Nikotin är strukturellt och funktionellt likt en av nervsystemets viktigaste mediatorer - acetylkolin, och är därför dess agonist: det kan påverka en av dess receptortyper - nikotinacetylkolinreceptorer (nAChR) - för att orsaka en reaktion. Det är viktigt att notera att nAChR är inotrop, vilket innebär att när en agonist binder till en receptor släpper den igenom en ström av joner. Acetylkolinreceptorn av N-typ släpper huvudsakligen igenom Na+ -joner och i mindre utsträckning tvåvärda katjoner. Men den släpper inte igenom några anjoner alls. Alla dessa jonflöden skapas med det enda syftet att starta en kaskad av reaktioner, som i sin tur ger en lämplig biologisk respons i alla strukturer som är mottagliga för denna typ av signaler. Därav alla nikotinets effekter: det verkar inte på ett specifikt system eller en anatomisk region i nervsystemet, utan på en av de vanligaste receptorerna i kroppen. Det har tillgång till en mängd olika kroppsstrukturer, och viktigast av allt - till centrala nervsystemet. En viktig roll här spelas av det faktum att nikotin passerar genom blod-hjärnbarriären (BBB) ganska lätt, eftersom kväveatomen i den är tertiär, till skillnad från acetylkolin, där den är kvartär, och den kan inte tränga igenom biologiska barriärer.
Eftersom nikotin har en direkt effekt på det centrala nervsystemet började människor söka efter orsaken, och de hittade den. Och inte ens en. Allestädes närvarande genetiker hade också en roll: när de närmade sig situationen från sin sida hittade de mycket mer än en gen relaterad till utvecklingen av nikotinberoende. Molekylärbiologerna låg inte på efterkälken - de hittade föremålen för sin uppmärksamhet både i det centrala nervsystemet och bortom det.
En av de mest populära orsakerna är likheten mellan nikotin och acetylkolin. De flesta nAChRs i det centrala nervsystemet är placerade presynaptiskt och modulerar frisättningen av acetylkolin, dopamin, serotonin, glutamat, gamma-aminosmörsyra (GABA) och noradrenalin. nAChRs kan också vara placerade postsynaptiskt, till exempel på dopaminerga neuroner i det ventrala tegmentala området (VTA). De två vanligast förekommande nAChRs i hjärnan är α4β2 eller α7 nAChRs. Stimulering av α4β2 nAChRs på dopaminerga neuroner i det ventrala tegmentala området leder till att produktionen av signalsubstanser i dessa neuroner övergår från toniskt till fasiskt läge. Denna händelse leder till exempel till en ökning av dopaminfrisättningen i både de intilliggande kärnorna och det ventrala tegmentala området, som är början på de mesokortikala och mesolimbiska dopaminvägarna. Den ventrala tegmentala regionen är i stor utsträckning involverad i belöningssystem, eller snarare är det ett kluster av många nervvägar.
Hippocampus.
Hippocampus är en del av det limbiska systemet. Det deltar i bildandet av känslor, uppmärksamhetsretention, lagring av korttidsminne och översättning av det till långtidsminne. Det bildar också rumsligt minne, på grund av vilket vi bättre navigerar i terrängen och hittar den kortaste vägen till vår destination. Samtidigt utför den motsatta funktioner: glömmer, filtrerar det nödvändiga från den onödiga informationen. Det är värt att nämna att ett av de tidiga diagnostiska tecknen på Alzheimers sjukdom är volymförlust av hippocampusvävnaden. Denna vackra struktur uttrycker stora mängder nAchR (synaptisk plasticitet och långsiktig aktivitet i hippocampus är förknippade med deras aktivering): effekten av nikotin på dessa receptorer efterliknar verkan av en normal mediator. Hippocampus får kolinerga afferenta projektioner från dentate gyrus, basala kärnor, frenulum (habenula) och tegmentalområdet. Utöver detta visas att glukokortikoidreceptorer uttrycks i hippocampus, liksom en hel massa metabotropa glutamatreceptorer, indelade i AMPA och NMDA beroende på deras effekt, liksom av deras effekt på excitotoxicitet i 3 grupper: den första gruppen - mGlu1, mGlu5; den andra gruppen - mGlu2, mGlu3; den tredje gruppen - mGlu4, mGlu6, mGlu7, mGlu8.
Stimulering av dessa receptorer har en spännande effekt på nervceller, dessutom med ett ökat innehåll av Ca2 +. Densiteten för jonotropa glutamat AMPA- och NMDA-receptorer är ännu högre där. Det är intressant att metabotropa receptorer reglerar arbetet med jonotropa receptorer, aktiverar intracellulära signalkaskader som leder till modifiering av andra proteiner, till exempel jonkanaler. Detta kan så småningom förändra synapsens excitabilitet, till exempel genom att hämma neurotransmission eller modulera eller till och med inducera postsynaptiska reaktioner: den första gruppen ökar NMDA-receptorernas aktivitet och risken för excitotoxicitet, grupp 2 och 3 hämmar dessa processer. Excitotoxicitet är en patologisk process som leder till skador och död hos nervceller under påverkan av neurotransmittorer som kan hyperaktivera NMDA- och AMPA-receptorer. Samtidigt aktiverar det överdrivna kalciumintaget i cellen ett antal enzymer (fosfolipaser, endonukleaser, proteaser) som förstör cytosoliska strukturer. Överdrivet kalciumintag leder också till lanseringen av cellapoptos, vilket utan tvekan spelar en roll i patogenesen för olika neurodegenerativa sjukdomar.
Dessutom uttrycker hippocampus orexinreceptorer av den första typen (OX1) (till orexiner som utsöndras av hypotalamus och spelar en av nyckelrollerna i regleringen av sömn / vakenhet och även allmän metabolism), liksom receptorer för leptin, så de kommer att beskrivas i samband med hypotalamus. Det finns arbeten som bevisar att akut och kroniskt nikotinintag förbättrar arbetsminnet, och blockaden av receptorer orsakar tvärtom en försvagning av assimilering och memorering av information hos försökspersoner. Utöver dessa observationer förbättras vissa kognitiva symtom på Alzheimers sjukdom av den kliniska användningen av acetylkolinesterashämmare. Förhöjda nikotinnivåer påverkar emellertid inte selektivt nAChRs, och det finns bevis för att både (nikotin och muskariniska) receptorer är involverade i inlärnings- och minnesprocesser.
Genom hybridisering av mRNA fann man att α7- och β2-subenheterna uttrycks i större antal än de andra, även om alla typer av subenheter i allmänhet är närvarande. Samtidigt är deras uttryck högre inom interneuron, men de flesta av de pyramidala visar sig ha en hög förekomst av dessa subenheter. Detta är viktigt eftersom det är sammansättningen av nAChRs som dikterar deras farmakologiska egenskaper och bestämmer förloppet av förändringar i membranpotentialen, inklusive den relativa storleken på förändringar i intracellulärt Ca2+. Kalciumflöde från utsidan stimulerar dess frisättning från intracellulära reserver. Detta är nikotinets roll som regulator och vid behov förstärkare av frisättningen av neurotransmittorn. Även om nAChR är jonkanaler för både Na+ och K+, är det en ökning av koncentrationen av intracellulärt kalcium som påverkar frisättningen av transmittorer: det sker en ökning av glutamat, en minskning av GABA och en ökning av adrenalinnivån.
Intressant nog ger kombinationen av nikotininducerad presynaptisk frisättning av glutamat och postsynaptisk depolarisering (via enbart nikotin) en stabil och hög ökning av koncentrationen av intracellulärt kalcium, vilket ger den berömda synaptiska plasticiteten.
Ionotropa glutamat AMPA- och NMDA-receptorer uttrycks bland annat på den postsynaptiska neuronen. Två former av NMDA-beroende långtidspotentiering (LTP) i hippocampussynapserna i C1-regionen kan klassificeras utifrån deras känslighet för proteinkinas A (PKA)-hämmare. Nivån av PKA spelar en nyckelroll i bildandet av långtidsminnet, vilket hippocampus ansvarar för. De molekylära mekanismerna för nikotins verkan på minnesbildning har ännu inte helt belysts, men det finns några slutsatser: korttidsminnet uppskattas i tidsintervallet upp till 2 timmar efter träning, långtidsminnet överstiger 4. Så när den utsattes för nikotin mättes nivån av PKA vid olika tidsintervall, och det visade sig att den nästan inte förändrades från den ursprungliga nivån till 2-3 timmar. Men strax efter 4 timmar ökade den ganska kraftigt. Ökningen registrerades också efter 8 och 24 timmar.
