Syntes av fenazocin (Prinadol, Narphen)

[G.Patton]

Inledning

Fenazocin (varumärken Prinadol, Narphen) är ett opioidanalgetiskt läkemedel som är relaterat till pentazocin och har en liknande effektprofil. Effekter av fenazocin inkluderar analgesi och eufori, kan också inkludera dysfori och hallucinationer vid höga doser, troligen på grund av verkan på κ-opioid- och σ-receptorer. Fenazocin verkar vara ett mycket starkare analgetikum med färre biverkningar än pentazocin, förmodligen på grund av ett mer gynnsamt μ / κ-bindningsförhållande. Fenazocin är ett mycket mer potent analgetikum än pentazocin och andra läkemedel i bensomorfanserien, troligen på grund av närvaron av en N-fenetylsubstitution, som är känd för att öka μ-opioidaktiviteten i många klasser av opioida analgetika. Följaktligen är fenazocin ungefär 4x morfinens styrka som ett smärtstillande medel.

Utrustning och glasvaror:

• 250 och 100 mL Rundkolv med botten;
• 50 mL rundkolvar med två halsar;
• Magnetomrörare;
• Buchnerkolv och tratt (Schott-filter kan användas i stället för Buchnertratt) 100-500 ml
• Glasstav och spatel;
• Retortstativ och klämma för fastsättning av apparatur;
• Laboratorievåg (0,01 - 100 g är lämpligt);
• 500 ml x 1, 250 ml x2; 100 ml x2 bägare;
• Isvattenbad;
• Pasteurpipett;
• Återflödeskondensor;
• Separeringstratt, 500 ml;
• Septumlock;
• Kvävebubblare med ballong ~10-20 L (1 atm);
• Termometer av laboratoriekvalitet (-20 °C till 200 °C) med adapter för trehalsad kolv;
• Dewarbad (för -78 graders tillverkning) och torris (CO2);
• Flash-kromatografisats (kolonn och kiselgel);
• Rotovap-maskin;
• Vakuumkälla.

Reagenser.

• 3,4-lutidin ( 1 ) 5 mL, 4,7 g, 44,5 mmol;
• Dietyleter (Et2O) 450 mL;
• 2-fenyletylbromid ( 2 ) 8,25 g, 44,5 mmol;
• Natriumborhydrid (NaBH4) 2,98 g, 80 mmol;
• Metanol (MeOH) 100 mL;
• Destillerat vatten (H2O) 300 mL;
• Natriumsulfat (Na2SO4) vattenfritt ~100 g;
• Natriumklorid ~50 g;
• Bortrifluorideterat (BF3*OEt2 0,35 g) 0,33 mL, 4,91 mmol;
• sek-butyllitium (s-BuLi) 1,8 ml, 2,6 N, 4,70 mmol;
• p-Metoxibensylklorid 0,72 g, 0,62 mL, 4,7 mmol;
• Saltsyra 5% (HCl);
• Natriumkarbonat (Na2CO3);
• Kloroform (CHCl3) 140 mL;
• Hexan ~200 mL;
• Etylacetat (EtOAc) ~200 mL;
• Bromvätesyra 48% (HBr) 10 mL;
• Ammoniumhydroxid (NH4OH);
• Trietylamin ~10 ml;

2′-Hydroxi-5,9-dimetyl-2-fenetyl-6,7-benzomorfan:
Kokpunkt: 461,0±45,0 °C vid 760 mm Hg;
Smältpunkt: 181-182 °C;
Molekylvikt: 321,46 g/mol;
Densitet: 1,1±0,1 g/mL;
CAS-nummer:127-35-5.

Förfarande

N-(2-fenyletyl)-3,4-dimetyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin (3)

Till en iskyld omrörd lösning av 3,4-lutidin ( 1 ) (5 mL, 4,7 g, 44,5 mmol) i torr dietyleter (100 mL) tillsattes 2-fenyletylbromid ( 2 ) (8,25 g, 44,5 mmol) och den resulterande lösningen omrördes i 24 timmar vid rumstemperatur i en 250 ml rundkolv. Det pyridiniumsalt som fälldes ut filtrerades och tvättades noggrant med dietyleter. Till en iskyld lösning av detta salt (10 g, 40,1 mmol) i 80% vattenhaltig metanol (100 ml) tillsattes natriumborhydrid (2,98 g, 80 mmol) i små portioner. Efter avslutad tillsats upphettades lösningen under återflöde i 1 timme. Metanol avlägsnades under reducerat tryck och vatten (50 mL) tillsattes till den återstående massan. Den extraherades med dietyleter (5 x 40 mL) och det kombinerade organiska skiktet tvättades med saltlösning och torkades över vattenfritt natriumsulfat och koncentrerades i vakuum. Återstoden destillerades under reducerat tryck och gav ( 3) som enblekgul vätska (6,5 g, 70 %), bp 110-115°С/4 Torr.

N-(2-fenyletyl)-2-(4'-metoxibensyl)-3,4-dimetyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin(4)

I en flamtorkad 50 ml tvåhalsad rundkolv med rund botten utrustad med en omrörningsstång, septumlock och kvävebubbler, kyldes en lösning av aminen ( 3 ) (0,5 g, 2,35 mmol) till -78 ° С under kväveatmosfär och BF3 * OET2 (0,35 g, 0,33 ml, 4,91 mmol) tillsattes. Innehållet omrördes i 10 minuter och s-BuLi (1,8 ml, 2,6 N, 4,70 mmol) tillsattes och omrörningen fortsatte i 30 minuter. Reaktionsblandningen släcktes med p-metoxibensylklorid (0,72 g, 0,62 mL, 4,7 mmol). Efter 10 minuters omrörning vid -78°С tilläts temperaturen stiga till -30°С under en period av 30 minuter. Innehållet hälldes sedan i dietyleter (50 mL) och extraherades med 5% HCl (4 x 10 mL). Det kombinerade sura skiktet gjordes basiskt med fast Na2CO3 och extraherades med kloroform (3 x 20 mL). Det kombinerade organiska skiktet tvättades med vatten, saltlösning och torkades över vattenfritt natriumsulfat. Lösningsmedlet indunstades i vakuum och kvarvarande olja utsattes för kolonnkromatografi över kiselgel. Eluering med hexan-etylacetat (6:4) gav a-alkylerad amin ( 3 ) (0,49 g, 64 %) som en viskös vätska.

(+/-)-Fenazokin (5)

Reaktion av amin ( 4 ) (0,3 g, 8,9 mmol) med 48% HBr (10 mL) upphettades vid 135°С i 24 timmar i 100 mL rundkolv. Den kylda lösningen späddes med vatten (20 mL) och gjordes basisk med ammoniumhydroxid. Blandningen extraherades med kloroform (4 x 20 mL) och det kombinerade organiska skiktet tvättades med saltlösning och torkades över vattenfritt natriumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades i vakuum och återstoden renades genom kolonnkromatografi över kiselgel. Eluering med hexan-etylacetat-trietylamin (60:35:5) gav (+/-)-fenazocin ( 5 ) (0,16 g, 59 %), mp 179-181°С, lit. mp 181-182°С.

 

[1thejew1]

Det här kan faktiskt vara en bra syntes eftersom reagens ser ut att vara lätt att få tag på hmmm