Syntes av proskalin
- Thread starter Dr. X
- Start date
Detta är från Shulgins PIHKAL-bok:
-PROPOXYPHENETHYLAMINE
SYNTHES: En lösning av 5,8 g homosyringonitril (se under E för dess syntes), 100 mg decyltrietylammoniumjodid och 10 g n-propylbromid i 50 ml vattenfri aceton behandlades med 6.9 g finfördelad vattenfri K2CO3 och hölls vid återflöde i 10 h. Ytterligare 5 g n-propylbromid tillsattes till blandningen och återflödet fortsatte i ytterligare 48 h. Blandningen filtrerades, de fasta partiklarna tvättades med aceton och det kombinerade filtratet och tvättarna strippades från lösningsmedel under vakuum. Återstoden suspenderades i surgjort H2O och extraherades med 3x175 ml CH2Cl2. De sammanslagna extrakten tvättades med 2x50 mL 5% NaOH, en gång med utspädd HCl (som gjorde extraktets färg ljusare) och strippades sedan från lösningsmedel under vakuum, vilket gav 9,0 g av en djupgul olja. Denna destillerades vid 132-142 °C vid 0,3 mm/Hg och gav 4,8 g 3,5-dimetoxi-4--propoxifenylacetonitril som en klargul olja. Anal. (C13H17NO3) C H N.
En lösning av 4,7 g 3,5-dimetoxi-4--propoxifenylacetonitril i 20 ml THF behandlades med 2,4 g pulveriserad natriumborhydrid. Till denna väl omrörda suspension tillsattes droppvis 1,5 mL trifluorättiksyra. Det uppstod en kraftig gasutveckling från den exoterma reaktionen. Omrörningen fortsatte i 1 h, varefter allt hälldes i 300 mL H2O. Detta surgjordes försiktigt med utspädd H2SO4 och tvättades med 2x75 mL CH2Cl2. Vattenfasen gjordes basisk med utspädd NaOH, extraherades med 2x75 mL CH2Cl2, extrakten poolades och lösningsmedlet avlägsnades under vakuum. Återstoden destillerades vid 115-125 °C vid 0,3 mm/Hg för att ge 1,5 ml av en färglös olja som efter upplösning i 5 ml IPA, neutralisering med 27 droppar koncentrerad HCl och utspädning med 25 ml vattenfri Et2O gav 1,5 g 3,5-dimetoxi-4--propoxifenetylaminhydroklorid (P) som spektakulära vita kristaller. Den katalytiska hydrogeneringsprocessen för att reducera nitrilen (se under E) lyckades också med detta material. Smp var 170-172 °C. Anal. (C13H22ClNO3) C,H,N.
(se första raden i SYNTETIK ovan för att se varför denna nästa är inkluderad)
SYNTETIS: Till en lösning av 72,3 g 2,6-dimetoxifenol i 400 ml MeOH tillsattes 53,3 g av en 40 % vattenlösning av dimetylamin följt av 40 g av en 40 % vattenlösning av formaldehyd. Den mörka lösningen upphettades under återflöde i 1,5 timmar på ett ångbad. De flyktiga ämnena avlägsnades sedan under vakuum, varvid man fick en mörk oljig rest av 2,6-dimetoxi-4-dimetylaminometylfenol. Denna rest löstes i 400 mL IPA, till vilket det tillsattes 50 mL metyljodid. Den spontant exoterma reaktionen avsatte kristaller inom 3 minuter och fick sedan återgå till rumstemperatur och omrördes ibland under 4 timmar. De fasta partiklarna avlägsnades genom filtrering, tvättades med kall IPA och fick lufttorka, vilket gav 160 g metiodid av 2,6-dimetoxi-4-dimetylaminometylfenol som ett krämfärgat kristallint fast ämne.
