kan aktivera det inflammatoriska svaret i bukspottkörteln genom att öka TNF-a produktionen, i motsats till dess anti-TNF effekter i andra delar av mag-tarmkanalen. Däremot har vissa studier visat att cannabis kan skydda mot utvecklingen av akut pankreatit. Enligt den hittills största databasen med sjukhusvårdade patienter hade patienter som använde cannabis ett mildare förlopp av akut pankreatit och färre dödsfall och färre allvarliga komplikationer jämfört med patienter som inte använde cannabis.

Den viscerala inflammatoriska processen vid pankreatit anses sannolikt vara förknippad med ECS-aktivering. Dessa data ger en grund för att testa det terapeutiska värdet av cannabinoider som tilläggsbehandlingar som smärtstillande och antiinflammatoriska medel. Inkonsekvensen i de tillgängliga uppgifterna kan bero på skillnader i dosering eller leveransmetod för cannabis, och ytterligare forskning behövs.
LGB0LFwAsR

Cannabis och inflammatorisk tarmsjukdom (IBD)
ECS kan modulera patogenesen av IBD, vilket framgår av korrelationen mellan cannabinoidreceptorgenotyper och IBD: s natur. Således var CB2-polymorfismen 188-189 GG/GG komplementärt DNA associerad med en tvåfaldig minskning av endokannabinoidinducerad hämning av T-cellsproliferation. CB2 R63-varianten var signifikant associerad med förekomsten av IBD, särskilt Crohns sjukdom. CB1 p.Thr453Thr-polymorfismen verkar modulera mottagligheten för ulcerös kolit och Crohns sjukdom. Patienter med Crohns sjukdom som var homozygota för FAAH p.Pro129Th-polymorfismen löpte större risk att drabbas av svår sjukdom med fistlar och extraintestinala manifestationer, och patienter med ulcerös kolit som var homozygota för denna mutation hade tidigare sjukdomsdebut. Trots betydande framsteg inom IBD-behandlingen är det många patienter som inte svarar på behandlingen, och vissa vänder sig till alternativa behandlingar, inklusive cannabis, vilket framgår av enkätdata.

Trots omfattande prekliniska bevis för att cannabinoida läkemedel kan minska tarminflammation har ännu inte många kliniska prövningar genomförts. Två Cochrane-översikter av randomiserade studier av patienter med Crohns sjukdom (3 studier) och ulcerös kolit (2 studier) är kända. I en studie av 21 patienter med ett aktivitetsindex för Crohns sjukdom >200 lottades de slumpmässigt till grupper som fick antingen cannabis innehållande THC eller placebo. Fullständig remission uppnåddes hos 5 av 11 patienter i cannabisgruppen (45%) och hos 1 av 10 försökspersoner i placebogruppen som inte nådde studiens primära effektmått. Klinisk respons observerades dock hos 10 av 11 försökspersoner i cannabisgruppen. Patienterna rapporterade också förbättrad aptit och sömnkvalitet utan betydande biverkningar. Dessa studier bekräftade således tidigare experimentella data och drog slutsatsen att cannabispreparat kan vara av intresse vid behandling av Crohns sjukdom.
FKCzUX4T0y

Slutsatser
ECS spelar en viktig roll för att upprätthålla homeostasen i mag-tarmkanalen. Det finns nu gott om bevis för de antiinflammatoriska och anti-nociceptiva effekterna av cannabis och cannabinoider, så många patienter med gastrointestinal patologi kan dra nytta av deras användning. Flera studier stöder nyttan av cannabis eller cannabinoider hos patienter med funktionell gastrointestinal patologi, inklusive gastropares och irritabelt tarmsyndrom, samt inflammatorisk tarmsjukdom, NAFLD och fetma. Nuvarande studier ger ofta motsägelsefulla resultat, vilket återigen understryker komplexiteten och mångfalden av vägar för ECS-interaktion med GI och andra organ och system. Framtida studier som inte bara utvärderar cannabinoidreceptorer, utan även syntes och nedbrytning av olika endocannabinoidrelaterade enzymer, samt nya perifert begränsade terapeutiska medel, kan leda till nya terapeutiska strategier som använder cannabis och dess derivat för att behandla gastrointestinala sjukdomar. Trots de många uppmuntrande behandlingsresultaten bör cannabinoider naturligtvis inte betraktas som ett nytt universalmedel - mer forskning behövs för att klargöra deras effektivitet och potentiella skadliga effekter.
NdDexuoCT5
 
Top