Beroendet av proteinkinas A-nivån på den tid som förflutit sedan administreringen av nikotin (vänster - bakre hippocampus, höger - främre hippocampus). I experimentet administrerades saltlösning och nikotin: ST, NT - administrering av saltlösning och nikotin följt av träning, SH, NH - introduktion av nikotin och saltlösning följt av underhåll under normala förhållanden.
Så det föreslogs att nikotin stimulerar långtidsminnet, även om det inte är helt klart exakt hur: om det är fokuserat på korttidsminnet, som därefter stärker långtidsminnet, eller direkt påverkar det senare. En sak är säker - nikotin förstärker ackumulering, lagring och reproduktion av information från långtidsminnet. Detta bevisas också genom att mäta nivån av extracellulärt reglerade signalkinaser (ERK½), som i sin tur spelar en av huvudrollerna i minnesbildning, och deras hämning tillåter inte nikotin att modulera hippocampus, vilket återigen bekräftar deras roll i minnesbildning. Hittills kommer alla förklaringar ner till det faktum att α4β2-receptorer uttrycks i stora mängder i hippocampus, passerar kalcium inuti, vilket inte bara orsakar depolarisering, utan också i vissa fall fungerar som en intracellulär budbärare, aktiverar signalvägar som involverar PKA och ERK½, vilket leder till de effekter som nämns ovan.
Således följs överföringen av en spännande signal av ökning av intracellulärt kalcium, vilket förbättrar alla hippocampusfunktioner. Nikotinets roll i moduleringen av kognitiva processer bestäms också av induktionen av gammafrekvensoscillationer i cortex (30-80 Hz) genom nikotinreceptorer. En liknande effekt tillhandahålls genom aktivering av kainatreceptorer: detta korrelerar med förbättrad inlärning, minne och uppmärksamhet. Samtidigt hämmar stimuleringen av D3-receptorer till dopamin denna rytm. Och i allmänhet fungerar deras stimulering "motsatt" acetylkolin, vilket orsakar kognitiv depression, försämring av arbetsminnet och misstänks allmänt som en av orsakerna till Alzheimers sjukdom, schizofreni och Parkinsons. Antagonister av dessa receptorer används i vissa fall som antipsykotika.
Förutom nAChR uttrycks glukokortikoidreceptorer i hippocampus: nikotin aktiverar det sympatiska systemet, under dess inflytande aktiveras binjurarna och frisätter de ökända glukokortikoiderna. Förutom deras välkända roller, såsom att öka blodtrycket, blodsockernivåerna och hjärtfrekvensen, finns det en mer intressant effekt: glukokortikoider ökar myokardiets känslighet för katekolaminer, men har samtidigt en systemisk effekt på katekolaminreceptorer, med många av deras ligander, förhindrar deras desensibilisering. Kainatreceptorer bildar jonkanaler som är permeabla för natrium- och kaliumjoner. Mängden natrium och kalium som kan passera genom kanalen per sekund (deras konduktivitet) liknar kanalerna i AMPA-receptorn. Ökningen och minskningen av postsynaptiska potentialer som genereras av kainatreceptorn sker dock långsammare än för AMPA-receptorn. Kainatreceptorer spelar en roll på extra-synaptiska membran, i synnerhet axoner. Aktivering av dessa extra-synaptiska receptorer leder till att aktionspotentialen underlättas i hippocampus mossy fibers och interneuroner. Deras aktivering sker på samma sätt som NMDA - en bakgrundsökning av intracellulärt kalcium på grund av nAChRs verkan, liksom andra jonotropa glutamatreceptorer i allmänhet, vilket naturligtvis gör neuronernas arbete mer "dynamiskt".
Det finns bevis för att rökning hämmar MAO, men det har visat sig att andra tobaksförbränningsprodukter också hämmar det, även om det inte är uppenbart vilka. Om nikotin administreras genom rökning är hämningen av MAO dock uppenbar i båda fallen. Därför kan vi tala om effekten även på metabotropa serotoninreceptorer 5-HT4, som finns i ett litet antal i hippocampus. Mer exakt bör vi inte prata om receptorerna själva, utan om hämningen av serotoninnedbrytning, som förmedlade dess effekter. Det finns också många cannabinoidreceptorer i hippocampus. För att veta mer om dem kan vi hänvisa till en studie som visade att aktiveringen av cannabinoidreceptorer bidrar till den ökade produktionen av acetylkolin i de neuroner där de uttrycks tillsammans - främst i cortex, hippocampus, striatum. Effekten av nikotin orsakar således en minskning av hämningen av hippocampusneuroner. Regelbunden exponering för nikotin orsakar också en ökning av antalet receptorer. När nikotinintaget avbryts är därför hippocampus deprimerad. Följden blir försämrad koncentration, uppmärksamhet, försämrat minne, humörsvikt och ämnesomsättningssjukdomar samt störningar i sömn- och vakenhetscyklerna.
Prefrontala cortex.
Den dorsala prefrontala cortex är mest sammankopplad med de delar av hjärnan som ansvarar för uppmärksamhet, kognitiv aktivitet och motorik, medan den ventrala prefrontala cortex är sammankopplad med de delar av hjärnan som ansvarar för känslor. Den mediala prefrontala cortex deltar i genereringen av den tredje och fjärde fasen av långsam sömn (dessa faser kallas "djup sömn"), och dess atrofi är förknippad med en minskning av förhållandet mellan djup sömntid och total sömntid. Detta orsakar försämrad minneskonsolidering, dvs. överföring från korttids- till långtidsminne. En av de grundläggande funktionerna i prefrontala cortex är den komplexa hanteringen av mental och motorisk aktivitet i enlighet med interna mål och planer. Den spelar en viktig roll i skapandet av komplexa kognitiva strukturer och handlingsplaner, beslutsfattande, kontroll och reglering av både interna och externa aktiviteter, t.ex. socialt beteende och interaktion.
Den prefrontala cortexens kontrollfunktioner manifesteras i differentieringen av motsägelsefulla tankar och motiv och valet mellan dem, differentieringen och integrationen av objekt och begrepp, förutsägelsen av konsekvenserna av denna aktivitet och dess justering i enlighet med det önskade resultatet, känslomässig reglering, viljestyrning, koncentration av uppmärksamhet på nödvändiga objekt. Den prefrontala cortexen är starkt kopplad till det limbiska systemet, även om det inte riktigt hör till det: det är mer "rationellt". Den sänder förbjudande signaler som hjälper den att hålla det limbiska systemet under kontroll. Med andra ord bestämmer den möjligheten att tänka rationellt, och inte bara med känslor. När det finns en minskad aktivitet eller skada i detta område av hjärnan, särskilt i dess vänstra del, kan den prefrontala cortex inte längre påverka det limbiska systemet på rätt sätt, och detta kan orsaka en ökad benägenhet för depression, men bara om det limbiska systemet blir hyperaktivt. En klassisk illustration av detta kan vara patienter som har drabbats av en blödning i hjärnans vänstra frontallob. Sextio procent av dessa patienter utvecklar svår depression inom det första året efter en stroke. I detta sammanhang kan man se ett samband mellan rökning och depression, uppmärksamhetsstörningar och liknande störningar. Prefrontala cortex har också ömsesidiga kopplingar till stamaktiveringssystemet, och de prefrontala regionernas funktion är starkt beroende av balansen mellan aktivering och hämning. Den prefrontala cortex är rik på acetylkolinreceptorer, D4, glutamat och GABA. Faktum är att prefrontala cortex utför många komplexa funktioner, de måste sättas ihop och sorteras ut, så det är värt att aktivera glutamat eller acetylkolin någonstans och att sakta ner dem någon annanstans.
Amygdala.
På grund av dess förbindelser med hypotalamus påverkar amygdala det endokrina systemet, liksom reproduktivt beteende. Amygdalas funktioner är förknippade med tillhandahållandet av defensivt beteende, vegetativ, motor, känslomässiga reaktioner, motivation av villkorat reflexbeteende. Uppenbarligen är de direkt relaterade till en persons humör, deras känslor, instinkter, och eventuellt till minnet av de senaste händelserna. Amygdala reagerar med många av sina kärnor på visuella, auditiva, interoceptiva, olfaktoriska, hudirritationer. Alla dessa irritationer påverkar aktiviteten i amygdalakärnorna, dvs. amygdalakärnorna är polysensoriska. Kärnans reaktion på yttre stimuli varar som regel upp till 85 ms, dvs. betydligt kortare än reaktionen på sådana stimuli i den nya hjärnbarken. Amygdala spelar en viktig roll i bildandet av känslor.
Hos människor och djur är denna subkortikala hjärnstruktur involverad i bildandet av både negativa (rädsla) och positiva känslor (nöje), i bildandet av minnet, särskilt nyligen och associativt. Störningar i amygdalas funktion orsakar olika former av patologisk rädsla, aggression, depression, posttraumatisk chock hos människor. Amygdala är rik på glukokortikoidreceptorer och är därför särskilt känslig för stress. Det finns också delta (δ) opioidreceptorer (DOP) som är ansvariga för analgesi, antidepressiva effekter, fysiskt beroende och kappa-opioidreceptorer (KOP) som orsakar aforia, myos, hämning av ADH-produktion. När opioidreceptorn aktiveras hämmas adenylatcyklas, som spelar en viktig roll i syntesen av den sekundära cAMP-budbäraren (cAMP), liksom i regleringen av jonkanaler. Stängningen av potentialberoende kalciumkanaler i den presynaptiska neuronen leder till en minskning av frisättningen av excitatoriska neurotransmittorer (såsom glutamat). Och aktiveringen av kaliumkanaler i det postsynaptiska neuronet leder till hyperpolarisering av membranet. Detta minskar neuronets känslighet för excitatoriska neurotransmittorer. Systemisk administrering av nikotin orsakar frisättning av endogena opioider (endorfiner, enkefaliner och dinorfiner).
Dessutom framkallar systemisk administrering av nikotin frisättning av metionin-enkefalin i ryggmärgens dorsala horn. Nikotin har således akuta neurofysiologiska effekter, inklusive en antinociceptiv effekt, och har också förmågan att aktivera hypotalamus-hypofys-binjure-axeln (HPA-axeln). Det endogena opioidsystemets inblandning i analgesi medieras av α4β2- och α7-nAChRs, medan aktiveringen av HGH-axeln medieras av α4β2, inte α7. Detta får forskare att tro att nikotins effekter på endogena opioidsystem medieras av α7 och inte α4β2. Opioidreceptorantagonisten naloxon (NLX) orsakar nikotinabstinens efter upprepad administrering, och NLX-inducerad nikotinabstinens hämmas av införandet av en opioidreceptorantagonist. NLX-inducerad nikotinabstinens hämmas också av administrering av en α7-antagonist, men inte av en α4β2-antagonist. Sammanfattningsvis indikerar dessa data att NLX-inducerad analgesi och utvecklingen av fysiskt beroende medierar endogena opioidsystem, genom a7 nAchRsF. Glutamat AMPA-receptorer, liksom receptorer för oxytocin, aktiverar amygdala genom sina receptorer, och själva faktumet att aktivera amygdala, orsakar samma effekter: ångestreduktion och sociala interaktioners främjande, stimulerande effekt. Intressant nog modulerar receptorerna för neuropeptid Y GABA- och NMDA-receptorernas arbete, vilket i slutändan har den redan nämnda stimulerande effekten.
I amygdala finns en hög densitet av D1-receptorer som är associerade med G-proteiner och aktiverar adenylatcyklas. De har också postsynaptisk hämning, vilket är en utmärkt "säkring" på grund av det faktum att överstimulering av amygdala vid depression och kronisk stress är förknippad med ökad ångest och aggression. Det är just på grund av bildandet av känslor som svar på administrering av nikotin och bildandet av minne, reaktioner, reflexer. Amygdala spelar en viktig roll i nikotinberoende och förmedlar dess effekter.
Hypothalamus.
Det sista av de viktigaste målen för nikotin i centrala nervsystemet är hypotalamus. Kontakt med nikotin aktiverar POMK-neuroner, vilket enligt en artikel i Science minskar aptiten genom deras aktivering. POMK-neuroner är också involverade i smärtstillande reaktioner, som beskrivs ovan. Dessutom ökar nikotin utsöndringen av neuropeptid Y. Allt är dock inte klart om neuropeptiden, vilket kommer att övervägas nedan. Hypotalamus uttrycker också receptorer för leptin, för orexiner (OX2), och dessutom utsöndrar den också orexiner. Orexiner (även kända som hypokretiner 1 och 2) spelar en roll för att reglera aptit, sömn och beroende av vissa narkotiska ämnen. Om det råder brist på orexiner utvecklas narkolepsi och fetma, trots att det kan förekomma aptitlöshet. Om det finns ett överskott av orexiner är det tvärtom sömnlöshet och anorexi som förekommer. Orexinaktivitet är också förknippad med metaboliska processer (lipolys), ökat blodtryck och till och med med processerna för att reglera menstruationscykeln hos kvinnor och reglera genuttryck i sertoliceller hos män. De verkar också reagera på blodsockernivån.
Det har visats att kroniskt nikotinintag ökar nivån av orexiner, även om det inte är uppenbart hur. Författarna begränsar sig till uppfattningen att effekten sker genom en α4β2-beroende mekanism, vilket avslöjades med mer än en metod för immunohistokemi. Huvudindikatorn var nivån av MRNA-subenheter av nikotinreceptorn. Personligen skulle jag anta att allt detta beror på aktiveringen av orexinneuroner (förresten, det finns inte så många av dem, bara några tusen per hjärna, men de har projektioner till andra viktiga zoner).
Det bör nämnas att intaget av nikotin orsakar frisättning av noradrenalin från hypotalamus paraventrikulära kärna. Förresten kommer samma sak att hända samtidigt i amygdala genom NMDA-potentiering och genom kaskader som involverar kväveoxid. Eftersom hypotalamus är mycket nära kopplad till hypofysen, kommer det att vara viktigt att notera, att i experiment med hypofysens interaktion med nikotin, det slutligen upptäcktes att oxytocin frigörs separat från vasopressin, och att nikotin specifikt orsakar en ökning av frisättningen av den senare. Denna information var viktig för mänskligheten - detta förklarade de oklara effekterna: intrakarotisk eller intravenös administrering av nikotin åtföljdes av en ökning av blodtrycket, och intraspinal administrering av små doser åtföljdes av dess minskning, vi kommer att återgå till dessa effekter i nästa del av artikeln.
"Perifera" effekter av nikotin.
Det är känt att nikotin aktiverar det sympatiska systemet, och i allmänhet är alla följande händelser förutsägbara: blodtrycket ökar, hjärtfrekvensen ökar, rörlighet och ångest ökar på grund av binjurarnas produktion av glukokortikoider. Samtidigt har glukokortikoider egenskapen att reglera inflammation och immunförsvaret. De ökar neutrofilopoiesen och ökar halten av neutrofila granulocyter i blodet. De förbättrar också svaret från neutrofilcellernas utveckling i benmärgen på tillväxtfaktorerna G-CSF och GM-CSF och på interleukiner, minskar den skadliga effekten av strålning och kemoterapi av maligna tumörer på benmärgen och minskar graden av neutropeni som orsakas av dessa effekter. På grund av detta används glukokortikoider i stor utsträckning inom medicin för neutropeni orsakad av kemoterapi och strålbehandling och för leukemier och lymfoproliferativa sjukdomar. Detta är dock inte slutet: acetylkolin är en preganglionisk mediator i det sympatiska systemet, vilket orsakar frisättning av adrenalin och dess sympatiska effekter. De hämmar aktiviteten hos olika vävnadsförstörande enzymer - proteaser och nukleaser, matrismetalloproteinaser, hyaluronidas, fosfolipas A2 och andra, hämmar syntesen av prostaglandiner, kininer, leukotriener och andra inflammatoriska mediatorer från arakidonsyra. De minskar också permeabiliteten hos vävnadsbarriärer och kärlväggar, hämmar utsöndringen av vätska och protein i inflammationsfokus, migrationen av leukocyter till fokus (kemotaxis) och proliferationen av bindväv i fokus, stabiliserar cellmembran, hämmar lipidperoxidation, bildandet av fria radikaler i inflammationsfokus och många andra processer som spelar en roll i inflammationsutvecklingen. Manifestationen av immunostimulerande eller immunosuppressiva effekter beror på koncentrationen av glukokortikoidhormoner i blodet. Faktum är att subpopulationen av T-suppressorer är betydligt känsligare för de deprimerande effekterna av låga koncentrationer av glukokortikoider än subpopulationerna av T-hjälpare och T-dödare samt B-celler.
Det är också värt att nämna att eftersom nikotin har en särskild kärlsammandragande effekt kan vissa problem vara direkt relaterade till otillräcklig blodtillförsel till fostret hos gravida kvinnor. Det finns ett samband mellan rökning under graviditeten och fetmautveckling hos barnet, i genomsnitt vid 9 års ålder. Det är inte känt om detta beror på nikotinets effekt på den växande hypotalamus och därmed på störningar i det endokrina systemet, men hittills är denna hypotes den vanligaste. Ett bekräftat exempel på den endokrinologiska effekten av nikotin specifikt (i alla de presenterade experimenten injiceras gravida / ammande kvinnor med nikotinsalter på olika sätt) på fostret kan vara det faktum att det orsakar störningar i aktiviteten hos fostrets parathyroidceller tillsammans med en ökning av aktiviteten hos sköldkörtelceller. Tillsammans med aktiveringen av både moderns och fostrets sympatiska system kan det förklara varför barn till mödrar som utsätts för nikotin ofta är hyperaktiva, nyckfulla och irritabla. Denna effekt är fortfarande tydlig under den första levnadsmånaden hos råttor, men inga ytterligare studier har genomförts.
Andra problem uppstår i samband med hyperaktivitet i tidig ålder: aktiviteten hos neuronala promotorfunktioner hämmas; barnet gråter överdrivet mycket och blir sedan apatiskt och slött; blekhet; i allvarliga fall har barnet sömnbrist; fördröjt minne och inlärningsproblem (liksom hyperaktivitet anses astma hos barn också orsakas av nikotin. Det förekommer dock även hos barn till mödrar som upplevt stress under graviditeten).
Nikotin orsakar också en ökning av antalet dopaminerga nervceller och dopaminreceptorer under fostertiden, vilket inte är positivt för fostret: efter födseln, förr eller senare (under amning och efter att den avbrutits, medan moderns nikotinkonsumtion fortsätter), kommer intaget att avbrytas, mängden dopamin kommer att minska och detta skulle vara skadligt för alla inblandade. Mödrar som utsätts för nikotin föder barn med minskad kroppsvikt. Men detta är inte lika intressant som det faktum att de också har ett ökat innehåll av TGF-β och kväveoxid - markörer för inflammation. Kväveoxid frigörs antagligen genom den mekanism som diskuteras i artikeln. De försenade konsekvenserna inkluderar också det faktum att avkomman till "nikotinanvändare" är mer benägna att bilda en hypertensiv fenotyp: prenatal exponering för nikotin aktiverar mekanismen för DNA-metylering, som reglerar uttrycket av angiotensin-II-receptorgener (AT-1aR, men inte AT-1bR).
Oxidativ stress och apoptos på grund av nikotinanvändning.
I cigarettrök finns kväve- och kolmonoxider, liksom många andra ämnen (bland dem finns det bara ämnen från listregistret över cancerframkallande ämnen). Det finns också hartser, som helt enkelt inte tillåter gasutbyte att ske normalt i lungorna. Apoptos inträffar specifikt på grund av aktivering av caspase-3 av aktiva syreformer; förresten blockeras denna kaskad framgångsrikt av askorbinsyra. Nikotin i sig finns inte på listan över cancerframkallande ämnen, och det orsakar inte bara inte apoptos, det förhindrar det också. Det har en mer cytoprotektiv effekt, särskilt på neuroner. Rökning i sig är en slags immunosuppressiv faktor, och genom att undertrycka immunsvaret ökar risken för att utveckla olika tumörer.
Dysplasiprocesserna utvecklas hos patienter med rökhistoria på grund av att hartserna sätter sig på bronkiernas väggar, alveoler, gasutbyte blir svårt - och sedan börjar cellerna spridas. Dessutom finns det en studie som visar att om en person fortsätter att röka under kemoterapi/strålbehandling minskar behandlingens effektivitet avsevärt på grund av nikotininducerad resistens. Genom att undertrycka immunförsvaret ökar nikotin och andra förbränningsprodukter från tobak risken för spridning av redan existerande cancerceller, var de än befinner sig. Dessutom lever tumörceller huvudsakligen av glykolys, så vasokonstriktion orsakar hypoxi i organet, dess funktion försämras, medan cancerceller trivs där. Den vanligaste cancerformen hos rökare är lungcancer eftersom det är där de viktigaste förbränningsprodukterna sätter sig, förutom nikotin.
Bland annat är nikotinets effekt på immunsystemet av stort intresse. Du kan hitta olika uttalanden om detta ämne, vilket lätt kan förvirra dig. Låt oss försöka räkna ut det nikotin minskar systemisk immunitet, men höjer lokal immunitet - till exempel används nikotin för Crohns sjukdom, det vill säga kolit orsakad av toxinet Clostridium Difficile (men inte från ileit), vilket höjer nivån av IL-4, substans P och andra proinflammatoriska peptider. Men vid brännskador minskar det mängden proinflammatoriska cytokiner, som bildas överdrivet mycket vid termiska skador (vi menar kontrollgrupper som hade brännskador på minst 30% av kroppsytan, så att den proinflammatoriska reaktionen hade en systemisk karaktär). Toll-liknande receptorer spelar en viktig roll i utvecklingen av sepsis, och det upptäcktes genom intraperitoneal administrering av nikotin (400 µg/kg) att det hämmar dessa receptorer genom a7nAchR genom att aktivera fosfoinositid-3-kinas. Huruvida detta är bra eller dåligt i närvaro av infektion kan dock diskuteras. Med hjälp av samma a7nAchR minskar det förvånansvärt nog förloppet av fetma.
Dessutom är rökande diabetiker / feta människor mindre benägna att ha ulcerös kolit, vilket också verkar som ett resultat av lokal inflammation. På samma antiinflammatoriska sätt, genom α7nAchR, skyddar det njurarna från ischemi, minskar mängden tumörnekrosfaktor alfa, olika kemokiner och förhindrar också neutrofil infiltration. Trots detta förblir frågan om födelsen av barn med ett ökat innehåll av inflammatoriska markörer öppen.
När det gäller genetik tyder aktuella data på att nikotin kan reglera uttrycket av gener / proteiner som är involverade i olika funktioner, såsom ERK1/2, CREB och C-FOS, och även modulera vissa biokemiska vägar, till exempel med mitogenaktiverat proteinkinas A (MARK), signalering av fosfatidylinositolfosfatas, en signalerande tillväxtfaktor och ubiquitin-proteasomvägar. De tre gener som är förknippade med nikotinberoende är östrogenreceptor 1 (ESR1), arrestin beta 1 (ARRB1) och ARRB2. ESR1, som är en specifik nukleär könshormonreceptor, är allmänt spridd i dopaminerga neuroner i mellanhjärnan och kan modulera frisättningen av neurotransmittorer i hjärnans belöningssystem. Dessutom spelar ESR1 också en viktig roll i apoptosprocessen. ARRB1 och ARRB2 används ofta som byggproteiner. De kan reglera flera intracellulära signalproteiner som är involverade i cellproliferation och differentiering och spelar en avgörande roll i nikotinets mitogena och anti-apoptotiska egenskaper. Experiment utfördes på råttor med exponering för nikotin och sedan plötsligt avbrytande av dess intag (3,2 mg / kg / dag, 14 dagar): intakta honor visade ångest och ökning av uttrycket av CRF-, UCN- och DRD1-generna. Under nikotinadministration visade intakta kvinnor en minskning av CRF-R1, CRF-R2, Drd3, Esr2 genuttryck och en ökning av CRF-BP. Detta resultatmönster saknades hos kvinnor med ovariektomi.
Dessa processer är lokaliserade i nucleus accumbens. Med andra ord, när nikotinadministrationen avbröts aktiverades stressassocierade gener i nucleus accumbens. Förhållandet till nikotin bestäms också ganska signifikant av en enda nukleotidpolymorfism i rs16969968-genen, en gen som kodar för α5-subenheten i acetylkolinreceptorn. Försökspersonerna ombads att regelbundet röka cigaretter som innehöll nikotin (0,60 mg) och placebo (<0,05 mg). Homozygoter som bar på den analyserade allelen (G: G) uppvisade en signifikant minskad puffvolym, medan bärare av polymorfa alleler (A: G eller A: A) inhalerade en likvärdig volym av både placebo och riktiga cigaretter. De erhållna uppgifterna tyder på att volymen av en puff kan vara ett mer användbart objektivt fenotypiskt kriterium än antalet cigaretter per dag.
Eftersom nikotin har en direkt effekt på det centrala nervsystemet började människor söka efter orsaken, och de hittade den. Och inte ens en. Allestädes närvarande genetiker hade också en roll: när de närmade sig situationen från sin sida hittade de mycket mer än en gen relaterad till utvecklingen av nikotinberoende. Molekylärbiologerna låg inte på efterkälken - de hittade föremålen för sin uppmärksamhet både i det centrala nervsystemet och bortom det.
En av de mest populära orsakerna är likheten mellan nikotin och acetylkolin. De flesta nAChRs i det centrala nervsystemet är placerade presynaptiskt och modulerar frisättningen av acetylkolin, dopamin, serotonin, glutamat, gamma-aminosmörsyra (GABA) och noradrenalin. nAChRs kan också vara placerade postsynaptiskt, till exempel på dopaminerga neuroner i det ventrala tegmentala området (VTA). De två vanligast förekommande nAChRs i hjärnan är α4β2 eller α7 nAChRs. Stimulering av α4β2 nAChRs på dopaminerga neuroner i det ventrala tegmentala området leder till att produktionen av signalsubstanser i dessa neuroner övergår från toniskt till fasiskt läge. Denna händelse leder till exempel till en ökning av dopaminfrisättningen i både de intilliggande kärnorna och det ventrala tegmentala området, som är början på de mesokortikala och mesolimbiska dopaminvägarna. Den ventrala tegmentala regionen är i stor utsträckning involverad i belöningssystem, eller snarare är det ett kluster av många nervvägar.
Hippocampus.
Hippocampus är en del av det limbiska systemet. Det deltar i bildandet av känslor, uppmärksamhetsretention, lagring av korttidsminne och översättning av det till långtidsminne. Det bildar också rumsligt minne, på grund av vilket vi bättre navigerar i terrängen och hittar den kortaste vägen till vår destination. Samtidigt utför den motsatta funktioner: glömmer, filtrerar det nödvändiga från den onödiga informationen. Det är värt att nämna att ett av de tidiga diagnostiska tecknen på Alzheimers sjukdom är volymförlust av hippocampusvävnaden. Denna vackra struktur uttrycker stora mängder nAchR (synaptisk plasticitet och långsiktig aktivitet i hippocampus är förknippade med deras aktivering): effekten av nikotin på dessa receptorer efterliknar verkan av en normal mediator. Hippocampus får kolinerga afferenta projektioner från dentate gyrus, basala kärnor, frenulum (habenula) och tegmentalområdet. Utöver detta visas att glukokortikoidreceptorer uttrycks i hippocampus, liksom en hel massa metabotropa glutamatreceptorer, indelade i AMPA och NMDA beroende på deras effekt, liksom av deras effekt på excitotoxicitet i 3 grupper: den första gruppen - mGlu1, mGlu5; den andra gruppen - mGlu2, mGlu3; den tredje gruppen - mGlu4, mGlu6, mGlu7, mGlu8.
Stimulering av dessa receptorer har en spännande effekt på nervceller, dessutom med ett ökat innehåll av Ca2 +. Densiteten för jonotropa glutamat AMPA- och NMDA-receptorer är ännu högre där. Det är intressant att metabotropa receptorer reglerar arbetet med jonotropa receptorer, aktiverar intracellulära signalkaskader som leder till modifiering av andra proteiner, till exempel jonkanaler. Detta kan så småningom förändra synapsens excitabilitet, till exempel genom att hämma neurotransmission eller modulera eller till och med inducera postsynaptiska reaktioner: den första gruppen ökar NMDA-receptorernas aktivitet och risken för excitotoxicitet, grupp 2 och 3 hämmar dessa processer. Excitotoxicitet är en patologisk process som leder till skador och död hos nervceller under påverkan av neurotransmittorer som kan hyperaktivera NMDA- och AMPA-receptorer. Samtidigt aktiverar det överdrivna kalciumintaget i cellen ett antal enzymer (fosfolipaser, endonukleaser, proteaser) som förstör cytosoliska strukturer. Överdrivet kalciumintag leder också till lanseringen av cellapoptos, vilket utan tvekan spelar en roll i patogenesen för olika neurodegenerativa sjukdomar.
Dessutom uttrycker hippocampus orexinreceptorer av den första typen (OX1) (till orexiner som utsöndras av hypotalamus och spelar en av nyckelrollerna i regleringen av sömn / vakenhet och även allmän metabolism), liksom receptorer för leptin, så de kommer att beskrivas i samband med hypotalamus. Det finns arbeten som bevisar att akut och kroniskt nikotinintag förbättrar arbetsminnet, och blockaden av receptorer orsakar tvärtom en försvagning av assimilering och memorering av information hos försökspersoner. Utöver dessa observationer förbättras vissa kognitiva symtom på Alzheimers sjukdom av den kliniska användningen av acetylkolinesterashämmare. Förhöjda nikotinnivåer påverkar emellertid inte selektivt nAChRs, och det finns bevis för att både (nikotin och muskariniska) receptorer är involverade i inlärnings- och minnesprocesser.
Genom hybridisering av mRNA fann man att α7- och β2-subenheterna uttrycks i större antal än de andra, även om alla typer av subenheter i allmänhet är närvarande. Samtidigt är deras uttryck högre inom interneuron, men de flesta av de pyramidala visar sig ha en hög förekomst av dessa subenheter. Detta är viktigt eftersom det är sammansättningen av nAChRs som dikterar deras farmakologiska egenskaper och bestämmer förloppet av förändringar i membranpotentialen, inklusive den relativa storleken på förändringar i intracellulärt Ca2+. Kalciumflöde från utsidan stimulerar dess frisättning från intracellulära reserver. Detta är nikotinets roll som regulator och vid behov förstärkare av frisättningen av neurotransmittorn. Även om nAChR är jonkanaler för både Na+ och K+, är det en ökning av koncentrationen av intracellulärt kalcium som påverkar frisättningen av transmittorer: det sker en ökning av glutamat, en minskning av GABA och en ökning av adrenalinnivån.
Intressant nog ger kombinationen av nikotininducerad presynaptisk frisättning av glutamat och postsynaptisk depolarisering (via enbart nikotin) en stabil och hög ökning av koncentrationen av intracellulärt kalcium, vilket ger den berömda synaptiska plasticiteten.
Ionotropa glutamat AMPA- och NMDA-receptorer uttrycks bland annat på den postsynaptiska neuronen. Två former av NMDA-beroende långtidspotentiering (LTP) i hippocampussynapserna i C1-regionen kan klassificeras utifrån deras känslighet för proteinkinas A (PKA)-hämmare. Nivån av PKA spelar en nyckelroll i bildandet av långtidsminnet, vilket hippocampus ansvarar för. De molekylära mekanismerna för nikotins verkan på minnesbildning har ännu inte helt belysts, men det finns några slutsatser: korttidsminnet uppskattas i tidsintervallet upp till 2 timmar efter träning, långtidsminnet överstiger 4. Så när den utsattes för nikotin mättes nivån av PKA vid olika tidsintervall, och det visade sig att den nästan inte förändrades från den ursprungliga nivån till 2-3 timmar. Men strax efter 4 timmar ökade den ganska kraftigt. Ökningen registrerades också efter 8 och 24 timmar.
Beroendet av proteinkinas A-nivån på den tid som förflutit sedan administreringen av nikotin (vänster - bakre hippocampus, höger - främre hippocampus). I experimentet administrerades saltlösning och nikotin: ST, NT - administrering av saltlösning och nikotin följt av träning, SH, NH - introduktion av nikotin och saltlösning följt av underhåll under normala förhållanden.
Så det föreslogs att nikotin stimulerar långtidsminnet, även om det inte är helt klart exakt hur: om det är fokuserat på korttidsminnet, som därefter stärker långtidsminnet, eller direkt påverkar det senare. En sak är säker - nikotin förstärker ackumulering, lagring och reproduktion av information från långtidsminnet. Detta bevisas också genom att mäta nivån av extracellulärt reglerade signalkinaser (ERK½), som i sin tur spelar en av huvudrollerna i minnesbildning, och deras hämning tillåter inte nikotin att modulera hippocampus, vilket återigen bekräftar deras roll i minnesbildning. Hittills kommer alla förklaringar ner till det faktum att α4β2-receptorer uttrycks i stora mängder i hippocampus, passerar kalcium inuti, vilket inte bara orsakar depolarisering, utan också i vissa fall fungerar som en intracellulär budbärare, aktiverar signalvägar som involverar PKA och ERK½, vilket leder till de effekter som nämns ovan.
Således följs överföringen av en spännande signal av ökning av intracellulärt kalcium, vilket förbättrar alla hippocampusfunktioner. Nikotinets roll i moduleringen av kognitiva processer bestäms också av induktionen av gammafrekvensoscillationer i cortex (30-80 Hz) genom nikotinreceptorer. En liknande effekt tillhandahålls genom aktivering av kainatreceptorer: detta korrelerar med förbättrad inlärning, minne och uppmärksamhet. Samtidigt hämmar stimuleringen av D3-receptorer till dopamin denna rytm. Och i allmänhet fungerar deras stimulering "motsatt" acetylkolin, vilket orsakar kognitiv depression, försämring av arbetsminnet och misstänks allmänt som en av orsakerna till Alzheimers sjukdom, schizofreni och Parkinsons. Antagonister av dessa receptorer används i vissa fall som antipsykotika.
Förutom nAChR uttrycks glukokortikoidreceptorer i hippocampus: nikotin aktiverar det sympatiska systemet, under dess inflytande aktiveras binjurarna och frisätter de ökända glukokortikoiderna. Förutom deras välkända roller, såsom att öka blodtrycket, blodsockernivåerna och hjärtfrekvensen, finns det en mer intressant effekt: glukokortikoider ökar myokardiets känslighet för katekolaminer, men har samtidigt en systemisk effekt på katekolaminreceptorer, med många av deras ligander, förhindrar deras desensibilisering. Kainatreceptorer bildar jonkanaler som är permeabla för natrium- och kaliumjoner. Mängden natrium och kalium som kan passera genom kanalen per sekund (deras konduktivitet) liknar kanalerna i AMPA-receptorn. Ökningen och minskningen av postsynaptiska potentialer som genereras av kainatreceptorn sker dock långsammare än för AMPA-receptorn. Kainatreceptorer spelar en roll på extra-synaptiska membran, i synnerhet axoner. Aktivering av dessa extra-synaptiska receptorer leder till att aktionspotentialen underlättas i hippocampus mossy fibers och interneuroner. Deras aktivering sker på samma sätt som NMDA - en bakgrundsökning av intracellulärt kalcium på grund av nAChRs verkan, liksom andra jonotropa glutamatreceptorer i allmänhet, vilket naturligtvis gör neuronernas arbete mer "dynamiskt".
Det finns bevis för att rökning hämmar MAO, men det har visat sig att andra tobaksförbränningsprodukter också hämmar det, även om det inte är uppenbart vilka. Om nikotin administreras genom rökning är hämningen av MAO dock uppenbar i båda fallen. Därför kan vi tala om effekten även på metabotropa serotoninreceptorer 5-HT4, som finns i ett litet antal i hippocampus. Mer exakt bör vi inte prata om receptorerna själva, utan om hämningen av serotoninnedbrytning, som förmedlade dess effekter. Det finns också många cannabinoidreceptorer i hippocampus. För att veta mer om dem kan vi hänvisa till en studie som visade att aktiveringen av cannabinoidreceptorer bidrar till den ökade produktionen av acetylkolin i de neuroner där de uttrycks tillsammans - främst i cortex, hippocampus, striatum. Effekten av nikotin orsakar således en minskning av hämningen av hippocampusneuroner. Regelbunden exponering för nikotin orsakar också en ökning av antalet receptorer. När nikotinintaget avbryts är därför hippocampus deprimerad. Följden blir försämrad koncentration, uppmärksamhet, försämrat minne, humörsvikt och ämnesomsättningssjukdomar samt störningar i sömn- och vakenhetscyklerna.
Prefrontala cortex.
Den dorsala prefrontala cortex är mest sammankopplad med de delar av hjärnan som ansvarar för uppmärksamhet, kognitiv aktivitet och motorik, medan den ventrala prefrontala cortex är sammankopplad med de delar av hjärnan som ansvarar för känslor. Den mediala prefrontala cortex deltar i genereringen av den tredje och fjärde fasen av långsam sömn (dessa faser kallas "djup sömn"), och dess atrofi är förknippad med en minskning av förhållandet mellan djup sömntid och total sömntid. Detta orsakar försämrad minneskonsolidering, dvs. överföring från korttids- till långtidsminne. En av de grundläggande funktionerna i prefrontala cortex är den komplexa hanteringen av mental och motorisk aktivitet i enlighet med interna mål och planer. Den spelar en viktig roll i skapandet av komplexa kognitiva strukturer och handlingsplaner, beslutsfattande, kontroll och reglering av både interna och externa aktiviteter, t.ex. socialt beteende och interaktion.
Den prefrontala cortexens kontrollfunktioner manifesteras i differentieringen av motsägelsefulla tankar och motiv och valet mellan dem, differentieringen och integrationen av objekt och begrepp, förutsägelsen av konsekvenserna av denna aktivitet och dess justering i enlighet med det önskade resultatet, känslomässig reglering, viljestyrning, koncentration av uppmärksamhet på nödvändiga objekt. Den prefrontala cortexen är starkt kopplad till det limbiska systemet, även om det inte riktigt hör till det: det är mer "rationellt". Den sänder förbjudande signaler som hjälper den att hålla det limbiska systemet under kontroll. Med andra ord bestämmer den möjligheten att tänka rationellt, och inte bara med känslor. När det finns en minskad aktivitet eller skada i detta område av hjärnan, särskilt i dess vänstra del, kan den prefrontala cortex inte längre påverka det limbiska systemet på rätt sätt, och detta kan orsaka en ökad benägenhet för depression, men bara om det limbiska systemet blir hyperaktivt. En klassisk illustration av detta kan vara patienter som har drabbats av en blödning i hjärnans vänstra frontallob. Sextio procent av dessa patienter utvecklar svår depression inom det första året efter en stroke. I detta sammanhang kan man se ett samband mellan rökning och depression, uppmärksamhetsstörningar och liknande störningar. Prefrontala cortex har också ömsesidiga kopplingar till stamaktiveringssystemet, och de prefrontala regionernas funktion är starkt beroende av balansen mellan aktivering och hämning. Den prefrontala cortex är rik på acetylkolinreceptorer, D4, glutamat och GABA. Faktum är att prefrontala cortex utför många komplexa funktioner, de måste sättas ihop och sorteras ut, så det är värt att aktivera glutamat eller acetylkolin någonstans och att sakta ner dem någon annanstans.
Amygdala.
På grund av dess förbindelser med hypotalamus påverkar amygdala det endokrina systemet, liksom reproduktivt beteende. Amygdalas funktioner är förknippade med tillhandahållandet av defensivt beteende, vegetativ, motor, känslomässiga reaktioner, motivation av villkorat reflexbeteende. Uppenbarligen är de direkt relaterade till en persons humör, deras känslor, instinkter, och eventuellt till minnet av de senaste händelserna. Amygdala reagerar med många av sina kärnor på visuella, auditiva, interoceptiva, olfaktoriska, hudirritationer. Alla dessa irritationer påverkar aktiviteten i amygdalakärnorna, dvs. amygdalakärnorna är polysensoriska. Kärnans reaktion på yttre stimuli varar som regel upp till 85 ms, dvs. betydligt kortare än reaktionen på sådana stimuli i den nya hjärnbarken. Amygdala spelar en viktig roll i bildandet av känslor.
Hos människor och djur är denna subkortikala hjärnstruktur involverad i bildandet av både negativa (rädsla) och positiva känslor (nöje), i bildandet av minnet, särskilt nyligen och associativt. Störningar i amygdalas funktion orsakar olika former av patologisk rädsla, aggression, depression, posttraumatisk chock hos människor. Amygdala är rik på glukokortikoidreceptorer och är därför särskilt känslig för stress. Det finns också delta (δ) opioidreceptorer (DOP) som är ansvariga för analgesi, antidepressiva effekter, fysiskt beroende och kappa-opioidreceptorer (KOP) som orsakar aforia, myos, hämning av ADH-produktion. När opioidreceptorn aktiveras hämmas adenylatcyklas, som spelar en viktig roll i syntesen av den sekundära cAMP-budbäraren (cAMP), liksom i regleringen av jonkanaler. Stängningen av potentialberoende kalciumkanaler i den presynaptiska neuronen leder till en minskning av frisättningen av excitatoriska neurotransmittorer (såsom glutamat). Och aktiveringen av kaliumkanaler i det postsynaptiska neuronet leder till hyperpolarisering av membranet. Detta minskar neuronets känslighet för excitatoriska neurotransmittorer. Systemisk administrering av nikotin orsakar frisättning av endogena opioider (endorfiner, enkefaliner och dinorfiner).
Dessutom framkallar systemisk administrering av nikotin frisättning av metionin-enkefalin i ryggmärgens dorsala horn. Nikotin har således akuta neurofysiologiska effekter, inklusive en antinociceptiv effekt, och har också förmågan att aktivera hypotalamus-hypofys-binjure-axeln (HPA-axeln). Det endogena opioidsystemets inblandning i analgesi medieras av α4β2- och α7-nAChRs, medan aktiveringen av HGH-axeln medieras av α4β2, inte α7. Detta får forskare att tro att nikotins effekter på endogena opioidsystem medieras av α7 och inte α4β2. Opioidreceptorantagonisten naloxon (NLX) orsakar nikotinabstinens efter upprepad administrering, och NLX-inducerad nikotinabstinens hämmas av införandet av en opioidreceptorantagonist. NLX-inducerad nikotinabstinens hämmas också av administrering av en α7-antagonist, men inte av en α4β2-antagonist. Sammanfattningsvis indikerar dessa data att NLX-inducerad analgesi och utvecklingen av fysiskt beroende medierar endogena opioidsystem, genom a7 nAchRsF. Glutamat AMPA-receptorer, liksom receptorer för oxytocin, aktiverar amygdala genom sina receptorer, och själva faktumet att aktivera amygdala, orsakar samma effekter: ångestreduktion och sociala interaktioners främjande, stimulerande effekt. Intressant nog modulerar receptorerna för neuropeptid Y GABA- och NMDA-receptorernas arbete, vilket i slutändan har den redan nämnda stimulerande effekten.
I amygdala finns en hög densitet av D1-receptorer som är associerade med G-proteiner och aktiverar adenylatcyklas. De har också postsynaptisk hämning, vilket är en utmärkt "säkring" på grund av det faktum att överstimulering av amygdala vid depression och kronisk stress är förknippad med ökad ångest och aggression. Det är just på grund av bildandet av känslor som svar på administrering av nikotin och bildandet av minne, reaktioner, reflexer. Amygdala spelar en viktig roll i nikotinberoende och förmedlar dess effekter.
Hypothalamus.
Det sista av de viktigaste målen för nikotin i centrala nervsystemet är hypotalamus. Kontakt med nikotin aktiverar POMK-neuroner, vilket enligt en artikel i Science minskar aptiten genom deras aktivering. POMK-neuroner är också involverade i smärtstillande reaktioner, som beskrivs ovan. Dessutom ökar nikotin utsöndringen av neuropeptid Y. Allt är dock inte klart om neuropeptiden, vilket kommer att övervägas nedan. Hypotalamus uttrycker också receptorer för leptin, för orexiner (OX2), och dessutom utsöndrar den också orexiner. Orexiner (även kända som hypokretiner 1 och 2) spelar en roll för att reglera aptit, sömn och beroende av vissa narkotiska ämnen. Om det råder brist på orexiner utvecklas narkolepsi och fetma, trots att det kan förekomma aptitlöshet. Om det finns ett överskott av orexiner är det tvärtom sömnlöshet och anorexi som förekommer. Orexinaktivitet är också förknippad med metaboliska processer (lipolys), ökat blodtryck och till och med med processerna för att reglera menstruationscykeln hos kvinnor och reglera genuttryck i sertoliceller hos män. De verkar också reagera på blodsockernivån.
Det har visats att kroniskt nikotinintag ökar nivån av orexiner, även om det inte är uppenbart hur. Författarna begränsar sig till uppfattningen att effekten sker genom en α4β2-beroende mekanism, vilket avslöjades med mer än en metod för immunohistokemi. Huvudindikatorn var nivån av MRNA-subenheter av nikotinreceptorn. Personligen skulle jag anta att allt detta beror på aktiveringen av orexinneuroner (förresten, det finns inte så många av dem, bara några tusen per hjärna, men de har projektioner till andra viktiga zoner).
Det bör nämnas att intaget av nikotin orsakar frisättning av noradrenalin från hypotalamus paraventrikulära kärna. Förresten kommer samma sak att hända samtidigt i amygdala genom NMDA-potentiering och genom kaskader som involverar kväveoxid. Eftersom hypotalamus är mycket nära kopplad till hypofysen, kommer det att vara viktigt att notera, att i experiment med hypofysens interaktion med nikotin, det slutligen upptäcktes att oxytocin frigörs separat från vasopressin, och att nikotin specifikt orsakar en ökning av frisättningen av den senare. Denna information var viktig för mänskligheten - detta förklarade de oklara effekterna: intrakarotisk eller intravenös administrering av nikotin åtföljdes av en ökning av blodtrycket, och intraspinal administrering av små doser åtföljdes av dess minskning, vi kommer att återgå till dessa effekter i nästa del av artikeln.
"Perifera" effekter av nikotin.
Det är känt att nikotin aktiverar det sympatiska systemet, och i allmänhet är alla följande händelser förutsägbara: blodtrycket ökar, hjärtfrekvensen ökar, rörlighet och ångest ökar på grund av binjurarnas produktion av glukokortikoider. Samtidigt har glukokortikoider egenskapen att reglera inflammation och immunförsvaret. De ökar neutrofilopoiesen och ökar halten av neutrofila granulocyter i blodet. De förbättrar också svaret från neutrofilcellernas utveckling i benmärgen på tillväxtfaktorerna G-CSF och GM-CSF och på interleukiner, minskar den skadliga effekten av strålning och kemoterapi av maligna tumörer på benmärgen och minskar graden av neutropeni som orsakas av dessa effekter. På grund av detta används glukokortikoider i stor utsträckning inom medicin för neutropeni orsakad av kemoterapi och strålbehandling och för leukemier och lymfoproliferativa sjukdomar. Detta är dock inte slutet: acetylkolin är en preganglionisk mediator i det sympatiska systemet, vilket orsakar frisättning av adrenalin och dess sympatiska effekter. De hämmar aktiviteten hos olika vävnadsförstörande enzymer - proteaser och nukleaser, matrismetalloproteinaser, hyaluronidas, fosfolipas A2 och andra, hämmar syntesen av prostaglandiner, kininer, leukotriener och andra inflammatoriska mediatorer från arakidonsyra. De minskar också permeabiliteten hos vävnadsbarriärer och kärlväggar, hämmar utsöndringen av vätska och protein i inflammationsfokus, migrationen av leukocyter till fokus (kemotaxis) och proliferationen av bindväv i fokus, stabiliserar cellmembran, hämmar lipidperoxidation, bildandet av fria radikaler i inflammationsfokus och många andra processer som spelar en roll i inflammationsutvecklingen. Manifestationen av immunostimulerande eller immunosuppressiva effekter beror på koncentrationen av glukokortikoidhormoner i blodet. Faktum är att subpopulationen av T-suppressorer är betydligt känsligare för de deprimerande effekterna av låga koncentrationer av glukokortikoider än subpopulationerna av T-hjälpare och T-dödare samt B-celler.
Det är också värt att nämna att eftersom nikotin har en särskild kärlsammandragande effekt kan vissa problem vara direkt relaterade till otillräcklig blodtillförsel till fostret hos gravida kvinnor. Det finns ett samband mellan rökning under graviditeten och fetmautveckling hos barnet, i genomsnitt vid 9 års ålder. Det är inte känt om detta beror på nikotinets effekt på den växande hypotalamus och därmed på störningar i det endokrina systemet, men hittills är denna hypotes den vanligaste. Ett bekräftat exempel på den endokrinologiska effekten av nikotin specifikt (i alla de presenterade experimenten injiceras gravida / ammande kvinnor med nikotinsalter på olika sätt) på fostret kan vara det faktum att det orsakar störningar i aktiviteten hos fostrets parathyroidceller tillsammans med en ökning av aktiviteten hos sköldkörtelceller. Tillsammans med aktiveringen av både moderns och fostrets sympatiska system kan det förklara varför barn till mödrar som utsätts för nikotin ofta är hyperaktiva, nyckfulla och irritabla. Denna effekt är fortfarande tydlig under den första levnadsmånaden hos råttor, men inga ytterligare studier har genomförts.
Andra problem uppstår i samband med hyperaktivitet i tidig ålder: aktiviteten hos neuronala promotorfunktioner hämmas; barnet gråter överdrivet mycket och blir sedan apatiskt och slött; blekhet; i allvarliga fall har barnet sömnbrist; fördröjt minne och inlärningsproblem (liksom hyperaktivitet anses astma hos barn också orsakas av nikotin. Det förekommer dock även hos barn till mödrar som upplevt stress under graviditeten).
Nikotin orsakar också en ökning av antalet dopaminerga nervceller och dopaminreceptorer under fostertiden, vilket inte är positivt för fostret: efter födseln, förr eller senare (under amning och efter att den avbrutits, medan moderns nikotinkonsumtion fortsätter), kommer intaget att avbrytas, mängden dopamin kommer att minska och detta skulle vara skadligt för alla inblandade. Mödrar som utsätts för nikotin föder barn med minskad kroppsvikt. Men detta är inte lika intressant som det faktum att de också har ett ökat innehåll av TGF-β och kväveoxid - markörer för inflammation. Kväveoxid frigörs antagligen genom den mekanism som diskuteras i artikeln. De försenade konsekvenserna inkluderar också det faktum att avkomman till "nikotinanvändare" är mer benägna att bilda en hypertensiv fenotyp: prenatal exponering för nikotin aktiverar mekanismen för DNA-metylering, som reglerar uttrycket av angiotensin-II-receptorgener (AT-1aR, men inte AT-1bR).
Oxidativ stress och apoptos på grund av nikotinanvändning.
I cigarettrök finns kväve- och kolmonoxider, liksom många andra ämnen (bland dem finns det bara ämnen från listregistret över cancerframkallande ämnen). Det finns också hartser, som helt enkelt inte tillåter gasutbyte att ske normalt i lungorna. Apoptos inträffar specifikt på grund av aktivering av caspase-3 av aktiva syreformer; förresten blockeras denna kaskad framgångsrikt av askorbinsyra. Nikotin i sig finns inte på listan över cancerframkallande ämnen, och det orsakar inte bara inte apoptos, det förhindrar det också. Det har en mer cytoprotektiv effekt, särskilt på neuroner. Rökning i sig är en slags immunosuppressiv faktor, och genom att undertrycka immunsvaret ökar risken för att utveckla olika tumörer.
Dysplasiprocesserna utvecklas hos patienter med rökhistoria på grund av att hartserna sätter sig på bronkiernas väggar, alveoler, gasutbyte blir svårt - och sedan börjar cellerna spridas. Dessutom finns det en studie som visar att om en person fortsätter att röka under kemoterapi/strålbehandling minskar behandlingens effektivitet avsevärt på grund av nikotininducerad resistens. Genom att undertrycka immunförsvaret ökar nikotin och andra förbränningsprodukter från tobak risken för spridning av redan existerande cancerceller, var de än befinner sig. Dessutom lever tumörceller huvudsakligen av glykolys, så vasokonstriktion orsakar hypoxi i organet, dess funktion försämras, medan cancerceller trivs där. Den vanligaste cancerformen hos rökare är lungcancer eftersom det är där de viktigaste förbränningsprodukterna sätter sig, förutom nikotin.
Bland annat är nikotinets effekt på immunsystemet av stort intresse. Du kan hitta olika uttalanden om detta ämne, vilket lätt kan förvirra dig. Låt oss försöka räkna ut det nikotin minskar systemisk immunitet, men höjer lokal immunitet - till exempel används nikotin för Crohns sjukdom, det vill säga kolit orsakad av toxinet Clostridium Difficile (men inte från ileit), vilket höjer nivån av IL-4, substans P och andra proinflammatoriska peptider. Men vid brännskador minskar det mängden proinflammatoriska cytokiner, som bildas överdrivet mycket vid termiska skador (vi menar kontrollgrupper som hade brännskador på minst 30% av kroppsytan, så att den proinflammatoriska reaktionen hade en systemisk karaktär). Toll-liknande receptorer spelar en viktig roll i utvecklingen av sepsis, och det upptäcktes genom intraperitoneal administrering av nikotin (400 µg/kg) att det hämmar dessa receptorer genom a7nAchR genom att aktivera fosfoinositid-3-kinas. Huruvida detta är bra eller dåligt i närvaro av infektion kan dock diskuteras. Med hjälp av samma a7nAchR minskar det förvånansvärt nog förloppet av fetma.
Dessutom är rökande diabetiker / feta människor mindre benägna att ha ulcerös kolit, vilket också verkar som ett resultat av lokal inflammation. På samma antiinflammatoriska sätt, genom α7nAchR, skyddar det njurarna från ischemi, minskar mängden tumörnekrosfaktor alfa, olika kemokiner och förhindrar också neutrofil infiltration. Trots detta förblir frågan om födelsen av barn med ett ökat innehåll av inflammatoriska markörer öppen.
När det gäller genetik tyder aktuella data på att nikotin kan reglera uttrycket av gener / proteiner som är involverade i olika funktioner, såsom ERK1/2, CREB och C-FOS, och även modulera vissa biokemiska vägar, till exempel med mitogenaktiverat proteinkinas A (MARK), signalering av fosfatidylinositolfosfatas, en signalerande tillväxtfaktor och ubiquitin-proteasomvägar. De tre gener som är förknippade med nikotinberoende är östrogenreceptor 1 (ESR1), arrestin beta 1 (ARRB1) och ARRB2. ESR1, som är en specifik nukleär könshormonreceptor, är allmänt spridd i dopaminerga neuroner i mellanhjärnan och kan modulera frisättningen av neurotransmittorer i hjärnans belöningssystem. Dessutom spelar ESR1 också en viktig roll i apoptosprocessen. ARRB1 och ARRB2 används ofta som byggproteiner. De kan reglera flera intracellulära signalproteiner som är involverade i cellproliferation och differentiering och spelar en avgörande roll i nikotinets mitogena och anti-apoptotiska egenskaper. Experiment utfördes på råttor med exponering för nikotin och sedan plötsligt avbrytande av dess intag (3,2 mg / kg / dag, 14 dagar): intakta honor visade ångest och ökning av uttrycket av CRF-, UCN- och DRD1-generna. Under nikotinadministration visade intakta kvinnor en minskning av CRF-R1, CRF-R2, Drd3, Esr2 genuttryck och en ökning av CRF-BP. Detta resultatmönster saknades hos kvinnor med ovariektomi.
Dessa processer är lokaliserade i nucleus accumbens. Med andra ord, när nikotinadministrationen avbröts aktiverades stressassocierade gener i nucleus accumbens. Förhållandet till nikotin bestäms också ganska signifikant av en enda nukleotidpolymorfism i rs16969968-genen, en gen som kodar för α5-subenheten i acetylkolinreceptorn. Försökspersonerna ombads att regelbundet röka cigaretter som innehöll nikotin (0,60 mg) och placebo (<0,05 mg). Homozygoter som bar på den analyserade allelen (G: G) uppvisade en signifikant minskad puffvolym, medan bärare av polymorfa alleler (A: G eller A: A) inhalerade en likvärdig volym av både placebo och riktiga cigaretter. De erhållna uppgifterna tyder på att volymen av en puff kan vara ett mer användbart objektivt fenotypiskt kriterium än antalet cigaretter per dag.
Last edited by a moderator: