Psilocybin (3-[2-(Dimetylamino)etyl]-1H-indol-4-yl dihydrogenfosfat) är en alkaloid av en tryptaminfamilj, fosforylerat psilocinderivat, som har psykedeliska egenskaper. Av alla biologiska källor till psilocybin innehåller svamparter av släktena Psilocybe, Panaeolus, Stropharia, Gymnopilus, Inocybe den största mängden; cirka 200 andra svamparter innehåller dock psilocybin. En svampfamilj som innehåller psilocybin, som är välkänd under namnet "magic mushrooms", har använts för sina hallucinogena effekter genom historien. I slutet av 1950-talet isolerade och syntetiserade Albert Hoffman från ett företag Sandoz Laboratories psykoaktiva föreningar psilocybin och psilocin från psilocybininnehållande svampar. Psilocybin såldes av Sandoz som indocybin för grundläggande psykofarmakologiska och terapeutiska kliniska prövningar. För närvarande är arter av Psilocybe kända i Asien, Australien, USA, Kanada, Mexiko, Central- och Sydamerika, Afrika och Europa. Det finns mycket som tyder på att de arter som innehåller psilocybin har sitt ursprung i Afrika och Europa, och det finns också indikationer på att Psilocybe fanns i Gamla världen innan den moderna människan uppstod. Psilocybininnehållande svampar kan hittas i naturen eller odlas i en kontrollerad miljö från sporavtryck. Psilocybins popularitet växte snabbt i 1960-s. År 1970 listades det som schema I, vilket ledde till en betydande minskning av forskningen om psilocybin. Nya preliminära studier om psilocybin har emellertid visat utsikterna för dess tillämpning vid behandling av tvångssyndrom, alkoholberoende, allvarlig depressiv störning och depression hos patienter med terminal cancer. Psilocybin klassificeras som ett Schedule-I-ämne i USA enligt Controlled Substances Act från 1971, vilket innebär att endast begränsade mängder får produceras varje år. Trots sin Schedule-I-status har psilocybin varit en populär rekreationsdrog sedan 1960-talet och även om användningen har avtagit sedan det blev en kontrollerad substans fortsätter rekreationsanvändningen. De flesta andra utvecklade länder har också klassificerat psilocybin och psilocybininnehållande svampar som olagliga. Det största undantaget är Nederländerna, som har ett kryphål i lagstiftningen som tillåter odling, försäljning och intag av psykoaktiva "tryfflar" som innehåller psilocybin. Tidiga bevis på användning av central- och sydamerikanska shamaner har identifierats på många platser. Moderna studier inleddes i slutet av 1950-talet av etnomykologen R. Gordon Wasson och fortsatte med de berömda psykedeliska forskarna Timothy Leary, Ralph Metzner och Ram Dass vid Harvard University, Albert Hofmann vid Sandoz Labs, Terrence McKenna och Jonathan Ott under 1960-talet och början av 1970-talet. Intresset för psykiatriker och psykologer på 1950-talet följde på grund av dess upplevda potential som ett verktyg för att förkorta psykoterapi. Forskning som var intresserad av psykedelisk behandling av missbruk började redan på 1950-talet. Ofta observerades insiktsfulla effekter som bidrog till nykterhet, vilket fick Humphry Osmond att mynta termen "psykedelisk" som ett sätt att beskriva de "sinnesmanifesterande" egenskaperna hos denna klass av droger." Den mesta kliniska forskningen utfördes på 1960-talet, ofta med hjälp av den syntetiska versionen indocybin.
Syntes av pcilocybin
Syntes avPcilocin
Psilocybin har hittats i över 100 arter av svamp, varav många är inom släktet Psilocybe. Alkaloiden psilocybin i familjen Inocybeacede uppträder mellan 10 och 20 mya, och det är troligt att utseendet på psilocybin i familjen Psilocybe uppträdde ungefär samma tid. För närvarande är arter av Psilocybe kända i Asien, Australien, USA, Kanada, Mexiko, Central- och Sydamerika, Afrika och Europa. Det finns en stor nivå av bevis för att de psilocybininnehållande arterna började i Afrika och Europa, liksom indikationer på att Psiloche fanns i Gamla världen före uppkomsten av moderna människor. Psilocybininnehållande svampar kan hittas i naturen eller odlas i en kontrollerad miljö från sporavtryck, som skapas genom att placera locket på en känd svamp på ett ark vaxpapper och låta sporerna falla på papperet, vilket skapar ett unikt svampfingeravtryck. Även om det senare är betydligt vanligare och mycket säkrare, söker vissa användare fortfarande "magiska svampar" ute i naturen. Risken för felidentifiering är ständigt närvarande och är ett fel som även de mest erfarna mykologerna är mottagliga för. Felidentifiering kan leda till ett fel som även de mest erfarna mykologerna är mottagliga för. Felidentifiering kan leda till allt från lindrigt obehag till död. Abrupt död ses oftast hos amatörmykologer som söker efter svampar som innehåller psilocybin och en annan typ av psykoaktiv svamp som allmänt kallas "flugsvamp" (Amanita muscaria), som är den ikoniska rödvitprickiga svamphatten som ofta ses i sagor (I stället för psilocybin innehåller A. muscaria de psykoaktiva drogerna muscimol och iboteniosyra.) Tyvärr är flera Amanita-arter dödliga, bland annat de med det passande namnet "Death Cap" (Amanita phalloides) och "Destroying Angel" (Amanita virosa), som kan se mycket lika ut som Amanita muscaria och närstående arter. Arvet och användningen av "magiska svampar" ses genom den tidiga historien och fortsätter in i modern tid. Tidiga bevis för användning av central- och sydamerikanska shamaner har identifierats på många platser. Modern studie började i slutet av 1950-talet med etnomykolog R. Gordon Wasson och fortsatte med berömda psykedeliska forskare Timothy Leary, Ralph Metzner och Ram Dass vid Harvard University, Albert Hofmann vid Sandoz Labs, Terrence McKenna och Jonathan Ott 1960-talet och början av 1970-talet. Intresset för psykiatriker och psykologer på 1950-talet följde på grund av dess upplevda potential som ett verktyg för att förkorta psykoterapi. Forskning som var intresserad av psykedelisk behandling av missbruk började redan på 1950-talet. Ofta observerades insiktsfulla effekter som bidrog till nykterhet, vilket fick Humphry Osmond att mynta termen "psykedelisk" som ett sätt att beskriva de "sinnesmanifesterande" egenskaperna hos denna klass av droger.
Strukturen hos psilocybin och andra indolalkylaminhallucinogener liknar den endogena neurotransmittorn serotonin, hormonet melatonin och den förmodade endogena psykedeliska N, N-dimetyltryptamin. Alla härstammar från samma förening - tryptamin. Psilocybin (O-fosforyl-4-hydroxi-N, N-dimetyltryptamin) och dess aktiva defosforylerade metabolit psilocin (N, N-dimetyltryptamin) tillhör strukturellt gruppen tryptamin / indolamin hallucinogener och är strukturellt relaterade till serotonin. En ekvimolär dos till 1 mol psilocin är 1,4 mol psilocybin. Substitution av indolkärnan i position 4 spelar förmodligen en väsentlig roll i dess hallucinogena effekter. Psilocybin och psilocin i sina rena former är vita kristallina pulver. Medan psilocybin är lösligt i vatten är psilocin å andra sidan mer lipidlösligt. Psilocin kan emellertid också spädas ut i en surgjord vattenlösning och i dimetylsulfoxid (DMSO; upp till 100 mM). Vidare är båda substanserna lösliga i metanol och etanol, men nästan olösliga i petroleumeter och kloroform. Båda drogerna är instabila i ljus (särskilt i form av lösningar), deras stabilitet vid låga temperaturer i mörkret under en inert atmosfär är mycket god. Psilocybin är en termolabil förening, löslig i vatten, metanol, etanol, men är olöslig i organiska lösningsmedel. Den har extremt låg aktivitet på egen hand; det fungerar främst som en prodrug av psilocin. Värdena för pKa sträcker sig från 1,3 till 6,5. När den utsätts för ultraviolett ljus störs dess stabilitet i lösning, vilket orsakar oxidation. Löslig i 120 delar kokande metanol; svårlöslig i etanol; praktiskt taget olöslig i kloroform, bensen, ångtryck - 1,9X10-12 mm Hg vid 25 °C. Molekylvikten är 285,25; den har ammoniaksmak, smältpunkt 224 grader Celsius, pH 5,2 i 50% vatten etanol, TDLo 75 mkg/kg vid intramuskulär administrering till människa, TDLo 60 mkg/kg vid oral administrering till människa, LD50 280 mg/kg vid intravenös administrering till råtta. Psilocybin anses ha sämre förmåga att tränga igenom blod-hjärnbarriären jämfört med psilocin. Detta beror på skillnaden i vätebindningar, vilket gör den senare mer lypfyllisk och underlättar passagen genom blod-hjärnbarriären. Vid visuell undersökning kan renad psilocybin och psilocin särskiljas. Den ena har utseendet av vit eller nästan vit nålkristall, den andra bildar en oljig mörkbrun till svart färg.
Juridisk status.
Regeringen antog ett förbud mot innehav av psilocybin och psilocin 1968. År 1970 listades psilocybin och psilocin som Schedule I-droger. I USA har Denver, Oakland, Chicago, Ann Arbor och Santa Cruz avkriminaliserat innehav av magiska svampar, men det är fortfarande förbjudet att sälja svampar. År 2020 legaliserade Oregon psilocybin, och District of Columbia avkriminaliserade användningen av magiska svampar. Det är olagligt att sälja och transportera psilocybin från Österrike. Innehav har avkriminaliserats och odling är laglig så länge svamparna inte är avsedda för konsumtion. De som fångas med innehav av svampar avsedda för personligt bruk kan krävas att genomgå fri terapi. I Portugal är psilocybinsvampar olagliga men avkriminaliserade. Individer som fångas med mängder avsedda för personligt bruk kan krävas att gå till rehabilitering eller terapi. I Nederländerna är psilocybinsvampar lagliga i form av tryffel. I enlighet med FN: s policy är psilocybin olagligt i Italien; psilocybe-svampar är dock avkriminaliserade. Odlingssatser och sporer är lagliga att sälja och skaffa, men administrativa straff som att förlora ditt körkort kan vara konsekvensen av att bli fångad med svamp. Spanien avkriminaliserade personligt innehav och konsumtion av psilocybinsvampar, medan psilocybin i sig förblir olagligt. Odling och försäljning är olaglig, och lagligheten av sporer och odlingssatser är vag. Brittiska Jungfruöarna tillåter innehav och odling av psilocybinsvampar. Även om det är olagligt (men inte verkställt) att sälja eller transportera dem. Innehav, försäljning, transport och odling av psilocybinsvampar är alla lagliga i Jamaica. Jamaica säljer öppet psilocybinsvampar. Det är lagligt att inneha, sälja, transportera och odla magiska svampar i Brasilien. Psilocybin och psilocin listas som olagliga, men svamparna i sig anses inte vara olagliga. Innehav av magiska svampar är olagligt i Mexiko, även om det inte finns någon verkställighet om de magiska svamparna finns i inhemska kulturer. Odling av svamp är olaglig såvida inte svamparna odlas i naturen. Försäljning och transport är olagligt. Magiska svampar är lagliga i Samoa. Från och med 2018 är de olagliga i Vietnam.
För närvarande klassificeras som ett schema I-ämne, forskare vid Johns Hopkins University hävdar att psilocybinsvampar bör nedgraderas från ett schema I till schema IV-ämne. År 2019 röstade staden Oakland, CA, för att avkriminalisera magiska svampar bara en månad efter att Denver, CO, beslutade att göra det. Det finns ett tryck i Kalifornien för att avkriminalisera psilocybinsvampar på en statlig nivå, med många psykedeliska medvetenhets- och förespråksgrupper som stöder denna förändring. Dessutom överväger Oregons statliga lagstiftare att anta ett lagförslag för att avkriminalisera psilocybinsvampar och erbjuda licenser för att växa. Mycket av denna lovande forskning sker på grund av Multidisciplinary Association of Psychedelic Studies (MAPS).MAPS gör för närvarande medicinsk forskning med MDMA, psilocybin, LSD, marijuana, ibogaine och ayahuasca. En annan organisation, Heffter Research Institute, specialiserar sig på psilocybinforskning. Bland Heffter Research Institutes styrelse är medgrundaren Dr. David Nichols, en allmänt berömd forskare, professor och expert på hallucinogenernas kemi. Andra forskare inkluderar Dr. Dennis McKenna, en uppskattad författare, etnofarmakolog, psykonaut och bror till den avlidne Terrence McKenna, och Dr. Roland Griffiths som gör fenomenal forskning vid Johns Hopkins om psilocybin och missbruk. Det finns också flera psilocybinstudier som för närvarande pågår internationellt. Beckley Foundation, baserat i Storbritannien, sponsrar några av de mest progressiva psilocybinforskningarna runt idag. Grundades 1996 av Amanda Fielding - en uppskattad psykonaut och forskare själv - Beckley Foundation sponsrar för närvarande forskning om neurovetenskapen för psilocybin, tillsammans med MAPS och Heffter. Denna forskning äger rum vid Imperial College London med Dr. David Nutt och Dr. Robin Carhart-Harris, som båda har publicerat psilocybinforskning tidigare, nämligen "Entropic Brain Model". Heffter sponsrar också en studie i Schweiz med titeln "Psilocybineffekter på uppmärksamhet, uppfattning och kognition." På samma sätt sponsrar MAPS en studie som heter "Experimentella studier om effekterna av Psilocybin på binokulär djupinversion, binokulär rivalitet" i Tyskland.
Farmakokinetik och farmakodynamik.
Vid intag genomgår psilocybin biotransformation i levern, där det defosforyleras till psilocin av ett okänt enzym. Efter att psilocin har kommit in i det systemiska blodflödet kommer det in i hjärnan, där det har psykoaktiv effekt. Andra uppgifter visar att psilocybin efter oral administrering snabbt defosforyleras i den sura miljön i magsäcken eller under inverkan av alkaliskt fosfatas (och andra ospecifika esteraser) i tarmarna, njurarna och eventuellt i blodet, varvid det bildas en fenolförening, psilocin, som lätt kan passera blod-hjärnbarriären. Det är anmärkningsvärt att den relativa styrkan hos psilocin och psilocybin är nästan identisk med förhållandet mellan molekylvikten hos dessa föreningar. Blockering av alkaliskt fosfotas genom konkurrenskraftiga β-glycerofosfatsubstrat nivåer symtom på berusning. Psilocin genomgår båda faserna av metabolism. Första fasens metabolism innefattar oxidativ deaminering av psilocin till 4-hydroxi-indol-3-acetaldehyd katalyserad av levermonoaminoxidas eller aldehyddehydrogenas med efterföljande oxidation till 4-hydroxi-indol-3-ättiksyra, 4-hydroxi-indol-3-acetaldehyd och 4-hydroxitryptofol. De enzymer som deltar i denna process har inte identifierats. Det är därför MAO-hämmare kan förbättra hallucinogena effekter av psilocybin, precis som etanol kan förbättra resan eftersom dess primära metabolit acetaldehyd reagerar in vivo med endogena aminer, vilket resulterar i att MAO-hämmare tetrahydroisokinoliner och β-karboliner bildas. Eftersom psilocybin inducerar konkurrenskraftig hämning av MAO (som metaboliserar serotonin) ökar serotoninnivån i hjärnan och samtidigt minskar 5-HIAA-koncentrationen. Det finns också obetydliga när det gäller kliniska effekter metabolisk väg, vilket innebär oxidation som resulterar i bildandet av mörkblå produkt, som har strukturen av o-kinon eller iminoquinon. Denna väg katalyseras av hydroxiindoloxidas (ceruloplasmin, det kopparhaltiga oxidaset i däggdjursplasma och cytokromoxidas). Ovanstående metaboliter uppvisar obetydlig fysiologisk aktivitet. När psilocybin administreras parenteralt har vävnadsfosfataser samma roll, och de i njurarna är bland de mest aktiva. Med tanke på att den kompetitiva blockaden av defosforylering blockerar psilocybins psykotropa verkan, är det uppenbart att psilocin är den huvudsakliga aktiva metaboliten av psilocybin. Inom 5 timmar efter oral administrering av psilocybin finns upp till 80% av psilocin i blodet som en konjugerad O-glukuronid och utsöndras oförändrat i urinen. Glukuronidering av hydroxylgruppen till psilocinO-glukuronid är ett viktigt steg i avgiftningen, och det är därför enzymatisk hydrolys ökar tiden för detektion i urinprover. Medan psilocin genomgår omfattande glukoronidering av UDP-glukuronosyltransferaser (UGT)1A10 i tunntarmen, ger UGT1A9 det huvudsakliga bidraget till glukoronidering efter absorptionen i blodet. N-glukuronidering förekommer inte under hela metabolismen i detta fall. Förutom den väg som nämns ovan genomgår psilocin i sig också oxidativ metabolism. Demetylering och desaminering av 4-hydroxiindol-3-yl-acetaldehyd (4-HIA) med efterföljande oxidation (förmodligen av hepatiskt aldehyddehydrogenas och monoaminoxidas) resulterar i bildandet av 4-hydroxiindol-3-ättiksyra (4-HIAA) och 4-hydroxytryptofol (4-HT). Dessa obetydliga metaboliter (ca 4% sönderdelas på det sätt som beskrivs ovan) kan detekteras i mänsklig blodplasma. Det tredje sättet att metabolisera psilocin innebär oxidation av hydroxiindoloxidaser som det anges ovan. Psilocin distribueras till alla vävnader, inklusive hjärnan, och elimineras inom 24 timmar. Största delen elimineras inom de första 8 timmarna (ca 65% i urinen och 15-20% med galla och avföring). Det kan detekteras i urinen under 2 veckor. De högsta koncentrationerna av psilocin finns i neocortex, hippocampus, extrapyramidala motorsystemet och retikulär formation. Hos människor kan psilocybin och psilocin detekteras i blodplasma efter 20-40 minuter efter oral administrering. Maximala koncentrationer uppnås efter 80-100 minuter och kan detekteras inom sex timmar. Halveringstiden för psilocin i blodplasma är cirka 2/5 timmar efter oral administrering och 1,23 timmar - efter parenteral administrering. Som det redan har nämnts är cirka 80% av psilocin i plasma i konjugerad form. Psilocin (90-97%) och psilocybin (3-10%) kan påvisas i urin oförändrat eller konjugerat med glukoronsyra. Halveringstiden för eliminering är ca 50 minuter, elimineringskonstanten är 0,307/h. Större delen av substansen elimineras inom de första tre timmarna efter oral administrering och utsöndras fullständigt i urinen inom 24 timmar. Den fullständiga metaboliska vägen för psilocybin har studerats mycket lite, och det finns fortfarande mycket information som måste samlas in för att bestämma de exakta mekanismer som är involverade i dess metabolism.
Psilocybins farmakologi är mycket komplex och har studerats otillräckligt. Psilocybin kan förmodligen ha sin egen obetydliga aktivitet; det fungerar dock mest som en prodrug av psilocin. Den senare passerar lätt genom blod-hjärnbarriären och har sin psykoaktiva effekt där. De viktigaste bindningsställena sammanfattas i tabellen ovan. Psilocin har den starkaste bindningen till serotoninreceptorer: 5-HT1D,2B,2C,5,6,7), det har också en måttlig bindningspotential till serotoninreceptorplatser (5-HT1A, 1B, 2A). Bortsett från serotoninreceptorer har psilocin en viss affinitet till histaminreceptorer av den första typen (H1), alfa-2A- och -2B-receptorer och till dopaminreceptorer av den tredje typen (D3). I neuroner som uttrycker 5HT2A-receptorn, men inte i 5HT2A-knockouts, ökar psilocybin uttrycket av tidiga gener (erg-1, erg-2, c-fos, jun-B, period-1, gpcr-26, fra-1, N- 10, I-κBα) och minskar uttrycket av sty-kinas. Naturligtvis är den exakta signalvägen som leder från receptorn till aktivering av tidiga gener ännu inte känd. Med tanke på att en icke-hallucinogen lisurid också aktiverar c-fos är det troligt att uttrycket av c-fos endast återspeglar ökad neuronal aktivitet, medan uttrycket av egr-1/ egr-2 är specifikt för den hallucinogena effekten. Gonzales-Meaeso förklarade denna selektivitet med "agonisttrafficking av receptorsignaleringsteorin", där hallucinogener aktiverar 5HT2A/mGlu2-receptorns heterokomplex och olika G-proteiner jämfört med icke-halucinogena 5-HT2A-agonister. Denna hypotes stöds i en studie där möss med knockout-genen för mGlu2-receptorn inte uppvisar något huvudryckningsbeteende. Psilocilin har visat sig hämma den natriumberoende serotonintransportören (SERT), vilket leder till en ökning av serotoninkoncentrationen. Serotonin stannar i den synaptiska klyftan efter frisättningen, vilket i slutändan leder till upprepad aktivering av serotonerga postganglionära neuroner. När det gäller bedömningen av bindningsaffinitet till receptorer är de ordnade enligt följande: 5HT2B > 5HT1D > D1 > 5HT1E > 5HT1A > 5HT5A > 5HT7 > 5HT6 > D3 > 5HT2C > 5HT1B > 5HT2A. Bindning till imidazolinreceptorer av den första typen har också bevisats. Det är intressant att notera, att psilocybinaffinitet till mänskliga 5-НТ2А-receptorer är 15 gånger högre än för råttor. Agonism av 5НТ2А-receptorer och aktivering av överdrivet antal av dessa receptorer och receptorsubtyper är ansvariga för de unika och intensiva psykedeliska effekterna som orsakas av psilocybin. Tidigare har det förekommit många diskussioner om huruvida 5-НТ2А eller 5-НТ2С receptorer är ansvariga för isolerade hallucinationer efter intag av psilocybininnehållande svampar. Studierna har visat att 5-НТ2А-antagonister undertrycker hallucinationer, medan antagonister av 5-НТ2С varken har förstärkning av hallucinationer eller utjämnande effekt på dem. Således är agonism till 5-НТ2А-receptorer förknippad med allmän neuron excitation, förbättring av minne och inlärning, sammandragningar av vaskulär glatt muskelvävnad, mag-tarmkanalen och bronkierna, viss antiinflammatorisk aktivitet, ökad produktion av prolaktin och oxytocin, adrenokortikotropiskt hormon och renin vid aktivering av renin-angiotensin-aldosteronsystemet. När det gäller 5-НТ2С-aktivering av psilocin sker aktivering av proopiomelanokortin (föregångaren till α-, β- och γ-melanocytstimulerande hormon och adrenokortikotropiskt hormon) och frisättning av kortisol. Dessa hormoner ger ökad aptit, insulinkänslighet, glukosmetabolism, stabilisering till ångestframkallande och stressande stimuli. Psilocin fungerar som en partiell agonist av 5-НТ1А-receptorer, som huvudsakligen uttrycks i raphe-kärnan (DRN) och median raphe-kärnan (MRN), som ligger nära hjärnstammens mittlinje längs hela dess rostro-caudala förlängning, som somatodendritiska autoreceptorer. MRN främjar aktiveringen av minneskonsolideringsprocesser och projiceras till hippocampus, medan VRN är en av de största serotonerga kärnorna i den mänskliga hjärnan, vilket ger en betydande mängd serotonerg innervering av framhjärnan; dessutom har MRN projektionsfibrer i amygdala och hypotalamus, vilket är förknippat med reglering av dygnsrytmen och av flera typer av celler som producerar katekolamin och substans-P. DRN och MRN är rika på presynaptiska 5-НТ1А-receptorer, och psilocin har ett antal gånger (5-6 gånger) starkare effekt särskilt på dess presynaptiska platser jämfört med postsynaptiska. Denna preferens förklaras av en hög densitet av 5-НТ1А-receptorer, som finns i dessa områden. Denna särskilda typ av receptorer, som finns på kropparna i serotonerga celler i raphezonen, finns inte till exempel på postsynaptiska membran. I studier av fMRI avslöjades att psilocybin signifikant minskar blodflödet och venös syresättning i hjärnan. Detta faktum korrelerar med dess subjektiva effekt och minskar avsevärt den positiva kopplingen mellan två viktiga strukturella noder (mPFC и PCC). Psilocybin har visat sig öka glukosmetabolismen i hjärnan. Det har också bevisats av vissa experiment att DMN också är avgörande för att upprätthålla kognitiv integration och begränsningar under normala förhållanden. Efter psilocinbindning till presynaptiska 5-НТ1А-receptorer i DRN-området undertrycker det effekterna av detta område, medan de underliggande cellerna förblir intakta och förbättrar sympatisk aktivitet associerad med locus coeruleus. Andra lokaliseringar av 5-НТ2А-receptorer visar en snabb minskning av aktiviteten hos denna receptor och en minskning av deras densitet vid aktivering av psilocin. Så, psilocybin har ingen tolerans mot att hämma DRN: s verkan. Det är viktigt att notera, att selektiva agonister av 5-НТ1а-receptorer inte är hallucinogena i sin kärna, de har dock en roll för att påverka hämmande effekter, som identifieras i DRN.
Även om dopaminreceptor av den andra typen spelar en viktig roll i hallucinationer som bildas i olika psykiska sjukdomar, antas det att det inte har någon aktiv och indirekt relation till psilocinverkan. Denna hypotes bevisades först av Vollenweider et al, när de fann att administrering av galoperidol (agonist av D2R) inte försvagar de psykoaktiva effekterna av psilocin. Även om de dopaminerga effekterna av psilocin anses vara minimala, har det relativt hög bindningsförmåga till D3-receptorn jämfört med andra dopaminreceptorsubtyper. Trots att de effekter som förmedlas genom D3R har studerats lite, bidrar det förmodligen till de karakteristiska psykoaktiva egenskaperna hos psilocybin och dess förmåga att orsaka missbruk. Den kemiska föregångaren till psilocin, 4-acetoxi-N,N-dimetyltryptamin, har fosforyloxigruppen ersatt av en acetoxigrupp. Den metaboliseras på samma sätt som fosforyloxigruppen, och denna modifiering gör det möjligt att kringgå vissa metaboliska processer i den första fasen. Trots att psilacetin är identisk farmakologisk substitution med psilocybin, rapporterar många användare att det har någon obetydlig men urskiljbar skillnad mellan dem. Psilacetin beskrivs ofta som en substans med snabbare verkan, som inte medför ångest och illamående (som är förknippade med psilocybinanvändning på grund av brist på kitin, som vanligtvis finns i svampen) och har kortare varaktighet. Det är välkänt att median dödlig dos hos råttor är cirka 293 mg / kg, vilket indikerar ett enormt terapeutiskt fönster för psilocin. Tachyphylaxis, snabb desensibilisering för ett ämne, vilket leder till en minskning av den fysiologiska effekten är ett fenomen som är förknippat med användningen av många hallucinogener. Tolerans mot psilocybin börjar utvecklas direkt efter den första engångsanvändningen. Mekanismen involverar fysiologiskt svar på överdriven stimulering av 5-НТ2А-receptorer genom snabb minskning av receptorplatser och en minskning av densiteten hos receptorer på cellen. I allmänhet tror man att dessa receptorställen återgår till femtio procent av den ursprungliga nivån inom 3-7 dagar efter den första användningen. De återgår till sin ursprungliga mängd inom 4 veckor, beroende på dosen och varaktigheten av upprepad användning. Dessutom finns det korstolerans mellan indolalkylamin- och fenylalkylaminklasserna av hallucinogener.
Attachments
Last edited by a moderator: