Har ibogaine potential mot missbruk?
Ibogaine är den viktigaste alkaloiden i busken Tabernanthe iboga. Låga doser används av vissa ekvatoriala afrikanska stammar som ett stimulerande medel för att förhindra trötthet, hunger och törst på jakten och höga doser i religiösa ritualer (Figur 7).
Ibogaine har emellertid också negativa biverkningar som takykardi, hypotoni, illamående, kräkningar och till och med död. Vissa författare föreslår att noribogain, den huvudsakliga metaboliten, kan ligga bakom dödsfallen hos människor eftersom ibogain har en halveringstid på 4-7 timmar och döden inträffar ≥8 timmar och 24-48 timmar efter intag.
Ibogaine är den viktigaste alkaloiden i busken Tabernanthe iboga. Låga doser används av vissa ekvatoriala afrikanska stammar som ett stimulerande medel för att förhindra trötthet, hunger och törst på jakten och höga doser i religiösa ritualer (Figur 7).
Ibogaine har emellertid också negativa biverkningar som takykardi, hypotoni, illamående, kräkningar och till och med död. Vissa författare föreslår att noribogain, den huvudsakliga metaboliten, kan ligga bakom dödsfallen hos människor eftersom ibogain har en halveringstid på 4-7 timmar och döden inträffar ≥8 timmar och 24-48 timmar efter intag.
Tabernanthe iboga fördes till Frankrike i mitten av 1800-talet och dess psykoaktiva komponent isolerades 1901 från rotbarken. Mellan 1939 och 1970 marknadsfördes ibogain som ett neuromuskulärt stimulerande medel under handelsnamnet Lambarene, som rekommenderades för behandling av trötthet, depression och återhämtning från infektionssjukdomar. En stor del av ibogaines popularitet härrör dock från växtens beroendeframkallande effekter, som hade varit kända tidigare, men som blev särskilt populära tack vare Howard Lotsoff.
Den unge mannen med en grupp vänner på 1960-talet studerade effekterna av ibogaine på psyket - vi kan anta att vid den tiden var sådana sammankomster med vänner inte förvånande. Dessutom ägde dessa händelser rum några år innan ibogain inte längre var lagligt och försäljningen av Lambarene stoppades.
Bland de oväntade effekterna var en brist på önskan att använda heroin, även om G. Lotsof tidigare hade ett opioidberoende. Under resan, som varade ungefär en dag, besöktes han av visioner, och i slutet fanns en insikt: "Omjag tidigare såg heroin som en drog som gav mig en känsla av komfort, har denna syn nu förändrats - heroin var något som ger döden. Nästa sak jag visste var att jag föredrog livet framför döden".
Tjugo år efter sin psykedeliska upplevelse och intensiva arbete grundade G. Lotsof Dora Weiner Foundation, en ideell organisation vars mål var att främja ibogainbehandling.
Under samma period fick G. Lotsof ettpatent för användning av ibogain som abstinenshjälpmedel. Senare erhölls patent för behandling av kokain-, alkohol-, nikotin- och polyberoende, och ett franskt patent erhölls av psykiater Claudio Naranjo för psykoterapeutisk användning av ibogain. 1991 inledde National Institute on Abuse (NIDA) ett projekt för att toxikologiskt utvärdera ibogain och skapa ett forskningsprotokoll på frivilliga försökspersoner. Även om möten hölls för att utveckla kliniska prövningar i fas 1 och fas 2 ,stängde NIDA projektet på grund av kritik från medlemmar i den farmakologiska industrin.
18-metoxikoronaridin
Liksom alla psykedeliska kända idag placerades ibogaine så småningom på schemat för kategori 1-droger i USA och flera andra länder. Lotsof gav dock inte upp sina försök att använda ibogain som beroendebehandling och övertalade farmakologen Stanley Glick att testa substansen på morfinberoende råttor. Pilotstudien visade att ibogain minskade självadministrationen av morfin (åtminstone under nästa dag). Genom ytterligare samarbete mellan S. Glick ,M. Kühne ochJ. Bandaraj syntetiserade forskarna föreningen 18-metoxikoronaridin (Figur 9), som var effektiv vid behandling av morfin- och kokainberoende hos råttor, eftersom den var både mindre neurotoxisk och inte framkallade trämor jämfört med ibogain.
18-MC testas för närvarande på friska frivilliga för säkerhetsbedömning och, i framtiden, för behandling av opioidberoende. De flesta av de syntetiserade analogerna av 18-MC hämmade den nyktoniska acetylkolinreceptorn α3β4 (huvudsakligen belägen i den medullära-medullära vägen), som fungerar som ett andra belöningssystem - separat från det mesolimbiska. Det antas att de är ömsesidigt kopplade och kan hämma varandras aktivitet. Glick et al. föreslog att 18-MC, medan det är i den medullära-cerebellära vägen, kan dämpa mesolimbisk aktivitet och därigenom minska eufori från droganvändning.
Molekylära perversioner
Vid denna tidpunkt finns det ingen tydlig förståelse för om ibogaine har en "favoritreceptor" eftersom den binder till många med olika affiniteter. Ibogaine, noribogaine och 18-MC binder till μ-opioidreceptorer (MOR) i det mikromolära området. På egen hand uppvisar ibogaine inte den klassiska MOR-medierade effekten av analgesi, men förstärker den i närvaro av morfin. Noribogaine binder mer till κ-receptorer än till MOP.
Ibogaine hämmar bindningen av den radioligandmärkta disocilpine (MK-801) hos råttor, som är en icke-kompetitiv NMDA-antagonist. NMDA-antagonister blockerar effekterna av "belöning" (där miljöstimuli framkallar en önskan att använda) och förstärkning (där vissa stimuli förstärker denna önskan) från droger som morfin och kokain. Man kan anta att hämning av NMDA-receptorn spelar en roll i behandlingen av missbruk.
Icke-kompetitiva antagonister är molekyler som irreversibelt binder till en receptor med vilken mängd agonist som helst (ett ämne som orsakar ett fysiologiskt svar när det binder till receptorn).
Den unge mannen med en grupp vänner på 1960-talet studerade effekterna av ibogaine på psyket - vi kan anta att vid den tiden var sådana sammankomster med vänner inte förvånande. Dessutom ägde dessa händelser rum några år innan ibogain inte längre var lagligt och försäljningen av Lambarene stoppades.
Bland de oväntade effekterna var en brist på önskan att använda heroin, även om G. Lotsof tidigare hade ett opioidberoende. Under resan, som varade ungefär en dag, besöktes han av visioner, och i slutet fanns en insikt: "Omjag tidigare såg heroin som en drog som gav mig en känsla av komfort, har denna syn nu förändrats - heroin var något som ger döden. Nästa sak jag visste var att jag föredrog livet framför döden".
Tjugo år efter sin psykedeliska upplevelse och intensiva arbete grundade G. Lotsof Dora Weiner Foundation, en ideell organisation vars mål var att främja ibogainbehandling.
Under samma period fick G. Lotsof ettpatent för användning av ibogain som abstinenshjälpmedel. Senare erhölls patent för behandling av kokain-, alkohol-, nikotin- och polyberoende, och ett franskt patent erhölls av psykiater Claudio Naranjo för psykoterapeutisk användning av ibogain. 1991 inledde National Institute on Abuse (NIDA) ett projekt för att toxikologiskt utvärdera ibogain och skapa ett forskningsprotokoll på frivilliga försökspersoner. Även om möten hölls för att utveckla kliniska prövningar i fas 1 och fas 2 ,stängde NIDA projektet på grund av kritik från medlemmar i den farmakologiska industrin.
18-metoxikoronaridin
Liksom alla psykedeliska kända idag placerades ibogaine så småningom på schemat för kategori 1-droger i USA och flera andra länder. Lotsof gav dock inte upp sina försök att använda ibogain som beroendebehandling och övertalade farmakologen Stanley Glick att testa substansen på morfinberoende råttor. Pilotstudien visade att ibogain minskade självadministrationen av morfin (åtminstone under nästa dag). Genom ytterligare samarbete mellan S. Glick ,M. Kühne ochJ. Bandaraj syntetiserade forskarna föreningen 18-metoxikoronaridin (Figur 9), som var effektiv vid behandling av morfin- och kokainberoende hos råttor, eftersom den var både mindre neurotoxisk och inte framkallade trämor jämfört med ibogain.
18-MC testas för närvarande på friska frivilliga för säkerhetsbedömning och, i framtiden, för behandling av opioidberoende. De flesta av de syntetiserade analogerna av 18-MC hämmade den nyktoniska acetylkolinreceptorn α3β4 (huvudsakligen belägen i den medullära-medullära vägen), som fungerar som ett andra belöningssystem - separat från det mesolimbiska. Det antas att de är ömsesidigt kopplade och kan hämma varandras aktivitet. Glick et al. föreslog att 18-MC, medan det är i den medullära-cerebellära vägen, kan dämpa mesolimbisk aktivitet och därigenom minska eufori från droganvändning.
Molekylära perversioner
Vid denna tidpunkt finns det ingen tydlig förståelse för om ibogaine har en "favoritreceptor" eftersom den binder till många med olika affiniteter. Ibogaine, noribogaine och 18-MC binder till μ-opioidreceptorer (MOR) i det mikromolära området. På egen hand uppvisar ibogaine inte den klassiska MOR-medierade effekten av analgesi, men förstärker den i närvaro av morfin. Noribogaine binder mer till κ-receptorer än till MOP.
Ibogaine hämmar bindningen av den radioligandmärkta disocilpine (MK-801) hos råttor, som är en icke-kompetitiv NMDA-antagonist. NMDA-antagonister blockerar effekterna av "belöning" (där miljöstimuli framkallar en önskan att använda) och förstärkning (där vissa stimuli förstärker denna önskan) från droger som morfin och kokain. Man kan anta att hämning av NMDA-receptorn spelar en roll i behandlingen av missbruk.
Icke-kompetitiva antagonister är molekyler som irreversibelt binder till en receptor med vilken mängd agonist som helst (ett ämne som orsakar ett fysiologiskt svar när det binder till receptorn).
Ibogaine stabiliserar den inåtöppna konformationen av dopamin- (DAT) och serotonintransportörerna (SERT) in vitro, vilket verkar motsatt amfetamin. De senare, genom att binda till DAT, får dopamin att flöda ut ur cellen till den synaptiska klyftan, medan ibogain däremot minskar dopaminfrisättningen.
Blockering av serotoninåterupptag leder till dess ökade mängd i den synaptiska klyftan; dess antidepressiva effekt, liksom effekten av många stimulantia, kan vara relaterad till detta. Hos råttor har ibogain visat sig blockera ökningen av extracellulär dopaminkoncentration orsakad av kokain, morfin och nikotin, vilket kan vara den mekanism som hämmar användningen.
Ibogaine och dess analoger visar också den ovanliga egenskapen att fungera som "farmakoshaperoner" av DAT: när de tillsattes till muterade transportörer omvandlade ibogaine omogna proteiner till mogna och muterade till fungerande igen. Denfranske kemisten Robert Gutarel antog att ibogainterapi inducerar ett tillstånd som funktionellt liknar REM-fasen i sömnen. Under denna fas sker en rekonsolidering av inlärd information: allt som hänt under dagen omkomponeras i hjärnan och nya associationer uppstår. Gutarel föreslog att detta motsvarar en period av ökad plasticitet, under vilken patologiska kopplingar mellan viktiga stimuli som är förknippade med bland annat konsumtion kan försvagas.
Howard Lotsof about the tabernantalogue
Men vad är mysteriet med ibogaines farmakologiska egenskaper?
Forskarna i David Olsons laboratorium ville förstå vilken farmakofor som behövdes för att uppvisa psykoplastiska egenskaper (Figur 12). En mellanliggande analog som saknade isokinuklidin kallades ibogainalog (hädanefter IBG). Den fungerade som ibogain, men hade en förenklad kemisk struktur. Den valda molekylen hade också lägre lipofilicitet, vilket innebär (och visades i in vitro -tester) lägre kardiotoxicitet. Den sista varianten var en molekyl som kallades tabernanthalog (TBG). Den syntetiserades i likhet med 6-MeO-DMT, en analog till den starka hallucinogenen dimetyltryptamin, en molekyl som förmodligen saknar hallucinogena effekter (enligt djurförsök orsakade den inte huvudryckningar hos råttor).
Head twitch response (HTR) är ett beteendemönster för hallucinogenverkan som manifesteras av snabba huvudrörelser från sida till sida hos möss och råttor efter aktivering av serotonin 5-HT2A-receptorn.Vissa föreningar (t.ex. lysurid) inducerar emellertid inte HTR, även om de troligen binder till samma receptorer.
Blockering av serotoninåterupptag leder till dess ökade mängd i den synaptiska klyftan; dess antidepressiva effekt, liksom effekten av många stimulantia, kan vara relaterad till detta. Hos råttor har ibogain visat sig blockera ökningen av extracellulär dopaminkoncentration orsakad av kokain, morfin och nikotin, vilket kan vara den mekanism som hämmar användningen.
Ibogaine och dess analoger visar också den ovanliga egenskapen att fungera som "farmakoshaperoner" av DAT: när de tillsattes till muterade transportörer omvandlade ibogaine omogna proteiner till mogna och muterade till fungerande igen. Denfranske kemisten Robert Gutarel antog att ibogainterapi inducerar ett tillstånd som funktionellt liknar REM-fasen i sömnen. Under denna fas sker en rekonsolidering av inlärd information: allt som hänt under dagen omkomponeras i hjärnan och nya associationer uppstår. Gutarel föreslog att detta motsvarar en period av ökad plasticitet, under vilken patologiska kopplingar mellan viktiga stimuli som är förknippade med bland annat konsumtion kan försvagas.
Howard Lotsof about the tabernantalogue
Men vad är mysteriet med ibogaines farmakologiska egenskaper?
Forskarna i David Olsons laboratorium ville förstå vilken farmakofor som behövdes för att uppvisa psykoplastiska egenskaper (Figur 12). En mellanliggande analog som saknade isokinuklidin kallades ibogainalog (hädanefter IBG). Den fungerade som ibogain, men hade en förenklad kemisk struktur. Den valda molekylen hade också lägre lipofilicitet, vilket innebär (och visades i in vitro -tester) lägre kardiotoxicitet. Den sista varianten var en molekyl som kallades tabernanthalog (TBG). Den syntetiserades i likhet med 6-MeO-DMT, en analog till den starka hallucinogenen dimetyltryptamin, en molekyl som förmodligen saknar hallucinogena effekter (enligt djurförsök orsakade den inte huvudryckningar hos råttor).
Head twitch response (HTR) är ett beteendemönster för hallucinogenverkan som manifesteras av snabba huvudrörelser från sida till sida hos möss och råttor efter aktivering av serotonin 5-HT2A-receptorn.Vissa föreningar (t.ex. lysurid) inducerar emellertid inte HTR, även om de troligen binder till samma receptorer.
Hopp för framtiden
David Olson, en av medförfattarna till artikeln som diskuteras här, är också medgrundare till Delix Therapeutics med den inspirerande sloganen - Rewiring the brain to heal the mind. De vill skapa ett företag i världsklass baserat på den terapeutiska potentialen hos psykoplastogener. Och de ser som sitt uppdrag att öka patienternas tillgång till säkra, snabbverkande och långtidsverkande läkemedel. Kanske kommer de att lyckas, eftersom de har många investerare som är villiga att ge pengar till lovande och banbrytande forskning.
Delix Therapeutics senaste arbete fokuserar på utvecklingen av en biosensor för att fastställa de hallucinatoriska effekterna av föreningar. PsychLight, en biosensor baserad på en chimär serotoninreceptor, gör det möjligt att registrera konformationsförändringar när serotoninergiska hallucinogener binder till den. Denna teknik kommer att möjliggöra utveckling av terapeutiska medel som riktar sig till 5-HT2A-receptorer men som inte orsakar hallucinationer.
Och det arbete som diskuteras i detta kapitel publicerades 2020 med stöd från US National Institutes of Health (NIH) och US National Institute on Drug Abuse (NIDA), liksom många andra stiftelser. Och i december 2021 tillkännagav Delix Therapeutics ett partnerskap med dessa institut för att testa en av de ledande utvecklingarna: en icke-hallucinogen och icke-toxisk analog till ibogain, tabernanthalol.
I prekliniska studier för att undersöka ett potentiellt läkemedel måste vi avgöra hur säkert det är, hur cancerframkallande det är, hur det påverkar fertiliteten och en mängd andra hälsorelaterade faktorer. Detta arbete ser inte ut som en fullfjädrad preklinisk studie (som kan vara precis runt hörnet, med tanke på partnerskapen med National Institutes), men det lånar några element därifrån.
Receptormekanism
Som vi har sett tidigare binder ibogain och noribogain till många olika receptorer. Vi studerade bindningen av deras analoger IBG och TBG endast till serotonin- och opioidreceptorer, och medan det nästan inte fanns någon aktivitet på den senare, fungerade dessa molekyler helt fint på humana och murina serotonin 5-HT2A-receptorer. När det gäller 5-HT2B-receptorerna uppträder TBG och IBG som antagonister, vilket minskar sannolikheten för hjärtsvikt.
Trots de lovande resultaten kvarstår en annan viktig fråga: är inte TBG beroendeframkallande? Även om det är känt att psykedeliska substanser (till synes) inte är beroendeframkallande, genomförde författarna ett villkorligt-reflexivt platsvalstest. Detta test kan användas för att visa om ett djur tillbringar mer eller mindre tid i det fack i buren där den experimentella manipuleringen (i detta fall administrering av TBG) utfördes jämfört med det andra facket. Med andra ord, hur trevligt eller obehagligt det var och om det var beroendeframkallande. Det visade sig att TBG vid låga doser inte framkallade någon preferens hos djuren, och vid höga doser ledde det till och med till att de undvek det facket. I det här fallet hjälpte det till att besvara frågan: är tabernanthalin beroendeframkallande?
Svaret: det gör det inte.
David Olson, en av medförfattarna till artikeln som diskuteras här, är också medgrundare till Delix Therapeutics med den inspirerande sloganen - Rewiring the brain to heal the mind. De vill skapa ett företag i världsklass baserat på den terapeutiska potentialen hos psykoplastogener. Och de ser som sitt uppdrag att öka patienternas tillgång till säkra, snabbverkande och långtidsverkande läkemedel. Kanske kommer de att lyckas, eftersom de har många investerare som är villiga att ge pengar till lovande och banbrytande forskning.
Delix Therapeutics senaste arbete fokuserar på utvecklingen av en biosensor för att fastställa de hallucinatoriska effekterna av föreningar. PsychLight, en biosensor baserad på en chimär serotoninreceptor, gör det möjligt att registrera konformationsförändringar när serotoninergiska hallucinogener binder till den. Denna teknik kommer att möjliggöra utveckling av terapeutiska medel som riktar sig till 5-HT2A-receptorer men som inte orsakar hallucinationer.
Och det arbete som diskuteras i detta kapitel publicerades 2020 med stöd från US National Institutes of Health (NIH) och US National Institute on Drug Abuse (NIDA), liksom många andra stiftelser. Och i december 2021 tillkännagav Delix Therapeutics ett partnerskap med dessa institut för att testa en av de ledande utvecklingarna: en icke-hallucinogen och icke-toxisk analog till ibogain, tabernanthalol.
I prekliniska studier för att undersöka ett potentiellt läkemedel måste vi avgöra hur säkert det är, hur cancerframkallande det är, hur det påverkar fertiliteten och en mängd andra hälsorelaterade faktorer. Detta arbete ser inte ut som en fullfjädrad preklinisk studie (som kan vara precis runt hörnet, med tanke på partnerskapen med National Institutes), men det lånar några element därifrån.
Receptormekanism
Som vi har sett tidigare binder ibogain och noribogain till många olika receptorer. Vi studerade bindningen av deras analoger IBG och TBG endast till serotonin- och opioidreceptorer, och medan det nästan inte fanns någon aktivitet på den senare, fungerade dessa molekyler helt fint på humana och murina serotonin 5-HT2A-receptorer. När det gäller 5-HT2B-receptorerna uppträder TBG och IBG som antagonister, vilket minskar sannolikheten för hjärtsvikt.
Trots de lovande resultaten kvarstår en annan viktig fråga: är inte TBG beroendeframkallande? Även om det är känt att psykedeliska substanser (till synes) inte är beroendeframkallande, genomförde författarna ett villkorligt-reflexivt platsvalstest. Detta test kan användas för att visa om ett djur tillbringar mer eller mindre tid i det fack i buren där den experimentella manipuleringen (i detta fall administrering av TBG) utfördes jämfört med det andra facket. Med andra ord, hur trevligt eller obehagligt det var och om det var beroendeframkallande. Det visade sig att TBG vid låga doser inte framkallade någon preferens hos djuren, och vid höga doser ledde det till och med till att de undvek det facket. I det här fallet hjälpte det till att besvara frågan: är tabernanthalin beroendeframkallande?
Svaret: det gör det inte.
Bedömning av neuronal plasticitet
Som diskuterats ovan är ett av tecknen på neuroplasticitet en förändring av strukturen hos dendritiska grenar. Injektion av TBG i kortikala neuroner hos råttembryon ökade komplexiteten hos dendritiska grenar (figur 14), men effekten blockerades av serotoninreceptoragonisten ketansirin, vilket indikerar att 5-HT2A-receptorer är involverade i processen. Förutom komplexiteten i förgreningen tittade vi på tätheten av dendritiska ryggar i kortikala kulturer - och den ökade i samma utsträckning som när neuroner behandlades med ibogain. Sådana förändringar kan potentiellt vara användbara vid behandling av psykiatriska sjukdomar eftersom det stimulerar plasticitet, vilket kan återansluta de neurala kretsar som leder till sjukdom på nya sätt.
Som diskuterats ovan är ett av tecknen på neuroplasticitet en förändring av strukturen hos dendritiska grenar. Injektion av TBG i kortikala neuroner hos råttembryon ökade komplexiteten hos dendritiska grenar (figur 14), men effekten blockerades av serotoninreceptoragonisten ketansirin, vilket indikerar att 5-HT2A-receptorer är involverade i processen. Förutom komplexiteten i förgreningen tittade vi på tätheten av dendritiska ryggar i kortikala kulturer - och den ökade i samma utsträckning som när neuroner behandlades med ibogain. Sådana förändringar kan potentiellt vara användbara vid behandling av psykiatriska sjukdomar eftersom det stimulerar plasticitet, vilket kan återansluta de neurala kretsar som leder till sjukdom på nya sätt.
Som läsarna kanske minns är en egenhet hos psykoplastogener att de förändringar som har inträffat kvarstår snarare än att vara en tillfällig effekt. Detta bekräftades genom transkraniell tvåfotonavbildning, som visade att de bildade spikulerna inte försvann förrän minst 24 timmar efter administrering av IBG och DOI (Figur 15).
Porsolt forcerat simtest
Det antas att ökad strukturell plasticitet i de främre hjärnregionerna (t.ex. prefrontal cortex) förmedlar de långvariga (> 24 h) antidepressiva liknande effekterna av ketamin hos gnagare, och ketamin är en psykoplasticogen. Från tidigare tester kan vi se att TBG också påverkar plasticitetsförändringar, men manifesterar det sig på beteendenivå? Kan det vara så att TBG också har en antidepressiv effekt?
Depressiviteten hos möss bedöms utifrån hur mycket tid de lägger på att försöka ta sig ut ur en cylinder fylld med vatten. Effekten av TBH på beteendet bedömdes genom påtvingad nedsänkning efter en veckas stress, under vilken mössen inte kunde förutse vilken stressfaktor de skulle utsättas för idag (figur 16).
Det antas att ökad strukturell plasticitet i de främre hjärnregionerna (t.ex. prefrontal cortex) förmedlar de långvariga (> 24 h) antidepressiva liknande effekterna av ketamin hos gnagare, och ketamin är en psykoplasticogen. Från tidigare tester kan vi se att TBG också påverkar plasticitetsförändringar, men manifesterar det sig på beteendenivå? Kan det vara så att TBG också har en antidepressiv effekt?
Depressiviteten hos möss bedöms utifrån hur mycket tid de lägger på att försöka ta sig ut ur en cylinder fylld med vatten. Effekten av TBH på beteendet bedömdes genom påtvingad nedsänkning efter en veckas stress, under vilken mössen inte kunde förutse vilken stressfaktor de skulle utsättas för idag (figur 16).
Som ett resultat av denna exponering (ganska omänsklig) ökade den tid som mössen var orörliga efter att de slutat försöka ta sig ut avsevärt. Och efter en dos TBG minskade den igen, dvs. mössen ansträngde sig mer för att hålla sig flytande! Kanske talar detta också för TBG:s antidepressiva potential.
Effekter av TBH på alkohol- och heroinintag
Ett experiment som simulerar berusning hos människor genomfördes med hjälp av "tvåflaskstestet": när möss har tillgång till drickare med alkohol eller vatten (figur 17). Mössen utsattes för upprepade cykler av berusningsdrickande och abstinens under 7 veckor, vilket resulterade i högt etanolintag och blodnivåer som motsvarar dem hos människor som regelbundet dricker alkohol.
Effekter av TBH på alkohol- och heroinintag
Ett experiment som simulerar berusning hos människor genomfördes med hjälp av "tvåflaskstestet": när möss har tillgång till drickare med alkohol eller vatten (figur 17). Mössen utsattes för upprepade cykler av berusningsdrickande och abstinens under 7 veckor, vilket resulterade i högt etanolintag och blodnivåer som motsvarar dem hos människor som regelbundet dricker alkohol.
Kommer vi att se en minskning av mängden alkohol vi använder om vi ger mössen TBG-injektioner i förväg? Ja, det gör vi! Om man injicerar TBG tre timmar innan man går ut och dricker minskade alkoholintaget under de första fyra timmarna utan att vattenintaget påverkades. Återigen är frågan om TBG i grunden minskar intaget av ett annat ämne?
Det visar sig attnej - varken sackaros- eller vattenpreferenser ändrades, vilket tyder på en selektiv minskning av alkoholintaget.
Hela sitt liv ville Lotsof att ibogainbehandling skulle erkännas som en behandling för beroende av psykoaktiva ämnen, och naturligtvis heroin. Tack vare hans envishet och forskarvärldens önskan att hjälpa människor med missbruk fortsätter experimenten: råttor tränades att associera ljus och ljud med en dos heroin (figur 18) för att se: Kommer TBG att hjälpa den här gången också?
Det visar sig attnej - varken sackaros- eller vattenpreferenser ändrades, vilket tyder på en selektiv minskning av alkoholintaget.
Hela sitt liv ville Lotsof att ibogainbehandling skulle erkännas som en behandling för beroende av psykoaktiva ämnen, och naturligtvis heroin. Tack vare hans envishet och forskarvärldens önskan att hjälpa människor med missbruk fortsätter experimenten: råttor tränades att associera ljus och ljud med en dos heroin (figur 18) för att se: Kommer TBG att hjälpa den här gången också?
Under alla tre förhållandena minskade administreringen av TBG jämfört med kontrollerna dramatiskt det heroinsökande beteendet. Administrering av TBG minskade emellertid också kraftigt självadministreringen av sackaros i ett liknande experiment, vilket tyder på att det operanta svaret som svar på TBG-dosen kan vara icke-selektivt försämrat.
Det visades också att svaret på den betingade stimulus vid presentation efter utsläckning var mindre i de grupper som fick TBG i förväg. TBG hade dock ingen effekt på sackaros-sökande beteende. En enda administrering av TBG gav således en antiberoendeeffekt som varade i upp till 12-14 dagar.
Det visades också att svaret på den betingade stimulus vid presentation efter utsläckning var mindre i de grupper som fick TBG i förväg. TBG hade dock ingen effekt på sackaros-sökande beteende. En enda administrering av TBG gav således en antiberoendeeffekt som varade i upp till 12-14 dagar.
Slutsats
Fall från klinisk praxis, studier på människor och djur visar på potentialen hos psykoplastiska föreningar både vid behandling av problematisk substansanvändning och vid psykiatriska sjukdomar. Deras främsta fördel är att de ger en långvarig terapeutisk effekt genom neuroplasticitet inom en dag och efter en enda administrering jämfört med de långsiktiga effekterna av farmakoterapier och psykoterapier.
Förenklingen av ibogainstrukturen för att erhålla TBG gjorde föreningen inte bara säkrare utan också syntetiserbar i ett steg, till skillnad från 18-MC, som kräver 13 steg för syntes. Dessutom är det okänt om 18-MC har en psykoplastisk effekt jämfört med den påvisade effekten på neuroplasticiteten hos TBG.
Vi spårade den fantastiska historien som började med användningen av den afrikanska växten Tabernanthe iboga av den religiösa rörelsen Bwiti, dess försäljning i Frankrike som ett botemedel mot en mängd olika sjukdomar, erhållandet av patent, förbudet och början på år av forskning om ibogaine genom den otroliga uthålligheten hos passionerade Lotsof och andra forskare, och kom fram till den punkt där denna forskning nådde en ny nivå - forskare är inte längre intresserade av endast fenomenologisk erfarenhet, utan av hur denna erfarenhet kan tas isär och se om den kommer att fungera.
Vi spårade den fantastiska historien som började med användningen av den afrikanska växten Tabernanthe iboga av den religiösa rörelsen Bwiti, dess försäljning i Frankrike som ett botemedel mot en mängd olika sjukdomar, erhållandet av patent, förbudet och början på år av forskning om ibogaine genom den otroliga uthålligheten hos passionerade Lotsof och andra forskare, och kom fram till den punkt där denna forskning nådde en ny nivå - forskare är inte längre intresserade av endast fenomenologisk erfarenhet, utan av hur denna erfarenhet kan tas isär och se om den kommer att fungera.
Och för att återgå till de frågor som ställdes i början av artikeln - de kan preliminärt besvaras positivt: ja, psykedelikernas struktur kan ändras så att de behåller sin terapeutiska effekt men tar bort sin hallucinatoriska effekt; ja, det är också möjligt att psykedelikernas terapeutiska effekter beror på deras effekt på neuroplasticitet, inte på en djup mystisk upplevelse.
Arbetet med att identifiera farmakoforer i föreningar med mystiska upplevelser bidrar säkert till, om inte omvänt, vår förståelse av deras effekter på hjärnans funktion. Detråder ingen tvekan om att andra substanser med potential att behandla ett brett spektrum av psykiatriska sjukdomar kommer att följa efter, och att de kommer att vara mer effektiva än de behandlingar som för närvarande finns tillgängliga.
Arbetet med att identifiera farmakoforer i föreningar med mystiska upplevelser bidrar säkert till, om inte omvänt, vår förståelse av deras effekter på hjärnans funktion. Detråder ingen tvekan om att andra substanser med potential att behandla ett brett spektrum av psykiatriska sjukdomar kommer att följa efter, och att de kommer att vara mer effektiva än de behandlingar som för närvarande finns tillgängliga.
Last edited:
