Jag har laddat upp en PDF av publikationen, syftet med detta inlägg är att granska viss nyckelinformation som gäller den hemliga kemisten inom området bensosyntes. Jag genomförde en serie experiment idag som involverade omkrystilering av nordiazepam i metanol och etanol. Jag försökte en medelstor sats av en populär syntesväg för alprazolam, men fokuserade på nordiazepam-syntesdelen.
Del I: Liten rapport om dagens batch, som involverade en fråga som måste felsökas.
Metod för syntes:
"Kloracetylklorid (316 mL) tillsattes droppvis till en 500 mL bägare innehållande 2-amino-5-klorbensofenon (62,68 g). Denna tillsats skedde vid rumstemperatur och efter 45 minuter upplöstes all 2-amino-5-klorbensofenon. Efter avslutad reaktion tillsattes NH4OAc (62 g, 3 mmol) och K2CO3 (113,43 g, 3 mmol) till blandningen vid rumstemperatur under lösningsmedelsfritt tillstånd och omrördes i 2,5 timmar. Efter 2,5 timmar tillsattes 100 mL vatten och de fasta ämnena filtrerades bort. De fasta partiklarna triturerades sedan i en 2L-kolv med vatten, filtrerades och torkades i en vakuumugn vid 60 C i 3 timmar."
Den ursprungliga proceduren är mycket småskalig (de börjar med .213 g 2-amino-5-klorbensofenon och 1,2 mL kloracetylklorid. Nu, den punkt av fel jag gjorde (betecknas med fet stil). Jag tillsatte NH4OAc först och inga problem uppstod. När jag tillsatte K2CO3 började problemen. I den ursprungliga proceduren nämndes inte att tillsatsen av K2CO3 skulle göras långsamt (jag tillsatte inte allt på en gång, men jag borde ha tillsatt det långsammare). När K2CO3 tillsattes började reaktionen koka och producera vit ånga. Tyvärr bildade den svart slam. Jag trodde att syntesen var körd, men jag fortsatte ändå. Efter vattentvätten fick jag ett ljus- till mörkbrunt, halvkristallint material. Min första tanke var att omkristallisera.
Del II: Använda den bifogade publikationen för att hjälpa till med felsökning
LogP för alprazolam: 2,37
LogP för nordiazepam: 3.21
Från publikationen:
"Plattformade kristaller av vattenfri alprazolam (känd som form I eller b-alprazolam, smältpunkt: 224-228C) erhålls genom omkristallisation från torr metanol medan ett dihydrat bildas när denna omkristallisationsomkristallisation sker i närvaro av inte väl torkad metanol. Å andra sidan leder desolvering av acetonitrilsolvatet till bildandet av en oidentifierad polymorf. I en relaterad studie, enkristallstrukturer och pulverdiffraktionsdata för form I, dihydratet och en annan polymorf (form II eller a-alprazolam, som de kallade) av detta läkemedel. Dessa författare rapporterade att form II kan erhållas genom omkristallisation i etylacetat och form I genom snabbkylning av en isopropanollösning."
Del III: Lösning av problemet
Planen: Jag skulle omkristallisera mitt smutsiga nordiazepam med metanol och etanol (proverna A1 och B1). För att fixa färgen förberedde jag två omkristalliseringar (metanol och etanol) och tillsatte också aktivt kol (prover A2 och B2). När jag hittade en kombination som jag gillade använde jag metoden för en medelstor omkristallisering (prov C1) och en stor omkristallisering (C2). Jag kunde kanske lägga upp bilder av proverna imorgon. Alla prover fick svalna vid rumstemperatur och placerades sedan i frysen i 10 minuter, som sedan filtrerades och torkades.
Prov A1 (omrystifiering med metanol):
-Nordiazepam (300 mg) placerades i en Erlenmeyerkolv och varm metanol tillsattes tills fullständig upplösning.
-Efter slutfiltrering var detta prov ljusrött och bestod av korta nålliknande kristaller.
-270 mg återvanns (90 % återvinning).
Prov A2 (omkrystifiering med metanol och aktivt kol via varmfiltrering)
-Nordiazepam (300 mg) placerades i en Erlenmeyerkolv och het metanol tillsattes tills kokning uppstod, 15% w/w aktivt kol tillsattes till den kokande lösningen. Varmfiltrering utfördes efteråt och placerades sedan i frysen,
-Efter slutlig filtrering var detta prov ljusgult och bestod av korta nålliknande kristaller.
-240 mg återvanns (80 % återvinning)
Prov B1 (omkrystilering med etanol)
-Nordiazepam (300 mg) placerades i en Erlenmeyerkolv och varm etanol tillsattes tills fullständig upplösning.
-Efter slutfiltrering var detta prov ljusbrunt och bestod av fiberliknande kristaller.
-270 mg återvanns (90 % återvinning).
Prov B2 (omkrystifiering med etanol och aktivt kol via varmfiltrering)
-Nordiazepam (300 mg) placerades i en Erlenmeyerkolv och het etanol tillsattes tills kokning uppstod, 15% w/w aktivt kol tillsattes till den kokande lösningen. Varmfiltrering utfördes efteråt och placerades sedan i frysen,
-Efter slutlig filtrering var detta prov ljusgult och bestod av korta nålliknande kristaller.
-240 mg återvanns (80% återvinning)
Mitt favoritprov och min favoritmetod : prov A2 (omkrystifiering med metanol och aktivt kol via varmfiltrering)
Jag var inte ett fan av de fibrösa nålarna som producerades genom att använda etanol
Prov C1 (medelstor metanol omkrystilering med aktivt kol via varmfiltrering)
-Nordiazepam (5 g) placerades i en Erlenmeyerkolv och varm metanol tillsattes tills kokning inträffade, 15% w / w av aktivt kol tillsattes till den kokande lösningen. Varmfiltrering utfördes efteråt och placerades sedan i frysen,
-Efter den slutliga filtreringen var detta prov ljusgult och bestod av korta nålliknande kristaller.
-3,75 g återvanns (75% återvinning)
Det är nu jag blev kaxig...
Prov C2 (omkrystilering av metanol i stor storlek med aktivt kol via varmfiltrering)
-Nordiazepam (20 g) placerades i en Erlenmeyerkolv och het metanol tillsattes tills kokning inträffade, 20% w/w av aktivt kol tillsattes till den kokande lösningen. Varmfiltrering utfördes efteråt och placerades sedan i frysen,
-Efter slutfiltreringen var detta prov ljusgulbrunt och bestod av korta nålliknande kristaller.
-10 g återvanns (50% återvinning), det mesta gick förlorat i avgrunden av det svarta kolet RIP.
Sammanfattning: Jag har fortfarande 50 g av den råa nordiazepamen, så jag kommer att stanna vid 15% w/w tillsats av aktivt kol. Jag måste säga att prov C1 ser otroligt ut! Korta, gula, nålkristaller. Jag kommer att göra detta i morgon.
Lyckades jag producera polymorf X med EtOH och polymorf Z med MeOH? Kan inte säga säkert (önskar att jag hade en DSC), men att döma av skillnaderna i kristallutseende (fibrös vs nålliknande) är olika polymorfer troliga!
Jag kommer också att leka med etylacetat och ACN-rekrystilizeringar.
EXTRAS:
Jag lyckades konvertera 1.08 g nordiazepam till .88 g 1-acetyl-7-kloro-5-fenyl-1H-benzo[e][1,4]- diazepin-2(3H)-on (slutlig prekursor till alprazolam!!)
Hoppas du gillade och förhoppningsvis kan jag snart lägga upp en fullständig rapport om syntesen av alprazolam (stor skala), med utgångspunkt från 2-amino-5-klorbensofenon
Jag vill att det ska finnas mer hemlig produktion av alprazolam, eftersom de flesta är bekanta med detta ämne jämfört med någon dunkel RC.
Jag kommer också att börja utveckla en pastill med fördröjd frisättning för alprazolam och även en 24 timmars transdermal plåster inom en snar framtid.
Del I: Liten rapport om dagens batch, som involverade en fråga som måste felsökas.
Metod för syntes:
"Kloracetylklorid (316 mL) tillsattes droppvis till en 500 mL bägare innehållande 2-amino-5-klorbensofenon (62,68 g). Denna tillsats skedde vid rumstemperatur och efter 45 minuter upplöstes all 2-amino-5-klorbensofenon. Efter avslutad reaktion tillsattes NH4OAc (62 g, 3 mmol) och K2CO3 (113,43 g, 3 mmol) till blandningen vid rumstemperatur under lösningsmedelsfritt tillstånd och omrördes i 2,5 timmar. Efter 2,5 timmar tillsattes 100 mL vatten och de fasta ämnena filtrerades bort. De fasta partiklarna triturerades sedan i en 2L-kolv med vatten, filtrerades och torkades i en vakuumugn vid 60 C i 3 timmar."
Den ursprungliga proceduren är mycket småskalig (de börjar med .213 g 2-amino-5-klorbensofenon och 1,2 mL kloracetylklorid. Nu, den punkt av fel jag gjorde (betecknas med fet stil). Jag tillsatte NH4OAc först och inga problem uppstod. När jag tillsatte K2CO3 började problemen. I den ursprungliga proceduren nämndes inte att tillsatsen av K2CO3 skulle göras långsamt (jag tillsatte inte allt på en gång, men jag borde ha tillsatt det långsammare). När K2CO3 tillsattes började reaktionen koka och producera vit ånga. Tyvärr bildade den svart slam. Jag trodde att syntesen var körd, men jag fortsatte ändå. Efter vattentvätten fick jag ett ljus- till mörkbrunt, halvkristallint material. Min första tanke var att omkristallisera.
Del II: Använda den bifogade publikationen för att hjälpa till med felsökning
LogP för alprazolam: 2,37
LogP för nordiazepam: 3.21
Från publikationen:
"Plattformade kristaller av vattenfri alprazolam (känd som form I eller b-alprazolam, smältpunkt: 224-228C) erhålls genom omkristallisation från torr metanol medan ett dihydrat bildas när denna omkristallisationsomkristallisation sker i närvaro av inte väl torkad metanol. Å andra sidan leder desolvering av acetonitrilsolvatet till bildandet av en oidentifierad polymorf. I en relaterad studie, enkristallstrukturer och pulverdiffraktionsdata för form I, dihydratet och en annan polymorf (form II eller a-alprazolam, som de kallade) av detta läkemedel. Dessa författare rapporterade att form II kan erhållas genom omkristallisation i etylacetat och form I genom snabbkylning av en isopropanollösning."
Del III: Lösning av problemet
Planen: Jag skulle omkristallisera mitt smutsiga nordiazepam med metanol och etanol (proverna A1 och B1). För att fixa färgen förberedde jag två omkristalliseringar (metanol och etanol) och tillsatte också aktivt kol (prover A2 och B2). När jag hittade en kombination som jag gillade använde jag metoden för en medelstor omkristallisering (prov C1) och en stor omkristallisering (C2). Jag kunde kanske lägga upp bilder av proverna imorgon. Alla prover fick svalna vid rumstemperatur och placerades sedan i frysen i 10 minuter, som sedan filtrerades och torkades.
Prov A1 (omrystifiering med metanol):
-Nordiazepam (300 mg) placerades i en Erlenmeyerkolv och varm metanol tillsattes tills fullständig upplösning.
-Efter slutfiltrering var detta prov ljusrött och bestod av korta nålliknande kristaller.
-270 mg återvanns (90 % återvinning).
Prov A2 (omkrystifiering med metanol och aktivt kol via varmfiltrering)
-Nordiazepam (300 mg) placerades i en Erlenmeyerkolv och het metanol tillsattes tills kokning uppstod, 15% w/w aktivt kol tillsattes till den kokande lösningen. Varmfiltrering utfördes efteråt och placerades sedan i frysen,
-Efter slutlig filtrering var detta prov ljusgult och bestod av korta nålliknande kristaller.
-240 mg återvanns (80 % återvinning)
Prov B1 (omkrystilering med etanol)
-Nordiazepam (300 mg) placerades i en Erlenmeyerkolv och varm etanol tillsattes tills fullständig upplösning.
-Efter slutfiltrering var detta prov ljusbrunt och bestod av fiberliknande kristaller.
-270 mg återvanns (90 % återvinning).
Prov B2 (omkrystifiering med etanol och aktivt kol via varmfiltrering)
-Nordiazepam (300 mg) placerades i en Erlenmeyerkolv och het etanol tillsattes tills kokning uppstod, 15% w/w aktivt kol tillsattes till den kokande lösningen. Varmfiltrering utfördes efteråt och placerades sedan i frysen,
-Efter slutlig filtrering var detta prov ljusgult och bestod av korta nålliknande kristaller.
-240 mg återvanns (80% återvinning)
Mitt favoritprov och min favoritmetod : prov A2 (omkrystifiering med metanol och aktivt kol via varmfiltrering)
Jag var inte ett fan av de fibrösa nålarna som producerades genom att använda etanol
Prov C1 (medelstor metanol omkrystilering med aktivt kol via varmfiltrering)
-Nordiazepam (5 g) placerades i en Erlenmeyerkolv och varm metanol tillsattes tills kokning inträffade, 15% w / w av aktivt kol tillsattes till den kokande lösningen. Varmfiltrering utfördes efteråt och placerades sedan i frysen,
-Efter den slutliga filtreringen var detta prov ljusgult och bestod av korta nålliknande kristaller.
-3,75 g återvanns (75% återvinning)
Det är nu jag blev kaxig...
Prov C2 (omkrystilering av metanol i stor storlek med aktivt kol via varmfiltrering)
-Nordiazepam (20 g) placerades i en Erlenmeyerkolv och het metanol tillsattes tills kokning inträffade, 20% w/w av aktivt kol tillsattes till den kokande lösningen. Varmfiltrering utfördes efteråt och placerades sedan i frysen,
-Efter slutfiltreringen var detta prov ljusgulbrunt och bestod av korta nålliknande kristaller.
-10 g återvanns (50% återvinning), det mesta gick förlorat i avgrunden av det svarta kolet RIP.
Sammanfattning: Jag har fortfarande 50 g av den råa nordiazepamen, så jag kommer att stanna vid 15% w/w tillsats av aktivt kol. Jag måste säga att prov C1 ser otroligt ut! Korta, gula, nålkristaller. Jag kommer att göra detta i morgon.
Lyckades jag producera polymorf X med EtOH och polymorf Z med MeOH? Kan inte säga säkert (önskar att jag hade en DSC), men att döma av skillnaderna i kristallutseende (fibrös vs nålliknande) är olika polymorfer troliga!
Jag kommer också att leka med etylacetat och ACN-rekrystilizeringar.
EXTRAS:
Jag lyckades konvertera 1.08 g nordiazepam till .88 g 1-acetyl-7-kloro-5-fenyl-1H-benzo[e][1,4]- diazepin-2(3H)-on (slutlig prekursor till alprazolam!!)
Hoppas du gillade och förhoppningsvis kan jag snart lägga upp en fullständig rapport om syntesen av alprazolam (stor skala), med utgångspunkt från 2-amino-5-klorbensofenon
Jag vill att det ska finnas mer hemlig produktion av alprazolam, eftersom de flesta är bekanta med detta ämne jämfört med någon dunkel RC.
Jag kommer också att börja utveckla en pastill med fördröjd frisättning för alprazolam och även en 24 timmars transdermal plåster inom en snar framtid.
