Inledning
Detta ämne beskriver en mycket enkel tvåstegsväg till Modafinil (Provigil, Alertec, Modavigil) prekursor difenylmetanetioacetamid från benshydrol (difenylmetanol) i 90% utbyte och med 95% renhet. En sats på 200 g görs i ett 2000 ml kärl med vatten som reaktionsmedium och etylacetat för omkristallisering av produkten. Difenylmetylbromid framställs in situ från benshydrol och reagerar med tiourea i en enpottsreaktion för att bilda motsvarande isothiouroniumsalt. Råsaltet reageras sedan med kloracetamid (genom att generera tiolatkatjonen in situ), och efter filtrering och tvättning isoleras difenylmetyltioacetamid med utmärkt utbyte och god renhet. Efter oxidation av tioacetamiden med väteperoxid, följt avomkristallisering, är det totala utbytet av Modafinil 67% från benshydrol.
Kokpunkt: 559,1 ± 50,0 °C/760 mm Hg
Smältpunkt: 164 - 166 °C
Molekylvikt: 273,35 g/mol
Densitet: 1,3±0,1 g/ml (20 °C)
Brytningsindex: 1,646
CAS-nummer: 68693-11-8
Utrustning och glasvaror.
- Trehalsad kolv med rund botten 0,5, 1 och 2 L (1 och 2 räcker);
- Destillationsapparat;
- Retortstativ och klämma för fastsättning av apparatur;
- Termometer av laboratoriekvalitet (0 °C till 200 °C) med kolvadapter;
- Dropptratt 0,5 L;
- Vattenbad;
- Värmare;
- Magnetisk omrörare;
- Laboratorievåg (0,1 - 200 g är lämpligt);
- Återflödeskondensor;
- Aspirator med vattenstråle;
- Buchnerkolv och tratt (eller Shott-filter);
- Bägare 1 L x2; 200 ml x2; 100 ml x2;
- Exsickator med vakuum;
- Mätcylindrar 100 och 1000 ml;
- Glasstav.
Reagenser.
- Difenylmetanol 130 g, 0,7 mol;
- Tiourea 65 g, 0,85 mol;
- Hydrobromid HBr 48% aq. 130 g, 1,61 mol;
- Destillerat vatten 3 L;
- Natriumhydroxid [vattenlösning NaOH 46 %] 98 ml, 1,68 mol
- Kloracetamid 80 g, 0,84 mol;
- Glacial ättiksyra, 610 ml;
- Väteperoxid (H2O2) 5,8 % lösning 500 g;
- Natriummetabisulfit (Na2S2O5) 18,3 g;
- Etylacetat ~2 l;
- Metanol ~2 l.
Beredning av isotiouroniumsalt (IV)
Difenylmetanol (130 g, 0,7 mol) och tiourea (65 g, 0,85 mol) tillsätts i 0,5 l trehalsade rundbottnade kolvar med termometer och återloppskylare som fylls med destillerat vatten (325 ml). Blandningen upphettas till 95 °C. (en emulsion erhålls) och 48% HBr (130 g, 1,61 mol, 2,3 ekvivalenter) tillsätts sedan gradvis under 0,5 timme via dropptratt. Syran bör tillsättas tills reaktionsblandningen blir helt klar. Blandningen upphettas under återflöde (106-107 °C) i 0,5 timme och kyls sedan till 80-85 °C. Vid denna temperatur förses blandningen med flera kristaller av produkten och blandningen omrörs vid denna temperatur i 0,5 timme och kyls sedan till 25 °C. De färglösa kristallerna samlas upp genom filtrering och tvättas med vatten (200 ml), vilket ger ca 240 g vått råisotiouroniumsalt.
Beredning av difenylmetyltioacetamid
En 2 L trehalsad rundkolv med termometer och återloppskylare fylldes med difenylmetylisotiouroniumbromid rå våt erhållen (240 g) och vatten (700 ml). Suspensionen upphettades till 60 °C och 46% vattenlösning av NaOH (98 ml, 1,68 mol, 2,4 ekv.) tillsattes. Reaktionsblandningen upphettades till 85 °C och omrördes tills allt fast ämne hade lösts upp. Därefter kyldes den till 60 °C och kloracetamid (80 g, 0,84 mol, 1,2 ekv.) tillsattes i fem portioner per timme vid 60-70 °C under en timme via dropptratt. Suspensionen omrördes vid 70 °C i 4-5 timmar. Blandningen filtrerades medan den var varm och kakan tvättades med varmt vatten (250 ml). Difenylmetyltioacetamid rå våt erhålls 220 g, utbyte: 95% från difenylmetanol. 20 g av produkten omkristalliserades två gånger från etylacetat, torkades i vakuum för att ge 15 g ren titelförening.
Beredning av modafinil
En 1,0 L trehalsad kolv med rund botten fylldes med difenylmetyltioacetamid rå våt (220 g) erhållen ovan och isättika (610 ml). Blandningen upphettades till 40 °C och omrördes tills full upplösning uppnåtts. 5,8% H2O2-lösning (500 g, 1,2 eq) tillsattes droppvis genom dropptratt under 0,5 timmar vid 40-45 °C. Reaktionsblandningen omrördes vid 40-45 °C under 4 timmar. Därefter tillsattes natriummetabisulfit (18,3 g) i 610 ml vatten för att släcka den oreagerade H2O2 och suspensionen omrördes i 0,5 timmar. Därefter kyldes reaktionsblandningen till 15 °C och filtrerades. Kakan tvättades med vatten (610 ml) och torkades på luft för att erhålla rå våt modafinil (205 g). Återuppslamning i återflödande etylacetat med återflödeskondensor, följt av omkristallisering från metanol:vatten (4:1)-lösning gav rent modafinil [125 g, HPLC-analys: 99,9%, HPLC-renhet: 99,9%, utbyte: 67% (från difenylmetanol)].
Last edited by a moderator:
