Sammanfattning.
Personer som missbrukar psykoaktiva substanser löper ökad risk att utveckla ämnesomsättningssjukdomar och diabetes. Det beror på ökad indirekt cellskada orsakad av substansens metaboliter, på grund av dysfunktionella förändringar i b-cellernas sekretoriska apparat, och delvis på grund av uppkomsten av endoteldysfunktion som uppstår hos patienter med nuvarande arteriell hypertoni vid användning av mefedron, vilket leder till strukturella och funktionella förändringar i kärlväggen. I en nyligen genomförd studie i Spanien fann man att 21% av 253 episoder av ketoacidotisk diabeteskoma var förknippade med användning av psykoaktiva substanser (MDMA, amfetamin, kokain). Liknande resultat uppnåddes vid en prospektiv studie i Australien, där mer än 50 procent av ungdomarna med diabetes använde psykoaktiva substanser, och den vanligaste substansen var cannabis, därefter MDMA osv.
Syntes av mefedron från haloketon i etylacetat
Syntes av mefedron i NMP
Syntes av mefedron (bromering i diklormetan)
Det finns fall av diabetisk ketoacidos med dödlig utgång hos personer med typ 1- och typ 2-diabetes; naturligtvis, för patienter som lider av typ I-diabetes, kan användningen av nästan alla psykostimulerande medel leda till allvarliga konsekvenser eller till och med döden, när, som med typ II i ett kompenserat tillstånd, risken för allvarliga patologiska tillstånd med samma dos är betydligt mindre, vilket är anledningen till att ge detta problem stor relevans och genomföra studier som syftar till att studera förloppet av typ II-diabetes med mefedronanvändning och korrigera komplikationer i samband med dess progression.
Studiens mål.
Att studera förändringar i den biokemiska sammansättningen av blodserum hos manliga Wistar-råttor på en modell av typ 2-diabetes mellitus med samtidig oral mefedronanvändning, för att undersöka effekten av hypoglykemisk terapi på laboratorieparametrar.
Material och metoder.
Experimentet utfördes på 60 Wistar-råttor som vägde 180 g., som delades in i fem grupper om 12. Grupp A - råttor med mefedron administrerat intragastriskt, grupp B - råttor med en modellerad metabolisk störning, grupp C - råttor med mefedron administrerat intragastriskt och med en modellerad metabolisk störning, grupp D - råttor med en modellerad metabolisk störning som hade mefedron administrerat intragastriskt tillsammans med dimetylbiguanid och hade insulinkorrigering av den hyperglykemiska profilen, grupp E - intakta råttor (kontrollgrupp). Metoden för att modellera diabetes mellitus typ II innebar att råttor hölls på en speciell fettrik diet med administrering av små doser streptozotocin i en dos av 50 mg/kg.
Doseringen av dimetylbiguanid var 300 mg/kg. Följande indikatorer användes för att identifiera anatomiska och fysiologiska parametrar: kroppslängd och -vikt, bröst- och bukomfång. Den glykemiska profilen övervakades genom ett oralt glukostoleranstest med administrering av glukos i en dos av 3 g / kg och blodprovstagning från svansvenen för att bestämma glukoskoncentrationerna. Den biokemiska sammansättningen av djurblodserum bestämdes med hjälp av standardkit på en halvautomatisk analysator, följande parametrar registrerades: totalt protein, totalt bilirubin, urea, glukos, AST, ALT.
Resultat och diskussion.
Efter laboratorieidentifiering av diabetes, mellitus-modellen i grupp B bestämdes en ökning av kroppsvikt och i anatomiska och fysiologiska parametrar visuellt och återspeglades i en signifikant ökning av kroppsvikt, bröstomfång och buk. I grupp B var ökningen av dessa parametrar relativt sett mindre.
Med tanke på forskningen från D. Filipps och andra forskare fanns det inga övertygande uppgifter i resultaten av metaanalysen som beskriver en skillnad i glukoskoncentrationer före och efter måltider, och även i mätningar av glykerat hemoglobin hos personer med diabetes mellitus som tar psykoaktiva ämnen. I studien användes dock endast MDMA och amfetamin, och användningsfrekvensen var inte en strukturellt viktig del av den beskrivande processen. I den aktuella studien identifierades att råttorna i gruppen med modellerad metabolisk störning och med mefedron administrerat intragastriskt, inte var statistiskt skilda från andra grupper, med undantag för grupp B. Vilket förmodligen är ett resultat av den fettförbränningseffekt som frigörs motsvarande hormoner inducerar i stora mängder med långvarig konstant användning av de psykoaktiva substanserna (minst 7 dagar i rad). Ett resultat av dimetylbiguanids liponivellerande effekter på grund av aktiveringen av 5-amp-aktiverat proteinkinas, som stimulerar oxidation och lipolys av fetter, är också en följd av mephedrone-användning.
En statistiskt signifikant förändring av den glykemiska profilen och den bildade insulinresistensen i grupp B är en av de negativa effekterna av långvarig mefedronförgiftning. Teoretiskt sett är den huvudsakliga mekanismen för att öka glukosnivåerna vid förekomst av metabolisk störning och mefedronanvändning att förstärka katekolaminernas effekt på glukoneogenesen genom att ändra transkriptionshastigheten för gener som kodar för motsvarande enzymer (glukos-6-fosfatas, hexofosfatisomeras). Redan existerande perifer insulinresistens med användning av mefedron leder tillsammans till en spasm i mikrocirkulationskärlen med efterföljande intracellulära förändringar i den normala fysiologiska funktionaliteten hos de viktigaste insulinberoende vävnaderna, främst fett och hepatocyter, med ett minskat receptorsvar på insulin och försämrad glukostransport. Med en redan existerande försämrad kontrollreaktion i bukspottkörtelns övävnad orsakar användning av mefedron en ökning av hyperglykemi på grund av störningar i återkopplingen till B- och A-celler och en minskning av den kontrollerande effekten av insulin och glukagon i blodplasma.
Därför kan en teoretisk modell av mekanismen för ökning av hyperglykemi i närvaro av en befintlig metabolisk störning och mefedronanvändning innebära en förändring av kataboliska processer i perifera vävnader med en ökning av substratet för glukoneogenes och en ökning av bildandet av glukagon och i en trolig minskning av insulinsyntesen, GLP-1-aktivitet och en obalans i funktionaliteten hosKatp-kanaler. Å andra sidan kan påverkan av ett stort antal katekolaminer reglera hyperglykemi genom en viss effekt på cellerna i hypotalamus-hypofys-systemet genom sekundära system, förändra differentieringen av preadipocyter, tillväxtfunktionen hos fria fettsyror i plasma och effekten av NPY på motsvarande system. Det är omöjligt att ignorera monoaminsystemets roll, så blockaden av vissa 5-HT-receptorer leder till undertryckande av neurotoxiska och insulinliknande effekter, stimulering av proteinkinas-A, fosforylering av insulinreceptorn, minskning av tyrosinkinas och som ett resultat ökar glukosnivån i blodet.
En ökning av ALT-nivåerna i grupp A (68,0 u/L) och C (74,9 u/L) är sannolikt förknippad med en minskning av cellmembranets stabilitet, en ökning av permeabiliteten i närvaro av en glukos-alaninbrygga. Med tanke på vissa farmakokinetiska parametrar för 4-mmc manifesteras den hepatotoxiska effekten också av en ökning av aminotransferaser, vilket måste beaktas vid förekomst av kroniska leversjukdomar. Således är den huvudsakliga cytokromen CYP2D6, som är ansvarig för metabolismen av fas I, vilket resulterar i att de huvudsakliga 4-mmc-metaboliterna bildas: nor-mefedron, dehydromefedron, 4-karboxymefedron, succinyl-normefedron. Med tanke på den fenotypiska alleliska skillnaden i variationen av detta p450 kan man dra slutsatsen att personer med låg funktionalitet hos enzymet är mer mottagliga för både negativa effekter av mefedron på hepatocyter och för ökad risk för utveckling av allvarlig akut förgiftning med hyperglykemisk koma. Som jämförelse var i grupp E det genomsnittliga antalet ALT-index 34,44 enheter / l, i grupp D var denna indikator 64,1 enheter / l. Trots resultaten av förändringar i nivån av aminotransferaser är behovet av att använda hepatoprotektiva läkemedel hos personer som tar katinoner fortfarande diskutabelt och kräver ytterligare forskning. Inga andra statistiskt signifikanta skillnader i de biokemiska parametrarna i blodplasma registrerades.
