Inledning
Metylfenidat (Ritalin; Concerta) syntesmetod kan läras i detta ämne. Det är det enklaste sättet att producera denna substans som inte kräver någon utarbetad glasvaror, utrustning och speciella förhållanden som högt tryck, inert atmosfär eller extremt låga eller höga temperaturer. Det svåraste problemet med denna syntes är sällsynta prekursorer såsom 1-fenyl-2- (piperidin-1-yl) etanon-1,2-dion. Ändå kan du köpa dem i specialbutiker.
Fyra isomerer av metylfenidat är möjliga, eftersom molekylen har två kirala centra. Ett par threo-isomerer och ett par erytro särskiljs, från vilka främst d-threo-metylfenidat uppvisar de farmakologiskt önskade effekterna. Erythro-diastereomererna är pressoraminer, en egenskap som inte delas med threo-diastereomererna. När läkemedlet först introducerades såldes det som en 4:1 blandning av erytro- och treo-diastereomerer, men det omformulerades senare till att endast innehålla treo-diastereomerer. "TMP" avser en treo-produkt som inte innehåller några erytro-diastereomerer, dvs. (±)-treo-metylfenidat. Eftersom treo isomererna är energetiskt gynnade är det lätt att epimerisera ut någon av de oönskade erytro isomererna. Detläkemedel som endast innehåller dextrorotatorisk metylfenidat kallas ibland d-TMP, även om detta namn endast sällan används, och det är mycket vanligare att det kallas dexmetylfenidat, d-MPH eller d-treometylfenidat.
Fyra isomerer av metylfenidat är möjliga, eftersom molekylen har två kirala centra. Ett par threo-isomerer och ett par erytro särskiljs, från vilka främst d-threo-metylfenidat uppvisar de farmakologiskt önskade effekterna. Erythro-diastereomererna är pressoraminer, en egenskap som inte delas med threo-diastereomererna. När läkemedlet först introducerades såldes det som en 4:1 blandning av erytro- och treo-diastereomerer, men det omformulerades senare till att endast innehålla treo-diastereomerer. "TMP" avser en treo-produkt som inte innehåller några erytro-diastereomerer, dvs. (±)-treo-metylfenidat. Eftersom treo isomererna är energetiskt gynnade är det lätt att epimerisera ut någon av de oönskade erytro isomererna. Detläkemedel som endast innehåller dextrorotatorisk metylfenidat kallas ibland d-TMP, även om detta namn endast sällan används, och det är mycket vanligare att det kallas dexmetylfenidat, d-MPH eller d-treometylfenidat.
Utrustning och glasvaror.
- Trehalsad kolv med rund botten;
- Magnetiskomrörare;
- Retortstativ och klämma för att fästa apparaten;
- Laboratorieskala;
- Buchnerkolv och tratt (eller litet Schott-filter);
- Roterande förångare;
- Vakuumkälla;
- Bägare;
- Glasstav;
- Isvattenbad;
- HCl torrgasapparat;
- Återflödeskondensor;
- TLC-kit (tillval);
- Separeringstratt;
- Konventionell tratt;
- Filterpapper;
- Flash-kromatografisats;
- Termometer av laboratoriekvalitet (-10 °C till 50 °C) med kolvadapter;
- Dropptratt;
- Erlenmeyerkolvar.
Reagenser.
- 1-Fenyl-2-(piperidin-1-yl)etan-1,2-dion;
- p-Toluensulfonhydrazid;
- Vattenfri saltsyragas (HCl);
- Dietyleter (Et2O);
- Etanol (EtOH);
- Toluen;
- Kalium-tert-butoxid;
- Tert-butanol;
- Destillerat vatten (H2O);
- Natriumklorid (NaCl);
- Etylacetat (EtOAc);
- Magnesiumsulfat (MgSO4);
- Metanol (MeOH).
Metylfenidathydroklorid [Methyl phenyl(piperidin-2-yl)acetate hydrochloride]
Kokpunkt: 327,6 °C vid 760 mm Hg;
Smältpunkt: 224-226 °C;
Molekylvikt: 269,767 g/mol;
Densitet: 1,1±0,1 g/mL (20 °C);
CAS-nummer: 298-59-9.
Procedurer
Steg 1: Till en lösning av 1-fenyl-2-(piperidin-1-yl)etan-1,2-dion ( 1 ) i dimetoxietan tillsattes p-toluensulfonhydrazid ( 2 ) (1,1 ekvivalent) vid rumstemperatur. Lösningen kyldes till 0 °C och vattenfri HCl-gas bubblade genom lösningen under 30 sekunder. Reaktionsblandningen återflödades försiktigt under 3-12 timmar med återflödeskondensor (vilket bestämdes genom övervakning med TLC). Lösningen kyldes först till rumstemperatur varvid en fällning bildades och kyldes sedan ytterligare till 0 °C. Dietyleter tillsattes för att framkalla mer kristallisation. Utfällningen samlades upp genom filtrering, tvättades med kall eter och fick därefter lufttorka för att ge ren tosylhydrazon ( 3). Tosylhydrazonen omkristalliserades i eter:etanol (3:1) för att ge nålliknande kristaller av (3) (80%): Smältpunkt: 191 °C.
Steg 2: Till en lösning av tosylhydrazon ( 3) i toluen tillsattes en 1 M lösning av kalium-tert-butoxid i tertbutanol (1,1 ekvivalent) droppvis vid rumstemperatur. Blandningen upphettades till återflöde och övervakades både genom tunnskiktskromatografi (TLC) och genom reaktionsblandningens färg. Den ursprungligen gula lösningen blir ljusorange när diazoföreningen bildas. Efter 30 minuters återflöde återgår lösningen till en gul färg och TLC visade inget startmaterial. Reaktionsblandningen tvättas med vatten (2 gånger) och tvättas sedan med saltlösning. De vattenhaltiga delarna kombineras och extraheras med etylacetat. De organiska extrakten kombinerades, torkades över MgSO4, filtrerades och indunstades. Den resulterande oljan eller halvfasta substansen renades genom flash-kolonnkromatografi. Ytterligare rening genom omkristallisering från eter gav en enda diastereomer som vita kristaller av (4) (60%; threo:erythro 6:1): Smältpunkt: 87 °C.
Steg 3: Till en lösning av B-laktam ( 4) i MeOH vid 0 °C bubblades vattenfri HCl-gas försiktigt genom lösningen under cirka fem minuter. Reaktionsblandningen fick omröras vid rumstemperatur i 1-5 timmar (tills allt utgångsmaterial hade försvunnit genom TLC). Lösningsmedlet indunstades och det resulterande fasta ämnet triturerades med eter. Det offwhite fasta ämnet samlades upp genom filtrering och tvättades med eter för att ge ett aminsalt. Detta omkristalliserades iMeOH-ether för att ge vita kristaller av (5) (86%); smältpunkt: 206 °C.
Last edited:
Jag visste inte hur mycket syra jag skulle droppa så jag gick bara på känsla