Syntes av pentazocin (Talwin)

[G.Patton]

Inledning

Pentazocine, som bland annat säljs under varumärket Talwin, är ett smärtstillande medel som används för att behandla måttlig till svår smärta. Det antas verka genom att aktivera (agonisera) κ-opioidreceptorer (KOR) och μ-opioidreceptorer (MOR). Som sådan kallas den en opioid, eftersom den ger sina effekter på smärta genom att interagera med opioidreceptorerna. Kemiskt klassas det som en benzomorfan och det finns två enantiomerer, vilket är molekyler som är exakta (icke överlagringsbara) spegelbilder av varandra. Det patenterades 1960 och godkändes för medicinskt bruk 1964. I sina orala beredningar kombineras det vanligen med naloxon för att förhindra att människor krossar tabletterna, löser upp dem i ett lösningsmedel (t.ex. vatten) och injicerar dem för att bli höga (eftersom oralt administrerat naloxon inte ger några opioidnegativa effekter, vilket däremot intravenös eller intramuskulär administrering gör).

Utrustning och glasvaror:

• 2 L och 500 mL kolvar med rund botten (RBF);
• Magnetomrörare med värmare;
• Glasstav och spatel;
• Retortstativ och klämma för att fästa utrustningen;
• Laboratorievåg (0,1 - 200 g är lämpligt);
• Återflödeskondensor;
• Buchnerkolv och tratt (Schott-filter kan användas i stället för Buchnertratt);
• 1 L separeringstratt;
• Rotovap-maskin;
• Vakuumkälla;
• Pasteurpipett;
• Vattenbad;
• 1 L x 1, 500 mL x 1, 250 mL x2, 100 mL x2 bägare.

Reagenser:

• 42,2 g 2-fenylkloretan ( 1);
• 35,7 g 3,4-lutidin ( 2);
• 36,3 g p-metoxibensylmagnesiumklorid ( 4);
• 6,0 g 1-brom-3-metyl-2-buten ( 7);
• 14 g ammoniumklorid (NH4Cl);
• 200 ml aceton;
• 1,5 l dietyleter (Et2O)
• ~2 l destillerat vatten;
• ~300 ml etanol (EtOH);
• 3,9 g natriumborhydrid (NaBH4)
• 17,5 g Fosforsyra 85 % (H3PO4)
• ~50 g natriumhydroxid;
• 9,1 g Oxalsyra;
• 145 mL ättiksyra (AcOH);
• 285 mL Bromsyra 62% (HBr);
• 800 ml isopropylalkohol (IPA; i-PrOH);
• 5,0 g natriumbikarbonat (NaHCO3)
• 125 ml dimetylfomamid (DMF)
• 5 mL saltsyra (HCl) (25 mL aq. lösning);
• ~50 ml Ammoniumhydroxid (NH4OH).

2-Dimetylallyl-5,9-dimetyl-2′-hydroxibensomorfan:
Kokpunkt: 403,5 °C vid 760 mm Hg;
Smältpunkt: 145,4-147,2 °C;
Molekylvikt: 285,42 g/mol;
Densitet: 1,0±0,1 g/mL;
CAS-nummer: 359-83-1.

Förfarande

1-benzyl-3,4-dimetylpyridiniumklorid (3)
En lösning av 42,2 g 2-fenylkloretan ( 1 ) och 35,7 g 3,4-lutidin ( 2 ) i 100 mL aceton fick stå över natten vid rumstemperatur i en 500 mL rundkolv (RBF). Produkten ( 3), som erhölls med 81-89 % utbyte i två skördar, m.p. 196-197°С.

1-Benzyl-2-(p-metoxibensyl)-3,4-dimety-1,2,5,6-tetrahydropyridin (5)
Grignard-reagenset från 36,3 g p-metoxibensylklorid ( 4) (med 3 L Et2O/mol för att minska kopplingen) i 600 mL tillsattes till 32,8 g ( 3 ) i Et2O i 2 L RBF. Blandningen omrördes och återflödades under 1,5 h med återflödeskondensor och hälldes i en lösning av NH4Cl 14 g i H2O. Rå bianisyl avlägsnades genom filtrering, Et2O-skiktet separerades och tvättades med H2O, och dihydropyridinen isolerades som en rå rest (57,5 g) genom avlägsnande av Et2O. Detta reducerades i EtOH med 3,9 g NaBH4 i H2O. Reaktionsblandningen omrördes över natten vid rumstemperatur och EtOH avlägsnades sedan i vakuum. Vattenfasen extraherades med Et2O och den senare extraherades i flera omgångar med totalt 17,5 g 85% H3PO4 i 400 mL H2O. Tillsats av överskott av 35% vattenhaltig NaOH till syraextrakten, extraktion av den resulterande oljan i Et2O, torkning, filtrering och koncentration gav 32,5 g rå bas. Denna tillsattes till 9,1 g oxalsyra i 100 ml aceton för att fälla ut 31,2 g ( 5)-oxalat, m.p. 153-158°С.

5,9-dimetyl-2'-hydroxi-6,7-bensomorfan (6)
En blandning av 53,8 g rå ( 5 )-oxalat, 145 ml AcOH och 285 ml 62% HBr återflödades under 22 timmar i 2 L RBF, koncentrerades i vakuum och späddes med 800 ml i-PrOH. Uppslamningen omrördes, koncentrerades till ca 250 mL, kyldes och filtrerades. Produkten togs upp i EtOH och fälldes ut med ungefär lika stor volym Et2O för att ge 23,7 g av (5) som hydrobromid, m.p. 259-262°С.

2-Dimetylallyl-5,9-dimetyl-2′-hydroxibensomorfan (pentazocin) (8)
En omrörd blandning av 9,7 g 5,9-dimetyl-2'-hydroxi-6,7-bensomorfan ( 6), 6,0 g 1-brom-3-metyl-2-buten ( 7), 5,0 g natriumbikarbonat och 125 mL dimetylfomamid (DMF) återflödades i 4,5 h i 500 mL RBF med återflödeskylare. Reaktionsblandningen filtrerades och filterkakan tvättades med etanol. Lösningsmedlet avlägsnades i vakuum, och produkten löstes i eter och filtrerades från en liten mängd olösligt material. Eterskiktet extraherades med 5 ml saltsyra i 20 ml vatten. Tillsats av utspädd ammoniumhydroxid till vattenfasen fällde ut 10,6 g råprodukt ( 8), m.p. 128-139°С. Två omkristalliseringar från vattenhaltig metanol gav 8,2 g, m.p. 145-148°С. Ett andra experiment i dubbelt så stor skala gav 18,2 g omkristalliserat material.

 

[plancklong]

Jag har varit intresserad av de syntetiska vägarna för alla de opioider du har presenterat här. Det är mycket uppskattat!
Detta är en intressant syntes, och att se att prekursorerna inte är något som skulle väcka misstankar, en lockande!

Hur som helst, den första prekursorn, här benämnd bensylklorid, är inte bensylklorid genom struktur som, genom sammanhang, är korrekt. Genom struktur skulle det vara (2-kloretyl) bensen eller 2-fenylkloretan.

Bortsett från det är 3-metyl-2-butenylgruppen på det välkända opiatkvävet ovanligt. Vet du var jag kunde hitta ett papper eller papper om denna förening som involverade undersökningar som undersökte olika grupper vid denna position?

Tack så mycket!

 

[G.Patton]

Hej, du har rätt. Jag har åtgärdat det.
Jag kan inte rekommendera någon specifik webbplats, du kan googla alla artiklar om denna typ av opiater och använda sci-hub för att läsa dem.