Process för utvinning och rening av morfin från opium
Sammanfattning
En process för att extrahera morfin från opium beskrivs. I processen extraheras opium med en basisk alkoholhaltig lösning. Den basiska alkohollösningen filtreras och alkoholen avlägsnas från filtratet för att lämna en rest. Återstoden extraheras sedan med en basisk vattenlösning med ett pH-värde på minst 11. Den basiska vattenlösningen kan filtreras för att avlägsna eventuella fasta partiklar som återstår efter vattenextraktionssteget och därefter omröras med en tillräcklig mängd salt för att undvika emulsionsbildning. Den basiska vattenlösningen eller filtratet extraheras sedan med bensen eller toluen. Därefter justeras pH i det basiska vattenfiltratet till pH 8,5-9,5 så att morfinet kan fällas ut och utvinnas.
Uppfinningens område
Denna uppfinning avser en förbättrad process för extraktion och rening av morfin från opium. Syftet med denna uppfinning är att tillhandahålla en mer ekonomisk metod för att framställa morfin som använder mindre miljötoxiska lösningsmedel.
Bakgrund
Morfin är användbart som ett smärtstillande läkemedel. Det används också som utgångsmaterial för framställning av kodein, som är ett annat smärtstillande och hostdämpande läkemedel. Morfin förekommer naturligt i opium med 9-17 viktprocent, beroende på opiumkällan. Det finns många alternativa metoder för att utvinna och rena morfin från opium. Dessa metoder har dock flera nackdelar, t.ex. långa extraktionstider, låg effektivitet och användning av farliga kemikalier som kloroform och svaveldioxid. Vad som behövs är en kostnadseffektiv process som inte kräver stora mängder potentiellt giftiga eller farliga lösningsmedel. Sett ur detta perspektiv är ingen av de nuvarande metoderna helt tillfredsställande.
I allmänhet extraherar de nuvarande metoderna alkaloiderna i opium med antingen vatten eller en sur lösning (t.ex. oxalsyra). På grund av alkaloidernas begränsade löslighet i vattenlösningar är extraktet mycket utspätt. Detta resulterar i en stor mängd av det vattenhaltiga extraktet. För att utvinna alkaloiderna ur det vattenhaltiga extraktet krävs också stora mängder organiska lösningsmedel. Processen är också långvarig och arbetsintensiv. En sats opium behöver i allmänhet extraheras fyra gånger under en period av fyra dagar för fullständig utvinning av alkaloiderna. Separering och rening av morfin från de andra alkaloiderna i vattenextraktet är också tidskrävande och relativt komplicerat på grund av extraktets fysikaliska egenskaper och de ingående ämnenas natur.
Sammanfattning av uppfinningen
Föreliggande uppfinning avser en process för att extrahera morfin från opium. Processen i uppfinningen svarar på bristerna i tidigare kända processer. I processen extraheras opium med en basisk alkohollösning. Den basiska alkohollösningen filtreras och alkoholen avlägsnas från filtratet så att en rest återstår, som sedan extraheras med en basisk vattenlösning med ett pH-värde på minst 11. Den basiska vattenlösningen kan filtreras för att avlägsna eventuella fasta partiklar som återstår efter vattenextraktionssteget och kan sedan omröras med en tillräcklig mängd av ett salt för att undvika emulsionsbildning. Den basiska vattenlösningen extraheras sedan med ett lösningsmedel som i huvudsak inte är blandbart med vatten, t.ex. bensen eller toluen. Därefter justeras pH-värdet i den basiska vattenlösningen till pH 8,5-9,5 så att morfinet kan fällas ut och återvinnas.
Beskrivning av uppfinningen
Enligt den uppfinning som beskrivs här extraheras morfin från opium genom omrörning och/eller uppvärmning, eller företrädesvis återflöde, av opium i en basisk lösning av en alkohol, företrädesvis metanol vid cirka pH 9. pH kan justeras genom tillsats av en oorganisk bas (alkalihydroxid eller karbonat), ammoniak och liknande. Föredragna oorganiska baser inkluderar, men är inte begränsade till, natriumhydroxid och kaliumhydroxid. När extraktionen är klar filtreras alkoholextraktet för att avlägsna de olösta partiklarna. Alkoholen i sig avlägsnas sedan från de extraherade alkaloiderna, företrädesvis genom indunstning under reducerat tryck. Den resulterande återstoden, som innehåller alkaloiderna, blandas eller extraheras med en basisk vattenlösning med ett pH-värde på minst 11, företrädesvis en vattenlösning av en alkalihydroxid. Därigenom omvandlas den fria morfinbasen till sin anjoniska form (morfinat), som är löslig i basiska lösningar med pH-värden på 11 eller högre. Andra opiumalkaloider är relativt olösliga och fälls i allmänhet åtminstone delvis ut ur den basiska vattenlösningen. Efter avlägsnande av eventuell fällning, företrädesvis genom filtrering, separeras de återstående alkaloiderna från den morfininnehållande basiska vattenlösningen genom extraktion med ett lösningsmedel som i huvudsak inte är blandbart med vatten, t.ex. toluen eller bensen. Slutligen fälls den morfinfria basen ut ur den resulterande vattenlösningen genom att pH-värdet i vattenfiltratet justeras till pH 8,5-9,5. Företrädesvis ligger pH-värdet för utfällning av morfinet mellan ca 9 och 9,3, och allra helst är det ca 9,1. Detta åstadkoms genom tillsats av antingen en organisk syra eller en mineralsyra. Utbytet och renheten hos det morfin som framställs genom detta förfarande är ekonomiskt tillfredsställande. Morfinet som erhålls genom denna process kan sedan renas ytterligare med kända metoder eller användas direkt i en ytterligare process för att omvandla det till kodein.
Som diskuterats ovan kan extraktionen av morfin från opium åstadkommas genom omrörning och/eller uppvärmning, företrädesvis reflux, av opium med en basisk lösning av en alkohol som kan lösa morfin i dess neutrala, katjoniska och/eller anjoniska form. Företrädesvis är alkoholen en C1-C4-alkohol. Särskilt föredragna alkoholer är metanol, etanol och isopropanol. Blandningar av alkoholer kan också användas. Metanol, som är det föredragna lösningsmedlet för uppfinningen, är ett utmärkt lösningsmedel för att extrahera alkaloider från opium. Nästan alla alkaloider, särskilt morfin, är mycket lösliga i metanol. Fördelaktigt är att alkaloiderna är lösliga i metanol i sina neutrala, katjoniska eller anjoniska former. Genom att tillsätta alkali, jordalkali eller annan lämplig bas för att justera alkoholens pH till ca 9 blir extraktionsprocessen effektivare. Detta resulterar i att mer alkaloider och mindre föroreningar extraheras i alkoholen. Genom att låta opium flöda i en basisk lösning av alkoholen, företrädesvis metanol vid cirka pH 9, under cirka en till två timmar extraheras mer än 90 % av det närvarande morfinet.
I ett föredraget utförande kan 5 g opium, skuret i små bitar, extraheras genom återflöde med 0,2 till 0,6 g, företrädesvis 0,4 g, natriumhydroxid i 25 ml metanol under 1 till 2 timmar. En ytterligare extraktion av opiumet med en basisk alkohol, t.ex. metanol vid pH 9, kan utvinna i stort sett alla alkaloider från opiumet. Det andra extraktet kan antingen kombineras med det första extraktet eller användas för att extrahera en annan sats opium. Separering av alkoholextraktet från den olösta återstoden genom filtrering eller andra liknande medel är i allmänhet lätt och snabb. Till skillnad från en vattenhaltig extraktionsprocess är det i allmänhet onödigt att använda filterhjälpmedel i detta steg.
Avlägsnandet av alkohol genom destillation, under reducerat tryck, vid förhöjda temperaturer eller med andra kända tekniker är mycket enklare och snabbare än koncentrationen av vattenhaltiga extrakt eller organiska lösningar (t.ex. toluen) som vanligtvis krävs i tidigare kända metoder. En liten mängd filterhjälpmedel kan tillsättas alkoholextraktet före destillation för att förhindra att alkoholextraktet skummar och stöter. En annan fördel är att den återvunna alkoholen, särskilt metanol, kan återvinnas och användas för en annan extraktion utan ytterligare rening.
I de tidigare kända extraktionsmetoderna hålls morfin vanligtvis som ett surt salt på grund av oro över morfinens stabilitet i basiska lösningar. För att testa stabiliteten hos morfinat i basiska vattenlösningar analyserades morfinat med HPLC (High Performance Liquid Chromatography) och fick sedan ligga kvar i rumstemperatur. Morfinatet analyserades sedan på nytt med HPLC. Ingen förlust av morfin konstaterades.
Enligt uppfinningen extraheras sedan den rest som återstår efter avlägsnande av alkoholen med en basisk vattenlösning med ett pH-värde på minst 11. Företrädesvis är den basiska vattenlösningen en lösning av en alkalihydroxid, t.ex. natriumhydroxid eller kaliumhydroxid. Lösningar av andra baser kan också användas. Genom att bibehålla det vattenhaltiga extraktets pH-värde vid detta pH-värde och helst inom ett relativt snävt intervall kan morfin av hög kvalitet erhållas med god utvinning. Vid lägre pH-värden kan större mängder morfin gå förlorade i den första fällningen. Vid högre pH-värden kan mindre föroreningar extraheras till toluen. Att bibehålla pH-värdet i intervallet 11,5 till 11,9 är därför att föredra.
Den basiska vattenlösningen kan eventuellt filtreras för att avlägsna eventuellt fast material som återstår efter det vattenhaltiga extraktionssteget. Genom att filtrera den basiska vattenlösningen vid detta tillfälle avlägsnas olösliga icke-morfinalkaloider. Eventuell fällning kan tvättas med ytterligare en mängd av den basiska vattenlösningen för att säkerställa ökad utvinning av morfinet.
Den basiska vattenlösningen eller filtratet, om det filtreras, extraheras sedan med ett organiskt lösningsmedel som i huvudsak inte är blandbart med vatten för att avlägsna de återstående alkaloiderna från det basiska vattenfiltratet. Lämpliga lösningsmedel inkluderar, men är inte begränsade till, bensen, toluen, xylen, dietyleter och kloroform. Separation av de resulterande vattenhaltiga och organiska faserna kan åstadkommas med tekniker som är kända inom området.
Teoretiskt sett ska icke-morfinalkaloider fällas ut ur koncentrerade vattenlösningar vid pH-värden på cirka 11-12. Närvaron av koncentrerade morfinatjoner kan emellertid öka lösligheten hos de andra alkaloiderna. Således kan betydande mängder icke-morfinalkaloider finnas kvar i lösningen. Direkt extraktion av den basiska vattenlösningen eller filtratet, om det filtrerats, med ett lösningsmedel som i huvudsak inte är blandbart med vatten kan avlägsna dessa alkaloider, men kan leda till att en emulsion bildas. För att undvika emulsionsbildning kan vattenlösningen/filtratet, före extraktion med det i huvudsak vattenblandbara lösningsmedlet, först behandlas med en tillräcklig mängd av ett alkalimetallsalt eller jordalkalimetallsalt, t.ex. 0,5 till 5 gram salt per 5 gram opium. Företräckta salter är t.ex. litiumklorid, litiumbromid, litiumacetat, natriumklorid, natriumbromid, natriumacetat, kaliumklorid, kaliumbromid eller kaliumacetat. En föredragen mängd av saltet är 0,5 till 2 gram per 5 gram opium. Natriumklorid och natriumacetat är föredragna salter, varvid natriumacetat är särskilt föredraget. Extraktet filtreras sedan helst igen för att få bort eventuella gummi- eller andra fällningar innan det extraheras med ett lösningsmedel som i huvudsak inte är blandbart med vatten, t.ex. bensen eller toluen.
Morfinreningsförfarandets ordningsföljd kan emellertid påverka utvinningen av morfin. Om man t.ex. för att undvika emulsionsbildning vid extraktionen tillsätter ett salt till den basiska vattenlösningen innan den filtreras efter det vattenhaltiga extraktionssteget, kan så mycket som ca 20 % av morfinet fällas ut tillsammans med de andra alkaloiderna. Följaktligen kommer återvinningen av morfin att bli betydligt lägre.
Vid extraktion av den vattenhaltiga lösningen/filtratet med ett lösningsmedel som i huvudsak inte är blandbart med vatten, t.ex. toluen eller bensen, kan en liten mängd, i allmänhet ca 8 %, av morfinet extraheras i lösningsmedlet. Detta kan återvinnas genom extraktion med ytterligare en basisk lösning, t.ex. en natriumhydroxidlösning. Eventuell förlust av morfin i den vattenhaltiga moderluten, ca 2%, kan återvinnas genom ytterligare extraktion med lösningsmedlet. Av hälsoskäl föredras användning av toluen, särskilt framför bensen, i den process som avses i uppfinningen. Eventuella alkaloider som fälls ut på ett filterhjälpmedel eller papper i processen kan återvinnas genom extraktion med en alkohol, företrädesvis metanol. Filterhjälpmedlet kan användas igen utan ytterligare rening. De andra opiatalkaloiderna som extraherades i det i huvudsak vattenblandbara lösningsmedlet kan kombineras med de alkaloider som fälldes ut från det vattenhaltiga extraktet vid pH 11,5-11,9 och renas ytterligare med andra kända metoder.
Efter extraktion med det i huvudsak vattenblandbara lösningsmedlet justeras pH i den basiska vattenlösningen/filtratet till cirka 8,5-9,5 för att fälla ut morfinet. Företrädesvis justeras pH-värdet till 9-9,3 och ännu hellre till 9,1. pH-värdet kan justeras med hjälp av en syra som t.ex. svavelsyra, saltsyra eller ättiksyra. Företrädesvis används en 50% ättiksyra i vattenlösning.
Det utfällda morfinet kan sedan återvinnas med hjälp av tekniker som är kända inom området, t.ex. filtrering eller dekantering. Den återvunna morfinen tvättas företrädesvis med vatten före torkning.
Ovanstående förfarande ger en kostnadseffektiv process för att isolera morfin från opium. Detta förfarande ger god utvinning och en produkt av hög kvalitet FIG. 1 visar en föredragen process enligt uppfinningen. Hela processen, från extraktion av opium till utfällning av renat morfin, kan i allmänhet slutföras på en dag. Detta är mycket mer effektivt än andra befintliga kommersiella reningsmetoder
Följande specifika exempel illustrerar uppfinningen, men är inte avsett att begränsa omfattningen av uppfinningen.
Exempel
5 g opium skars i små bitar och extraherades genom återflöde med 0,4 g natriumhydroxid i 25 ml metanol under 1 till 2 timmar. Metanolextraktet filtrerades sedan för att avlägsna partikelformigt material. Efter tillsats av 1 g filterhjälpmedel till metanolextraktet, som innehöll 465-485 mg morfin, avlägsnades metanolen under reducerat tryck. Återstoden blandades sedan med 5,5 ml 1,0 N natriumhydroxidlösning vid 35°C i 10 minuter och pH justerades till ca 11,5-11,9 med 50 % ättiksyra i vatten. Detta vattenhaltiga extrakt filtrerades sedan och fällningen tvättades med 5,5 ml 0,01 N natriumhydroxidlösning. Det kombinerade vattenhaltiga filtratet omrördes med 0,5 g natriumacetat under 10 minuter och filtrerades igen. Filtratet extraherades sedan två gånger med 5 ml toluen och pH i det vattenhaltiga filtratet justerades sedan till pH 9,1 med 50% ättiksyra i vatten. Blandningen fick stå i 6-10 timmar i rumstemperatur för fullständig utfällning och filtrerades sedan. Denna fällning tvättades med vatten och torkades i rumstemperatur. Den slutliga fällningen innehöll 400-426 mg morfin, vilket motsvarar en återvinning på 86-88% baserat på mängden morfin i det ursprungliga metanolextraktet. Renheten hos morfin efter detta förfarande var 84-86 viktprocent.
erowid