En suspension av 155 g av ovanstående metiodid av 2,6-dimetoxi-4-dimetylaminofenol i 600 ml H2O behandlades med en lösning av 130 g KCN i 300 ml H2O. Reaktionsblandningen upphettades på ett ångbad i 6 timmar under vilken tid det skedde en fullständig upplösning, utvecklingen av en brunaktig färg med en ljusblå film på ytan och väggarna i kolven och den försiktiga utvecklingen av fina gasbubblor. Den heta reaktionsblandningen hälldes i 1,2 l H2O och surgjordes med koncentrerad HCl (försiktigt, HCN-utveckling). Den vattenhaltiga lösningen extraherades med 3x150 ml CH2Cl2, extrakten poolades, tvättades med mättad NaHCO3 som avlägsnade mycket av färgen. Lösningsmedlet avlägsnades under vakuum, vilket gav ca 70 g av en viskös svart olja. Denna destillerades vid 0,4 mm/Hg vid 150-160 °C för att ge 52,4 g homosyringonitril (3,5-dimetoxi-4-hydroxifenylacetonitril) som en vit olja som spontant kristalliserade till glänsande vita kristaller som smälte vid 57-58 °C.
En lösning av 5,75 g homosyringonitril och 12,1 g etyljodid i 50 ml torr aceton behandlades med 6,9 g finfördelat vattenfritt K2CO3 och hölls vid återflöde i 18 timmar. Blandningen späddes med 100 ml Et2O, filtrerades och filtratlösningsmedlet avlägsnades under vakuum. Återstoden omkristalliserades från Et2O/hexan och gav 5,7 g 3,5-dimetoxi-4-etoxifenylacetonitril med ett smp 57-58 °C. Anal. (C12H15NO3) C,H,N.
En lösning av 2,21 g 3,5-dimetoxi-4-etoxifenylacetonitril i 25 mL EtOH innehållande 2,5 mL koncentrerad HCl och 400 mg 10% palladium på kol, skakades i en 50 lb/sq.in. atmosfär av väte under 24 h. Celit tillsattes till reaktionssuspensionen och efter filtrering avlägsnades lösningsmedlen under vakuum. Återstoden omkristalliserades från IPA/Et2O för att ge 2,14 g 3,5-dimetoxi-4-etoxifenetylaminhydroklorid (E) med ett mp på 166-167 °C.
Syntes från syringaldehyd: En väl omrörd suspension av 21,9 g syringaldehyd i 45 mL H2O upphettades till återflöde i en värmemantel. Därefter tillsattes en lösning av 15 g NaOH i 60 mL H2O. Uppvärmningen och omrörningen fortsatte tills de genererade fasta ämnena löstes upp på nytt. Under en period av 10 minuter tillsattes 23 g dietylsulfat, sedan fortsatte återflödet under 1 h. Ytterligare fyra portioner vardera av 5 g dietylsulfat och 6 ml 20% NaOH tillsattes växelvis till den kokande lösningen under 2 h. Den kylda reaktionsblandningen extraherades med Et2O, extrakten poolades och torkades över vattenfri MgSO4, avfärgades med Norite och strippades av lösningsmedel. Den råa 3,5-dimetoxi-4-etoxibensaldehyden vägde 21,8 g och smälte vid 51-52 °C.
En lösning av 14,7 g 3,5-dimetoxi-4-etoxibensaldehyd och 7,2 mL nitrometan i 50 mL isättika behandlades med 4,4 g vattenfri am-moniumacetat och hölls vid återflöde i 30 min. Kylning av reaktionen möjliggjorde bildandet av gula kristaller som avlägsnades genom filtrering och tvättades sparsamt med kall ättiksyra. Den torkade 3,5-dimetoxi-4-etoxi-beta-nitrostyrenen vägde 11,5 g och smälte vid 108-109 °C efter omkristallisation från EtOH Anal. (C12H15NO5) C,H. Alternativt kan denna produkt framställas från 3,9 g 3,5-dimetoxi-4-etoxibensaldehyd i 60 ml nitrometan innehållande 0,7 g ammoniumacetat och upphettas på ett ångbad i 1 h. Lösningsmedlet avlägsnades under vakuum och återstoden löstes i ett minimum av varm MeOH. Kylning gav, efter filtrering och lufttorkning, 2,3 g ljusgula kristaller av 3,5-dimetoxi-4-etoxi-beta-nitrostyren, med ett mp på 105-107 °C.
En lösning av 2,25 g LAH i 45 mL vattenfri THF omrördes kraftigt och kyldes till 0 °C under He. Därefter tillsattes 1,5 ml 100% H2SO4 droppvis, följt av 2,3 g 3,5-dimetoxi-4-etoxi-beta-nitrostyren i vattenfri THF. Efter att tillsatsen var fullständig fick blandningen omröras i 30 minuter och sedan föras till rumstemperatur. Den oreagerade hydriden sönderdelades med 2,3 mL H2O i THF, följt av tillsats av 9,2 mL 15% NaOH. Den vita suspensionen filtrerades, filterkakan tvättades med THF, filtratet och tvättvattnet kombinerades och lösningsmedlet avlägsnades under vakuum. Återstoden löstes i 300 mL utspädd H2SO4, tvättades med 2x75 mL CH2Cl2, gjordes basisk med 25% NaOH och produkten extraherades med 3x75 mL CH2Cl2. Efter avlägsnande av lösningsmedlet destillerades återstoden vid 110-120 °C vid 0,3 mm/Hg, vilket gav 1,4 g av en färglös olja. En lösning av denna olja i 20 mL IPA neutraliserades med 17 droppar koncentrerad HCl och späddes med 100 mL vattenfri Et2O. Efter några minuter bildades spontant vita kristaller av 3,5-dimetoxi-4-etoxifenetylaminhydroklorid (E) som omkristalliserades från 40 mL kokande EtOAc innehållande 1 mL MeOH. Smp var 165-166 °C.
#140 P
PROSCALINE; 3,5-DIMETHOXY-4- -PROPOXYPHENETHYLAMINE SYNTHES: En lösning av 5,8 g homosyringonitril (se under E för dess syntes), 100 mg decyltrietylammoniumjodid och 10 g n-propylbromid i 50 ml vattenfri aceton behandlades med 6.9 g finfördelad vattenfri K2CO3 och hölls vid återflöde i 10 h. Ytterligare 5 g n-propylbromid tillsattes till blandningen och återflödet fortsatte i ytterligare 48 h. Blandningen filtrerades, de fasta partiklarna tvättades med aceton och det kombinerade filtratet och tvättarna strippades från lösningsmedel under vakuum. Återstoden suspenderades i surgjort H2O och extraherades med 3x175 ml CH2Cl2. De sammanslagna extrakten tvättades med 2x50 mL 5% NaOH, en gång med utspädd HCl (som gjorde extraktets färg ljusare) och strippades sedan från lösningsmedel under vakuum, vilket gav 9,0 g av en djupgul olja. Denna destillerades vid 132-142 °C vid 0,3 mm/Hg och gav 4,8 g 3,5-dimetoxi-4-
-propoxifenylacetonitril som en klargul olja. Anal. (C13H17NO3) C H N.En lösning av 4,7 g 3,5-dimetoxi-4-
-propoxifenylacetonitril i 20 ml THF behandlades med 2,4 g pulveriserad natriumborhydrid. Till denna väl omrörda suspension tillsattes droppvis 1,5 mL trifluorättiksyra. Det uppstod en kraftig gasutveckling från den exoterma reaktionen. Omrörningen fortsatte i 1 h, varefter allt hälldes i 300 mL H2O. Detta surgjordes försiktigt med utspädd H2SO4 och tvättades med 2x75 mL CH2Cl2. Vattenfasen gjordes basisk med utspädd NaOH, extraherades med 2x75 mL CH2Cl2, extrakten poolades och lösningsmedlet avlägsnades under vakuum. Återstoden destillerades vid 115-125 °C vid 0,3 mm/Hg för att ge 1,5 ml av en färglös olja som efter upplösning i 5 ml IPA, neutralisering med 27 droppar koncentrerad HCl och utspädning med 25 ml vattenfri Et2O gav 1,5 g 3,5-dimetoxi-4--propoxifenetylaminhydroklorid (P) som spektakulära vita kristaller. Den katalytiska hydrogeneringsprocessen för att reducera nitrilen (se under E) lyckades också med detta material. Smp var 170-172 °C. Anal. (C13H22ClNO3) C,H,N.(se första raden i SYNTETIK ovan för att se varför denna nästa är inkluderad)
#72 E; ESKALIN
3,5-DIMETHOXY-4-ETHOXYPHENETHYLAMINESYNTETIS: Till en lösning av 72,3 g 2,6-dimetoxifenol i 400 ml MeOH tillsattes 53,3 g av en 40 % vattenlösning av dimetylamin följt av 40 g av en 40 % vattenlösning av formaldehyd. Den mörka lösningen upphettades under återflöde i 1,5 timmar på ett ångbad. De flyktiga ämnena avlägsnades sedan under vakuum, varvid man fick en mörk oljig rest av 2,6-dimetoxi-4-dimetylaminometylfenol. Denna rest löstes i 400 mL IPA, till vilket det tillsattes 50 mL metyljodid. Den spontant exoterma reaktionen avsatte kristaller inom 3 minuter och fick sedan återgå till rumstemperatur och omrördes ibland under 4 timmar. De fasta partiklarna avlägsnades genom filtrering, tvättades med kall IPA och fick lufttorka, vilket gav 160 g metiodid av 2,6-dimetoxi-4-dimetylaminometylfenol som ett krämfärgat kristallint fast ämne.
En suspension av 155 g av ovanstående metiodid av 2,6-dimetoxi-4-dimetylaminofenol i 600 ml H2O behandlades med en lösning av 130 g KCN i 300 ml H2O. Reaktionsblandningen upphettades på ett ångbad i 6 timmar under vilken tid det skedde en fullständig upplösning, utvecklingen av en brunaktig färg med en ljusblå film på ytan och väggarna i kolven och den försiktiga utvecklingen av fina gasbubblor. Den heta reaktionsblandningen hälldes i 1,2 l H2O och surgjordes med koncentrerad HCl (försiktigt, HCN-utveckling). Den vattenhaltiga lösningen extraherades med 3x150 ml CH2Cl2, extrakten poolades, tvättades med mättad NaHCO3 som avlägsnade mycket av färgen. Lösningsmedlet avlägsnades under vakuum, vilket gav ca 70 g av en viskös svart olja. Denna destillerades vid 0,4 mm/Hg vid 150-160 °C för att ge 52,4 g homosyringonitril (3,5-dimetoxi-4-hydroxifenylacetonitril) som en vit olja som spontant kristalliserade till glänsande vita kristaller som smälte vid 57-58 °C.
En lösning av 5,75 g homosyringonitril och 12,1 g etyljodid i 50 ml torr aceton behandlades med 6,9 g finfördelat vattenfritt K2CO3 och hölls vid återflöde i 18 timmar. Blandningen späddes med 100 ml Et2O, filtrerades och filtratlösningsmedlet avlägsnades under vakuum. Återstoden omkristalliserades från Et2O/hexan och gav 5,7 g 3,5-dimetoxi-4-etoxifenylacetonitril med ett smp 57-58 °C. Anal. (C12H15NO3) C,H,N.
En lösning av 2,21 g 3,5-dimetoxi-4-etoxifenylacetonitril i 25 mL EtOH innehållande 2,5 mL koncentrerad HCl och 400 mg 10% palladium på kol, skakades i en 50 lb/sq.in. atmosfär av väte under 24 h. Celit tillsattes till reaktionssuspensionen och efter filtrering avlägsnades lösningsmedlen under vakuum. Återstoden omkristalliserades från IPA/Et2O för att ge 2,14 g 3,5-dimetoxi-4-etoxifenetylaminhydroklorid (E) med ett mp på 166-167 °C.
Syntes från syringaldehyd: En väl omrörd suspension av 21,9 g syringaldehyd i 45 mL H2O upphettades till återflöde i en värmemantel. Därefter tillsattes en lösning av 15 g NaOH i 60 mL H2O. Uppvärmningen och omrörningen fortsatte tills de genererade fasta ämnena löstes upp på nytt. Under en period av 10 minuter tillsattes 23 g dietylsulfat, sedan fortsatte återflödet under 1 h. Ytterligare fyra portioner vardera av 5 g dietylsulfat och 6 ml 20% NaOH tillsattes växelvis till den kokande lösningen under 2 h. Den kylda reaktionsblandningen extraherades med Et2O, extrakten poolades och torkades över vattenfri MgSO4, avfärgades med Norite och strippades av lösningsmedel. Den råa 3,5-dimetoxi-4-etoxibensaldehyden vägde 21,8 g och smälte vid 51-52 °C.
En lösning av 14,7 g 3,5-dimetoxi-4-etoxibensaldehyd och 7,2 mL nitrometan i 50 mL isättika behandlades med 4,4 g vattenfri am-moniumacetat och hölls vid återflöde i 30 min. Kylning av reaktionen möjliggjorde bildandet av gula kristaller som avlägsnades genom filtrering och tvättades sparsamt med kall ättiksyra. Den torkade 3,5-dimetoxi-4-etoxi-beta-nitrostyrenen vägde 11,5 g och smälte vid 108-109 °C efter omkristallisation från EtOH Anal. (C12H15NO5) C,H. Alternativt kan denna produkt framställas från 3,9 g 3,5-dimetoxi-4-etoxibensaldehyd i 60 ml nitrometan innehållande 0,7 g ammoniumacetat och upphettas på ett ångbad i 1 h. Lösningsmedlet avlägsnades under vakuum och återstoden löstes i ett minimum av varm MeOH. Kylning gav, efter filtrering och lufttorkning, 2,3 g ljusgula kristaller av 3,5-dimetoxi-4-etoxi-beta-nitrostyren, med ett mp på 105-107 °C.
En lösning av 2,25 g LAH i 45 mL vattenfri THF omrördes kraftigt och kyldes till 0 °C under He. Därefter tillsattes 1,5 ml 100% H2SO4 droppvis, följt av 2,3 g 3,5-dimetoxi-4-etoxi-beta-nitrostyren i vattenfri THF. Efter att tillsatsen var fullständig fick blandningen omröras i 30 minuter och sedan föras till rumstemperatur. Den oreagerade hydriden sönderdelades med 2,3 mL H2O i THF, följt av tillsats av 9,2 mL 15% NaOH. Den vita suspensionen filtrerades, filterkakan tvättades med THF, filtratet och tvättvattnet kombinerades och lösningsmedlet avlägsnades under vakuum. Återstoden löstes i 300 mL utspädd H2SO4, tvättades med 2x75 mL CH2Cl2, gjordes basisk med 25% NaOH och produkten extraherades med 3x75 mL CH2Cl2. Efter avlägsnande av lösningsmedlet destillerades återstoden vid 110-120 °C vid 0,3 mm/Hg, vilket gav 1,4 g av en färglös olja. En lösning av denna olja i 20 mL IPA neutraliserades med 17 droppar koncentrerad HCl och späddes med 100 mL vattenfri Et2O. Efter några minuter bildades spontant vita kristaller av 3,5-dimetoxi-4-etoxifenetylaminhydroklorid (E) som omkristalliserades från 40 mL kokande EtOAc innehållande 1 mL MeOH. Smp var 165-166 °C.