Resultaten av denna studie avslöjade en positiv effekt av hypoglykemiska läkemedel i experimentella prover i närvaro av en metabolisk störningsmodell och mephedronanvändning. Detta är en grundläggande punkt för att svara på frågan om det finns ett behov av att fortsätta standardbehandlingen med dess möjliga korrigering mot att öka administreringsfrekvensen eller fördubbla dosen. Med tanke på de erhållna uppgifterna kan vi anta att mefedronanvändning, teoretiskt sett, inte bidrar till utvecklingen av metabolisk störning. Det ökar emellertid svårighetsgraden av symtomen på diabetes mellitus, stör arbetet med de kontrollerande och kompensatoriska systemen för att reglera den glykemiska profilen, vilket försämrar effektiviteten av farmakologisk terapi.
Syntes av mefedron från haloketon i etylacetat
Syntes av mefedron i NMP
Syntes av mefedron (bromering i diklormetan)
Det finns fall av diabetisk ketoacidos med dödlig utgång hos personer med typ 1- och typ 2-diabetes; naturligtvis, för patienter som lider av typ I-diabetes, kan användningen av nästan alla psykostimulerande medel leda till allvarliga konsekvenser eller till och med döden, när, som med typ II i ett kompenserat tillstånd, risken för allvarliga patologiska tillstånd med samma dos är betydligt mindre, vilket är anledningen till att ge detta problem stor relevans och genomföra studier som syftar till att studera förloppet av typ II-diabetes med mefedronanvändning och korrigera komplikationer i samband med dess progression.
Studiens mål.
Att studera förändringar i den biokemiska sammansättningen av blodserum hos manliga Wistar-råttor på en modell av typ 2-diabetes mellitus med samtidig oral mefedronanvändning, för att undersöka effekten av hypoglykemisk terapi på laboratorieparametrar.
Material och metoder.
Experimentet utfördes på 60 Wistar-råttor som vägde 180 g., som delades in i fem grupper om 12. Grupp A - råttor med mefedron administrerat intragastriskt, grupp B - råttor med en modellerad metabolisk störning, grupp C - råttor med mefedron administrerat intragastriskt och med en modellerad metabolisk störning, grupp D - råttor med en modellerad metabolisk störning som hade mefedron administrerat intragastriskt tillsammans med dimetylbiguanid och hade insulinkorrigering av den hyperglykemiska profilen, grupp E - intakta råttor (kontrollgrupp). Metoden för att modellera diabetes mellitus typ II innebar att råttor hölls på en speciell fettrik diet med administrering av små doser streptozotocin i en dos av 50 mg/kg.
Doseringen av dimetylbiguanid var 300 mg/kg. Följande indikatorer användes för att identifiera anatomiska och fysiologiska parametrar: kroppslängd och -vikt, bröst- och bukomfång. Den glykemiska profilen övervakades genom ett oralt glukostoleranstest med administrering av glukos i en dos av 3 g / kg och blodprovstagning från svansvenen för att bestämma glukoskoncentrationerna. Den biokemiska sammansättningen av djurblodserum bestämdes med hjälp av standardkit på en halvautomatisk analysator, följande parametrar registrerades: totalt protein, totalt bilirubin, urea, glukos, AST, ALT.
Resultat och diskussion.
Efter laboratorieidentifiering av diabetes, mellitus-modellen i grupp B bestämdes en ökning av kroppsvikt och i anatomiska och fysiologiska parametrar visuellt och återspeglades i en signifikant ökning av kroppsvikt, bröstomfång och buk. I grupp B var ökningen av dessa parametrar relativt sett mindre.
Med tanke på forskningen från D. Filipps och andra forskare fanns det inga övertygande uppgifter i resultaten av metaanalysen som beskriver en skillnad i glukoskoncentrationer före och efter måltider, och även i mätningar av glykerat hemoglobin hos personer med diabetes mellitus som tar psykoaktiva ämnen. I studien användes dock endast MDMA och amfetamin, och användningsfrekvensen var inte en strukturellt viktig del av den beskrivande processen. I den aktuella studien identifierades att råttorna i gruppen med modellerad metabolisk störning och med mefedron administrerat intragastriskt, inte var statistiskt skilda från andra grupper, med undantag för grupp B. Vilket förmodligen är ett resultat av den fettförbränningseffekt som frigörs motsvarande hormoner inducerar i stora mängder med långvarig konstant användning av de psykoaktiva substanserna (minst 7 dagar i rad). Ett resultat av dimetylbiguanids liponivellerande effekter på grund av aktiveringen av 5-amp-aktiverat proteinkinas, som stimulerar oxidation och lipolys av fetter, är också en följd av mephedrone-användning.
En statistiskt signifikant förändring av den glykemiska profilen och den bildade insulinresistensen i grupp B är en av de negativa effekterna av långvarig mefedronförgiftning. Teoretiskt sett är den huvudsakliga mekanismen för att öka glukosnivåerna vid förekomst av metabolisk störning och mefedronanvändning att förstärka katekolaminernas effekt på glukoneogenesen genom att ändra transkriptionshastigheten för gener som kodar för motsvarande enzymer (glukos-6-fosfatas, hexofosfatisomeras). Redan existerande perifer insulinresistens med användning av mefedron leder tillsammans till en spasm i mikrocirkulationskärlen med efterföljande intracellulära förändringar i den normala fysiologiska funktionaliteten hos de viktigaste insulinberoende vävnaderna, främst fett och hepatocyter, med ett minskat receptorsvar på insulin och försämrad glukostransport. Med en redan existerande försämrad kontrollreaktion i bukspottkörtelns övävnad orsakar användning av mefedron en ökning av hyperglykemi på grund av störningar i återkopplingen till B- och A-celler och en minskning av den kontrollerande effekten av insulin och glukagon i blodplasma.
Därför kan en teoretisk modell av mekanismen för ökning av hyperglykemi i närvaro av en befintlig metabolisk störning och mefedronanvändning innebära en förändring av kataboliska processer i perifera vävnader med en ökning av substratet för glukoneogenes och en ökning av bildandet av glukagon och i en trolig minskning av insulinsyntesen, GLP-1-aktivitet och en obalans i funktionaliteten hosKatp-kanaler. Å andra sidan kan påverkan av ett stort antal katekolaminer reglera hyperglykemi genom en viss effekt på cellerna i hypotalamus-hypofys-systemet genom sekundära system, förändra differentieringen av preadipocyter, tillväxtfunktionen hos fria fettsyror i plasma och effekten av NPY på motsvarande system. Det är omöjligt att ignorera monoaminsystemets roll, så blockaden av vissa 5-HT-receptorer leder till undertryckande av neurotoxiska och insulinliknande effekter, stimulering av proteinkinas-A, fosforylering av insulinreceptorn, minskning av tyrosinkinas och som ett resultat ökar glukosnivån i blodet.
En ökning av ALT-nivåerna i grupp A (68,0 u/L) och C (74,9 u/L) är sannolikt förknippad med en minskning av cellmembranets stabilitet, en ökning av permeabiliteten i närvaro av en glukos-alaninbrygga. Med tanke på vissa farmakokinetiska parametrar för 4-mmc manifesteras den hepatotoxiska effekten också av en ökning av aminotransferaser, vilket måste beaktas vid förekomst av kroniska leversjukdomar. Således är den huvudsakliga cytokromen CYP2D6, som är ansvarig för metabolismen av fas I, vilket resulterar i att de huvudsakliga 4-mmc-metaboliterna bildas: nor-mefedron, dehydromefedron, 4-karboxymefedron, succinyl-normefedron. Med tanke på den fenotypiska alleliska skillnaden i variationen av detta p450 kan man dra slutsatsen att personer med låg funktionalitet hos enzymet är mer mottagliga för både negativa effekter av mefedron på hepatocyter och för ökad risk för utveckling av allvarlig akut förgiftning med hyperglykemisk koma. Som jämförelse var i grupp E det genomsnittliga antalet ALT-index 34,44 enheter / l, i grupp D var denna indikator 64,1 enheter / l. Trots resultaten av förändringar i nivån av aminotransferaser är behovet av att använda hepatoprotektiva läkemedel hos personer som tar katinoner fortfarande diskutabelt och kräver ytterligare forskning. Inga andra statistiskt signifikanta skillnader i de biokemiska parametrarna i blodplasma registrerades.
Resultaten av denna studie avslöjade en positiv effekt av hypoglykemiska läkemedel i experimentella prover i närvaro av en metabolisk störningsmodell och mephedronanvändning. Detta är en grundläggande punkt för att svara på frågan om det finns ett behov av att fortsätta standardbehandlingen med dess möjliga korrigering mot att öka administreringsfrekvensen eller fördubbla dosen. Med tanke på de erhållna uppgifterna kan vi anta att mefedronanvändning, teoretiskt sett, inte bidrar till utvecklingen av metabolisk störning. Det ökar emellertid svårighetsgraden av symtomen på diabetes mellitus, stör arbetet med de kontrollerande och kompensatoriska systemen för att reglera den glykemiska profilen, vilket försämrar effektiviteten av farmakologisk terapi.
Last edited by a moderator: