I dag finns det ett fåtal farmakologiska metoder som används för att behandla drogberoende. Dessa befintliga metoder har låg effektivitet hos många människor. Detta kan bero på permanenta förändringar i hjärnans funktioner som orsakas av droganvändning och läkemedel, och även på en individuell fenotyp av beroende. Den regelbundna användningen av droger som förknippas med missbruk påverkar strukturen och funktionen hos hjärnceller och vägar som ligger till grund för beroendeframkallande beteende, till exempel drogsökning och en tendens till återfall. Därför är identifieringen av målmekanismer som kontrollerar funktionella förändringar i hjärnan ett viktigt steg i studien av beroendeetiologin och i utvecklingen av nya behandlingsmetoder. Detta kommer att kräva en omfattande förståelse av de neurobiologiska processer som ligger till grund för beroende, inklusive den roll som genuttryck och reglering av deras uttryck spelar, förändringar i neuronernas struktur och funktion som induceras av droganvändning.
Man tror att epigenetiska förändringar, som induceras av substanser, bidrar till försämrade cellfunktioner genom att påverka de processer som är förknippade med DNA. Detta förklarar patogenesen bakom drogberoende. Det finns en lovande terapeutisk potential i att rikta in sig på viktiga epigenetiska modifieringar för att behandla missbruk.
Posttranslationella modifieringar (PTM) av histoner förändrar den rumsliga strukturen hos kromatin och styr de processer som är associerade med DNA. Histonsubenheter kan modifieras genom acetylering, metylering, fosforylering, ADP-ribosylering, ubiquitylering och sumoylering, etc. Histon PTMs är reversibla: de utförs dynamiskt av skrivproteiner, som känns igen av läsproteiner som förmedlar det cellulära svaret och avlägsnas av raderingsproteiner. Uttrycket och funktionen hos många skriv-, raderings- och läsproteiner förändras både hos personer med missbruk och i djurmodeller för missbruk. Att återställa dessa proteiners normala funktion med hjälp av farmakoterapi är en ny nisch för utveckling av nya behandlingar mot drogberoende.
utan droganvändning får de medium spiny neuronerna i nucleus accumbens dopaminerga signaler från det ventrala tegmentala området och glutamatergiska signaler från flera kortikala och thalamiska regioner i hjärnan. Dessa medium spiny neuroner tar emot och integrerar signaler från belöningssystemet. Och balansen mellan enzymer som skriver och raderar i kärnorna hos dessa nervceller säkerställer normal bearbetning av belöningssignaler, vilket är nödvändigt för överlevnaden. Det finns två typer av medium spiny neuroner i nucleus accumbens: D1-typ och D2-typ, uppkallade efter den dopaminreceptor som de huvudsakligen uttrycker. Bilden visar endast neuroner av typ D1. Botten: Kronisk droganvändning stör balansen mellan reglerande proteiner som skriver och raderar, vilket leder till epigenetiska anpassningar vid vissa loci i kärnan av medium spiny neuroner.
Anpassningar och läkemedelsinduktion av transkriptionsfaktorer (t.ex. DFosB) orsakar transkriptionsförändringar i många gener, inklusive gener som kodar för neurotransmittorreceptorer, cytoskelettproteiner och jonkanaler. Som ett resultat av dessa transkriptionsanpassningar förändras morfologin hos de medelspinniga nervcellerna (t.ex. visas en ökning av dendritisk ryggradstäthet) och den fysiologiska funktionen hos belöningsprocesser förändras också. Detta är grunden för beteendemässiga missanpassningar som bestämmer beroende.
Belöningskretsloppet i hjärnan är likartat hos alla arter och aktiveras av missbruksdroger. De viktigaste hjärnregionerna som är involverade i den mesolimbiska belöningsvägen avbildas i hjärnan hos människa (A) och gnagare (B): dopaminerga neuroner (gröna) i det ventrala tegmentala området (VTA) projiceras till nucleus accumbens (NAC), prefrontala cortex (PFC), amygdala (AMY) och hippocampus (HPC). NAC får också glutamatergisk (röd) innervation från PFC, AMY och HPC. Även om verkningsmekanismerna är specifika för varje drog, ökar de flesta missbruksdroger den dopaminerga signaleringen från VTA till andra regioner i belöningskretsen. Studier som undersöker genetiska faktorers bidrag till den beroende fenotypen har fokuserat på att identifiera markörer hos utsatta människor som förmodligen leder till förändrad känslighet och funktion i det mesolimbiska dopaminsystemet. Å andra sidan har studier som undersöker epigenetiska mekanismer för drogmissbruk fokuserat på NAC i djurmodeller för missbruk, eftersom det är en viktig integrationsregion för belönande stimuli.
Beroende är en komplex fenotyp som regleras av både genetiska och miljömässiga faktorer. Information från miljön uppfattas av hjärnan eller kroppen och framkallar i sin tur ett svar, som ofta innebär förändringar i genuttrycket, vilket indikeras av de blå pilarna. Samspelet mellan gener och miljö förmedlas via epigenetiska mekanismer, bland annat kromatinmodifieringar, DNA-metylering och uttryck av icke-kodande RNA. Sårbarhet för substansmissbruk har både genetiska och miljömässiga riskfaktorer som samverkar för att ge upphov till fenotypen, men exponering för missbruksdroger (markerad med röd pil) är nödvändig för att beteendefenotypen ska uppstå. Detaljerna i interaktionen mellan gener och miljö under missbrukets hela livscykel är mycket iterativa och fortfarande ofullständigt förstådda. AMY, amygdala; HPC, hippocampus; PFC, prefrontal cortex; SNPs, single-nucleotide polymorphisms; VTA, ventrala tegmentala området.
Studier på selektivt avlade råttstammar med hög respektive låg känslighet för morfinberoende bekräftade att en genetisk komponent spelar en roll i utvecklingen av drogberoende. Uppföljningsstudier och användning av selektiv avel i djurmodeller avslöjade en genetisk komponent i preferensen för metamfetamin och etanol.
Synaptisk plasticitet i samband med drogberoende
Synaptisk plasticitet är möjligheten att ändra synapsens styrka (storleken på förändringen i transmembranpotentialen) som svar på aktiveringen av postsynaptiska receptorer. Den initiala dosen av det narkotiska läkemedlet förstärker de excitatoriska afferenta fibrerna till dopaminneuronerna i det ventrala tegmentala området. Potentieringen av excitatoriska glutamatergiska afferenter från den mediala prefrontala cortex och ventrala hippocampus till de medium spiny neuronerna i nucleus accumbens, som uttrycker D1-receptorn, är förknippad med drogsökning. Dopamin krävs vanligtvis för att framkalla sådan plasticitet. Uttrycksmekanismerna varierar, och metabotropa glutamatreceptorer kan begränsa potentieringen. En karakteristisk egenskap hos excitatorisk synaptisk transmission är införandet av glutamat-AMPA-receptorer och, i vissa fall, införandet av kalciumpermeabla AMPA-receptorer utan GluA2 i det postsynaptiska plasmamembranet. Den läkemedelsinducerade plasticiteten i GABA-överföringen uttrycks genom en presynaptisk mekanism som förändrar frisättningen av GABA. Neuroner i nucleus accumbens uttrycker också kalciumgenomsläppliga AMPA-receptorer efter exponering för läkemedlet, särskilt vid användning av kokain.
Exponering för kokain och opiater reglerar det totala antalet funktionella glutamatergiska synapser på nucleus accumbens av medium spiny neuroner, eftersom tysta synapser uttrycker NMDA-receptorn och inte uttrycker AMPA-receptorn.
AMPA-receptorerna (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsyra-receptor, AMPAR), som återlokaliseras efter den första exponeringen för narkotiska läkemedel, ersätts av GluA2-innehållande receptorer som syntetiseras de novo. I nucleus accumbens utlöser aktiveringen av D1R- och N-metyl-D-aspartat (NMDAR)-receptorerna MAP-kinas-ERK-vägen, som påverkar transkriptionen. Nucleus accumbens-vägarna som ligger till grund för vana och missbruk och flera områden ovan, som innerverar nucleus accumbens genom glutamatergiska neuroner - den prefrontala cortex, ventral hippocampus, basolateral amygdala och thalamus, får dopamin från dopaminneuroner i den ventrala tegmentala regionen och verkar vara de viktigaste platserna för ombyggnad av dopaminvägar. Det område som får mest uppmärksamhet är den mediala prefrontala cortex, med nedåtgående glutamatergiska vägar från den mediala prefrontala cortex till nucleus accumbens och flera andra subkortikala områden som är förknippade med maladaptivt beteende och individuell sårbarhet.
Histonacetylering är t.ex. förknippat med transkriptionsaktivering, som i sin tur är förknippad med en ökning av avståndet mellan nukleosomer, vilket kontrolleras av histonacetyltransferaser (HAT) och histondeacetylaser (HDAC). Upprepad kronisk exponering för kokain eller andra psykostimulantia ökar den totala histonacetyleringsnivån i nucleus accumbens (NAc), ett nyckelområde i hjärnan som ger "belöning". En kortsiktig ökning av histonacetyleringsnivån bestämmer ett beteendesvar på kokainanvändningen genom att ändra uttrycket av BDNF b Cdk5-promotorer. Detta orsakar desensibilisering av c-Fos-uttryck.
Synaptisk potentiering observerades i de afferenta fibrerna i de projicerade medium spiny neuronerna D1 och D2 och medierades av den postsynaptiska uttrycksmekanismen. Induktionsmekanismerna för dessa synaptiska förändringar är otillräckligt studerade. Vid kronisk läkemedelsexponering kan fler och fler noder och vägar bli involverade. Faktum är att anatomisk kunskap och experiment bekräftar detta koncept.
Stimulering av den mer dorsala prelimbiska regionen främjar droganvändning, medan stimulering av den mer ventrala infralimbiska regionen hämmar återfall efter neurondöd. Båda områdena kan leda och begränsa sökandet efter droger, beroende på den aktuella situationen och patientens initiala data. Den förbättrade modellen tar hänsyn till projektionsvägarna för enskilda neuroner i mediala prefrontala cortex/nucleus accumbens, som sammankopplas i de pre-limbiska och infralimbiska regionerna för att nå nucleus accumbens och dess skal. Vid regelbunden läkemedelsadministration dominerar aktiviteten i den infralimbiska regionen över aktiviteten i den prelimbiska regionen, och inaktivering av den infralimbiska regionen återställer målmedvetet beteende. Denna modell förutsätter att de vanliga indikatorerna nås när man byter från den pre-limbiska till den infralimbiska regionen. Andra områden i prefrontala cortex är också involverade, till exempel orbitofrontala cortex, vars dysfunktion kan bidra till drogmissbruk. Om mediala prefrontala cortex och orbitofrontala cortex spelar en roll i förnyelsen av det affektiva värdet av stimuli och handlingsresultatet under målmedvetet beteende, kan deras dysfunktion vara en del av patologiska tillstånd med beroende som ett centralt symptom.
Utvecklingen av drogberoende börjar med det första intaget och konsolideras gradvis under upprepad, men kontrollerad droganvändning. I takt med att intaget ökar blir droganvändningen livsviktig, vilket leder till att man förlorar kontrollen. Denna utveckling kan bero på vanebildning, som gradvis blir mer och mer uttalad och slutligen kvalificerar sig som ett beroende.
Man tror att epigenetiska förändringar, som induceras av substanser, bidrar till försämrade cellfunktioner genom att påverka de processer som är förknippade med DNA. Detta förklarar patogenesen bakom drogberoende. Det finns en lovande terapeutisk potential i att rikta in sig på viktiga epigenetiska modifieringar för att behandla missbruk.
Posttranslationella modifieringar (PTM) av histoner förändrar den rumsliga strukturen hos kromatin och styr de processer som är associerade med DNA. Histonsubenheter kan modifieras genom acetylering, metylering, fosforylering, ADP-ribosylering, ubiquitylering och sumoylering, etc. Histon PTMs är reversibla: de utförs dynamiskt av skrivproteiner, som känns igen av läsproteiner som förmedlar det cellulära svaret och avlägsnas av raderingsproteiner. Uttrycket och funktionen hos många skriv-, raderings- och läsproteiner förändras både hos personer med missbruk och i djurmodeller för missbruk. Att återställa dessa proteiners normala funktion med hjälp av farmakoterapi är en ny nisch för utveckling av nya behandlingar mot drogberoende.
utan droganvändning får de medium spiny neuronerna i nucleus accumbens dopaminerga signaler från det ventrala tegmentala området och glutamatergiska signaler från flera kortikala och thalamiska regioner i hjärnan. Dessa medium spiny neuroner tar emot och integrerar signaler från belöningssystemet. Och balansen mellan enzymer som skriver och raderar i kärnorna hos dessa nervceller säkerställer normal bearbetning av belöningssignaler, vilket är nödvändigt för överlevnaden. Det finns två typer av medium spiny neuroner i nucleus accumbens: D1-typ och D2-typ, uppkallade efter den dopaminreceptor som de huvudsakligen uttrycker. Bilden visar endast neuroner av typ D1. Botten: Kronisk droganvändning stör balansen mellan reglerande proteiner som skriver och raderar, vilket leder till epigenetiska anpassningar vid vissa loci i kärnan av medium spiny neuroner.
Anpassningar och läkemedelsinduktion av transkriptionsfaktorer (t.ex. DFosB) orsakar transkriptionsförändringar i många gener, inklusive gener som kodar för neurotransmittorreceptorer, cytoskelettproteiner och jonkanaler. Som ett resultat av dessa transkriptionsanpassningar förändras morfologin hos de medelspinniga nervcellerna (t.ex. visas en ökning av dendritisk ryggradstäthet) och den fysiologiska funktionen hos belöningsprocesser förändras också. Detta är grunden för beteendemässiga missanpassningar som bestämmer beroende.
Belöningskretsloppet i hjärnan är likartat hos alla arter och aktiveras av missbruksdroger. De viktigaste hjärnregionerna som är involverade i den mesolimbiska belöningsvägen avbildas i hjärnan hos människa (A) och gnagare (B): dopaminerga neuroner (gröna) i det ventrala tegmentala området (VTA) projiceras till nucleus accumbens (NAC), prefrontala cortex (PFC), amygdala (AMY) och hippocampus (HPC). NAC får också glutamatergisk (röd) innervation från PFC, AMY och HPC. Även om verkningsmekanismerna är specifika för varje drog, ökar de flesta missbruksdroger den dopaminerga signaleringen från VTA till andra regioner i belöningskretsen. Studier som undersöker genetiska faktorers bidrag till den beroende fenotypen har fokuserat på att identifiera markörer hos utsatta människor som förmodligen leder till förändrad känslighet och funktion i det mesolimbiska dopaminsystemet. Å andra sidan har studier som undersöker epigenetiska mekanismer för drogmissbruk fokuserat på NAC i djurmodeller för missbruk, eftersom det är en viktig integrationsregion för belönande stimuli.
Beroende är en komplex fenotyp som regleras av både genetiska och miljömässiga faktorer. Information från miljön uppfattas av hjärnan eller kroppen och framkallar i sin tur ett svar, som ofta innebär förändringar i genuttrycket, vilket indikeras av de blå pilarna. Samspelet mellan gener och miljö förmedlas via epigenetiska mekanismer, bland annat kromatinmodifieringar, DNA-metylering och uttryck av icke-kodande RNA. Sårbarhet för substansmissbruk har både genetiska och miljömässiga riskfaktorer som samverkar för att ge upphov till fenotypen, men exponering för missbruksdroger (markerad med röd pil) är nödvändig för att beteendefenotypen ska uppstå. Detaljerna i interaktionen mellan gener och miljö under missbrukets hela livscykel är mycket iterativa och fortfarande ofullständigt förstådda. AMY, amygdala; HPC, hippocampus; PFC, prefrontal cortex; SNPs, single-nucleotide polymorphisms; VTA, ventrala tegmentala området.
Studier på selektivt avlade råttstammar med hög respektive låg känslighet för morfinberoende bekräftade att en genetisk komponent spelar en roll i utvecklingen av drogberoende. Uppföljningsstudier och användning av selektiv avel i djurmodeller avslöjade en genetisk komponent i preferensen för metamfetamin och etanol.
Synaptisk plasticitet i samband med drogberoende
Synaptisk plasticitet är möjligheten att ändra synapsens styrka (storleken på förändringen i transmembranpotentialen) som svar på aktiveringen av postsynaptiska receptorer. Den initiala dosen av det narkotiska läkemedlet förstärker de excitatoriska afferenta fibrerna till dopaminneuronerna i det ventrala tegmentala området. Potentieringen av excitatoriska glutamatergiska afferenter från den mediala prefrontala cortex och ventrala hippocampus till de medium spiny neuronerna i nucleus accumbens, som uttrycker D1-receptorn, är förknippad med drogsökning. Dopamin krävs vanligtvis för att framkalla sådan plasticitet. Uttrycksmekanismerna varierar, och metabotropa glutamatreceptorer kan begränsa potentieringen. En karakteristisk egenskap hos excitatorisk synaptisk transmission är införandet av glutamat-AMPA-receptorer och, i vissa fall, införandet av kalciumpermeabla AMPA-receptorer utan GluA2 i det postsynaptiska plasmamembranet. Den läkemedelsinducerade plasticiteten i GABA-överföringen uttrycks genom en presynaptisk mekanism som förändrar frisättningen av GABA. Neuroner i nucleus accumbens uttrycker också kalciumgenomsläppliga AMPA-receptorer efter exponering för läkemedlet, särskilt vid användning av kokain.
Exponering för kokain och opiater reglerar det totala antalet funktionella glutamatergiska synapser på nucleus accumbens av medium spiny neuroner, eftersom tysta synapser uttrycker NMDA-receptorn och inte uttrycker AMPA-receptorn.
AMPA-receptorerna (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsyra-receptor, AMPAR), som återlokaliseras efter den första exponeringen för narkotiska läkemedel, ersätts av GluA2-innehållande receptorer som syntetiseras de novo. I nucleus accumbens utlöser aktiveringen av D1R- och N-metyl-D-aspartat (NMDAR)-receptorerna MAP-kinas-ERK-vägen, som påverkar transkriptionen. Nucleus accumbens-vägarna som ligger till grund för vana och missbruk och flera områden ovan, som innerverar nucleus accumbens genom glutamatergiska neuroner - den prefrontala cortex, ventral hippocampus, basolateral amygdala och thalamus, får dopamin från dopaminneuroner i den ventrala tegmentala regionen och verkar vara de viktigaste platserna för ombyggnad av dopaminvägar. Det område som får mest uppmärksamhet är den mediala prefrontala cortex, med nedåtgående glutamatergiska vägar från den mediala prefrontala cortex till nucleus accumbens och flera andra subkortikala områden som är förknippade med maladaptivt beteende och individuell sårbarhet.
Histonacetylering är t.ex. förknippat med transkriptionsaktivering, som i sin tur är förknippad med en ökning av avståndet mellan nukleosomer, vilket kontrolleras av histonacetyltransferaser (HAT) och histondeacetylaser (HDAC). Upprepad kronisk exponering för kokain eller andra psykostimulantia ökar den totala histonacetyleringsnivån i nucleus accumbens (NAc), ett nyckelområde i hjärnan som ger "belöning". En kortsiktig ökning av histonacetyleringsnivån bestämmer ett beteendesvar på kokainanvändningen genom att ändra uttrycket av BDNF b Cdk5-promotorer. Detta orsakar desensibilisering av c-Fos-uttryck.
Synaptisk potentiering observerades i de afferenta fibrerna i de projicerade medium spiny neuronerna D1 och D2 och medierades av den postsynaptiska uttrycksmekanismen. Induktionsmekanismerna för dessa synaptiska förändringar är otillräckligt studerade. Vid kronisk läkemedelsexponering kan fler och fler noder och vägar bli involverade. Faktum är att anatomisk kunskap och experiment bekräftar detta koncept.
Stimulering av den mer dorsala prelimbiska regionen främjar droganvändning, medan stimulering av den mer ventrala infralimbiska regionen hämmar återfall efter neurondöd. Båda områdena kan leda och begränsa sökandet efter droger, beroende på den aktuella situationen och patientens initiala data. Den förbättrade modellen tar hänsyn till projektionsvägarna för enskilda neuroner i mediala prefrontala cortex/nucleus accumbens, som sammankopplas i de pre-limbiska och infralimbiska regionerna för att nå nucleus accumbens och dess skal. Vid regelbunden läkemedelsadministration dominerar aktiviteten i den infralimbiska regionen över aktiviteten i den prelimbiska regionen, och inaktivering av den infralimbiska regionen återställer målmedvetet beteende. Denna modell förutsätter att de vanliga indikatorerna nås när man byter från den pre-limbiska till den infralimbiska regionen. Andra områden i prefrontala cortex är också involverade, till exempel orbitofrontala cortex, vars dysfunktion kan bidra till drogmissbruk. Om mediala prefrontala cortex och orbitofrontala cortex spelar en roll i förnyelsen av det affektiva värdet av stimuli och handlingsresultatet under målmedvetet beteende, kan deras dysfunktion vara en del av patologiska tillstånd med beroende som ett centralt symptom.
Utvecklingen av drogberoende börjar med det första intaget och konsolideras gradvis under upprepad, men kontrollerad droganvändning. I takt med att intaget ökar blir droganvändningen livsviktig, vilket leder till att man förlorar kontrollen. Denna utveckling kan bero på vanebildning, som gradvis blir mer och mer uttalad och slutligen kvalificerar sig som ett beroende.
Last edited by a moderator: