"Trippeldroger" kan öppna upp för fler möjligheter inom psykiatrin. Kalla dem bara inte psykedelika.
Dagens psykedeliska renässans blomstrar på en lista över droger som kan räknas på ena handens fingrar. MDMA, psilocybin, LSD och DMT revolutionerar psykiatrin och beroendemedicinen och öppnar nya horisonter i utforskningen av medvetandet. Om du lägger till ketamin och ibogaine till de ovannämnda drogerna finns det tillräckligt med mysterier i denna lilla grupp av ämnen för att hålla forskare upptagna i årtionden.
Men tänk om det finns hundratals eller tusentals fler? Droger är som små LEGO-konstruktörer som kan ordnas om på många olika sätt. Kemister har knappt börjat upptäcka alla de oändliga molekylära former som finns i den psykedeliska arenan. På 1960-talet uppfann biokemisten Alexander Shulgin, som introducerade MDMA till världen, cirka 200 psykedelika (mestadels i sitt bakgårdslaboratorium, där han använde plåt för att hålla protein ute). När president Richard Nixon förbjöd psykedelika 1970 stannade läkemedelsupptäckten upp.
Nästan två decennier efter återuppkomsten av psykedelisk forskning är dörrarna till läkemedelsupptäckten vidöppna igen, och den senaste utvecklingen har rört upp psykedelika och avslöjat de fellinjer som har delat fältet i två.
Fråga: kan vi röra oss med den molekylära strukturen hos psykedeliska föreningar tillräckligt för att behålla sina terapeutiska fördelar, men ge upp åkturen? Och ska vi göra det? För många är resan poängen. Många forskare tror att förutom flödet av ovanliga och djupgående upplevelser är den kunskap som människor får från sina resor nödvändig för att ge långsiktiga fördelar som kan sträcka sig från personligt meningsfulla upplevelser till behandling av tillstånd som depression eller missbruk.
Nästan två decennier efter återuppkomsten av psykedelisk forskning är dörrarna till läkemedelsupptäckten vidöppna igen, och den senaste utvecklingen har rört upp psykedelika och avslöjat de fellinjer som har delat fältet i två.
Fråga: kan vi röra oss med den molekylära strukturen hos psykedeliska föreningar tillräckligt för att behålla sina terapeutiska fördelar, men ge upp åkturen? Och ska vi göra det? För många är resan poängen. Många forskare tror att förutom flödet av ovanliga och djupgående upplevelser är den kunskap som människor får från sina resor nödvändig för att ge långsiktiga fördelar som kan sträcka sig från personligt meningsfulla upplevelser till behandling av tillstånd som depression eller missbruk.
År 2020 publiceradeen grupp forskare under ledning av Delix medgrundare och kemist David Olson ett papper som tyder på att trippelpsykedelika är möjliga. I det här falletvisade en moderniserad form av ibogaine - ett psykoaktivt ämne med dissociativa egenskaper som finns i en västafrikansk buske, som traditionellt används av Bwiti-religionen i Gabon och nu studeras för sin potential mot missbruk - fortfarande terapeutiska effekter utan att redovisa medvetandeförvrängningen, åtminstone hos möss.
Under åren har fler artiklar dykt upp som visar att moderniserade psykedelika som LSD kan behålla terapeutiska effekter samtidigt som de förlorar resan - men återigen, allt hos möss.
Nu testas dessa psykedeliska läkemedel med trippelverkan på människor för första gången. I juni meddelade Delix Therapeutics att den första kliniska fas I-prövningen av DLX-001, en "icke-hallucinogen" version av MDMA, hade varit framgångsrik. Om resultaten upprepas på människor kan konsekvenserna bli betydande.
Om det inte vore för resan skulle dessa läkemedel kunna visa sig vara säkra och terapeutiskt effektiva att ta hemma, vilket skulle göra det onödigt (och kostsamt) med flera personliga sessioner och rekryteringar. Men även om sådana läkemedel visar sig vara effektiva för att lindra tillstånd som depression, ångest eller missbruk, enligt andra inom området, saknar du just det som gör psykedelika så pålitligt livsförändrande.
Varför behöver du psykedelika utan trippeffekter?
Trots allt prat om den psykedeliska renässansen är det lätt att få fel idé. Enligt en nyligen genomförd YouGov-undersökning har 68% av amerikanerna aldrig provat psykedelika. En undersökning av användare av mentalvårdstjänster visade att 20% fortfarande anser att psykedelika är osäkra även under medicinsk övervakning, med hänvisning till oro för biverkningar (bland andra rädslor som brist på kunskap och olaglighet). Ledande forskare förbereder sig redan för att "den psykedeliska hype-bubblan ska spricka".
Den stora majoriteten av kliniska psykedeliska resor är dock positiva till sin natur. Användarna nämner dem konsekvent som några av de mest betydelsefulla händelserna i deras liv, i nivå med födelsen av deras förstfödda barn. Och listan över lovande terapeutiska tillämpningar växer. Även om det är sällsyntförekommer dåliga resor och negativa biverkningar, och effekterna kan dröja kvar i veckor eller till och med år.
Efter att ha tagit meskalin (ett LSD-liknande psykedelikum som finns i flera kaktusarter) såg den franske existentialistiske filosofen Jean-Paul Sartre en hallucinatorisk uppsättning kräftdjur som hemsökte honom i flera veckor. "Efter att jag tog meskalin började jag se krabbor runt mig hela tiden. Jag menar, de följde mig utanför, in i klassrummet" - minns han . Idag skulle vi kalla denna episod för en ihållande hallucinogen perceptionsstörning, en extremt sällsynt biverkning och en av anledningarna till att kliniska prövningar testar deltagare med en benägenhet för psykotiska störningar.
Trots allt prat om den psykedeliska renässansen är det lätt att få fel idé. Enligt en nyligen genomförd YouGov-undersökning har 68% av amerikanerna aldrig provat psykedelika. En undersökning av användare av mentalvårdstjänster visade att 20% fortfarande anser att psykedelika är osäkra även under medicinsk övervakning, med hänvisning till oro för biverkningar (bland andra rädslor som brist på kunskap och olaglighet). Ledande forskare förbereder sig redan för att "den psykedeliska hype-bubblan ska spricka".
Den stora majoriteten av kliniska psykedeliska resor är dock positiva till sin natur. Användarna nämner dem konsekvent som några av de mest betydelsefulla händelserna i deras liv, i nivå med födelsen av deras förstfödda barn. Och listan över lovande terapeutiska tillämpningar växer. Även om det är sällsyntförekommer dåliga resor och negativa biverkningar, och effekterna kan dröja kvar i veckor eller till och med år.
Efter att ha tagit meskalin (ett LSD-liknande psykedelikum som finns i flera kaktusarter) såg den franske existentialistiske filosofen Jean-Paul Sartre en hallucinatorisk uppsättning kräftdjur som hemsökte honom i flera veckor. "Efter att jag tog meskalin började jag se krabbor runt mig hela tiden. Jag menar, de följde mig utanför, in i klassrummet" - minns han . Idag skulle vi kalla denna episod för en ihållande hallucinogen perceptionsstörning, en extremt sällsynt biverkning och en av anledningarna till att kliniska prövningar testar deltagare med en benägenhet för psykotiska störningar.
Oavsett vilket nytt paradigm för mental hälsa psykedelika kan katalysera, mellan de med tillstånd som ökar risken för resor och de som helt enkelt föredrar att undvika det, kommer det att finnas många människor som kan dra nytta av en mängd olika behandlingsalternativ.
Om forskare kan eliminera psykedelika samtidigt som de behåller vissa terapeutiska fördelar, kommer patienter att kunna ta dessa läkemedel hemma till en bråkdel av den kostnad och tid som krävs för psykedelisk terapi, vilket utökar utbudet av behandlingsalternativ för att tjäna de mer än 50 miljoner amerikaner som rapporterar någon form av psykisk sjukdom 2020.
Kalla det inte psykedelika
Olson myntade begreppet "psykoplastogen", som definierar en klass av läkemedel som snabbt kan öka neuroplasticiteten efter en enda dos. Detta skiljer dem från depressionsbehandlingarna av SSRI som Prozac, som bara ökar neuroplasticiteten med långvarig administrering. Men både de klassiska psykedelika och deras nyare trippel släktingar passar definitionen av psykoplastogener. För att märka den tredubbla sorten kommer du att stöta på den obehagliga termen "icke-hallucinogen psykoplastogen", som inte utgör något hot om att sprida sig utanför vetenskapliga kretsar. Istället har vissa kommit att kalla dem andra generationens psykedelika eller "icke-hallucinogena psykedelika": vilket strider mot själva innebörden av ordet "psykedelisk".
Etymologiskt kommer ordet "psykedelisk" från det forntida grekiska ordet för "sinnesmanifestation", som direkt hänvisar till vad forskare idag kallar "akuta subjektiva upplevelser". Psykiatrikern Humphrey Osmond myntade namnet i ett samtal med filosofen och författaren Aldous Huxley på 1950-talet och skrev: "För att förstå helvetet eller sväva änglalikt / Ta bara en nypa psykedelika". En icke-hallucinogen psykedelisk, som subjektivt inte visar något ovanligt, är en oxymoron.
Om forskare kan eliminera psykedelika samtidigt som de behåller vissa terapeutiska fördelar, kommer patienter att kunna ta dessa läkemedel hemma till en bråkdel av den kostnad och tid som krävs för psykedelisk terapi, vilket utökar utbudet av behandlingsalternativ för att tjäna de mer än 50 miljoner amerikaner som rapporterar någon form av psykisk sjukdom 2020.
Kalla det inte psykedelika
Olson myntade begreppet "psykoplastogen", som definierar en klass av läkemedel som snabbt kan öka neuroplasticiteten efter en enda dos. Detta skiljer dem från depressionsbehandlingarna av SSRI som Prozac, som bara ökar neuroplasticiteten med långvarig administrering. Men både de klassiska psykedelika och deras nyare trippel släktingar passar definitionen av psykoplastogener. För att märka den tredubbla sorten kommer du att stöta på den obehagliga termen "icke-hallucinogen psykoplastogen", som inte utgör något hot om att sprida sig utanför vetenskapliga kretsar. Istället har vissa kommit att kalla dem andra generationens psykedelika eller "icke-hallucinogena psykedelika": vilket strider mot själva innebörden av ordet "psykedelisk".
Etymologiskt kommer ordet "psykedelisk" från det forntida grekiska ordet för "sinnesmanifestation", som direkt hänvisar till vad forskare idag kallar "akuta subjektiva upplevelser". Psykiatrikern Humphrey Osmond myntade namnet i ett samtal med filosofen och författaren Aldous Huxley på 1950-talet och skrev: "För att förstå helvetet eller sväva änglalikt / Ta bara en nypa psykedelika". En icke-hallucinogen psykedelisk, som subjektivt inte visar något ovanligt, är en oxymoron.
Det är okej för Russ och Olson. De är i branschen för psykoplastogener, inte psykedelika. Det som är viktigt är den outnyttjade terapeutiska potentialen för snabba utbrott av neuroplasticitet, inte hur deras nya läkemedel jämför och kontrasterar med traditionella psykedelika.
När det gäller namnet börjar "neuroplastogen" fånga upp som en term för att beskriva den tredubbla kategorin av psykoplastogener. Vi kan fortfarande använda ett litterärt ingripande i Huxleys och Osmands anda för att komma på något smidigare, men tills dess är det en förbättring.
Vad har forskarna gjort?
Även om hjärnan fortfarande är höljd i många mysterier är det känt att de klassiska psykedelika - psilocybinsvamp, DMT, LSD och meskalin - binder till samma serotonin 2A-receptor, som tros vara en av de viktigaste mekanismerna bakom förändringar i aktiviteten hos viktiga hjärnkretsar som är förknippade med medveten upplevelse.
Ett tillvägagångssätt för att skilja resa från terapi, som publicerades förra året av ett team av biokemister från Shanghai Institute of Biochemistry and Cell Biology, var att zooma in på ett djupare lager. Istället för att stanna vid att observera vilken receptor läkemedlen binder till, tittade de på hur molekylerna faktiskt passar in i receptorns krökning. Passformen är inte exakt tät, så med hjälp av en teknik som kallas röntgenkristallografi kunde de se var kontaktpunkterna finns.
Genom att skicka röntgenstrålar genom en kristalliserad kopia av en förening, och baserat på hur strålarna vrider sig och passerar genom kristallen, kan man avgöra hur alla atomer i den är ordnade, vilket skapar en slags atomkarta. Medförfattaren Sheng Wang tillämpade först denna metod i en studie 2017, för att se hur LSD passar in i den relaterade serotonin 2B-receptorn, och fann att den infogas i en hålighet som kallas den ortosteriska bindningsfickan (OBP).
I 2022-publikationen skapade Wang och kollegor sex nya kristallkopior av läkemedel, den här gången bundna till 2A-receptorn. De fann att förutom OBP, vissa, men inte alla, av föreningarna också finns i en angränsande andra hålighet, den utökade bindningsfickan (EBP).
De injicerade sedan mössen med vart och ett av läkemedlen. Hos möss tas huvudryckningar som ett tecken på att de reser, medan att öka den tid de försöker hålla sig flytande i en cylinder med vatten innan de bara låter sig drunkna är ett tecken på en antidepressiv effekt (detta kallas tvångssimningstest) och vi borde sluta göra det. Wang et al. lärde sig att läkemedel som passar in i EBP har hallucinatoriska effekter, medan läkemedel som endast passar in i OBP, såsom serotonin, endast visar antidepressiva effekter.
Beväpnade med denna insikt skapade de nya varianter av LSD utformade för att flytta bort från EBP och fokusera på OBP. Som ett resultat, åtminstone hos möss, uppnådde de två LSD-släktingarna det förväntade resultatet: inga huvudryckningar, men mer tid tillbringade flytande i depressionstanken; med andra ord, som en variant av Delix MDMA, en ny potentiell neuroplastogen.
Hur mycket av terapin kommer människor att förlora utan resan?
Trots de senaste framstegen är det ett stort steg att gå från att rycka i huvudet och gå på vatten hos möss till att ha psykedeliska upplevelser när man behandlar depression hos människor. "Det verkar bara otroligt för mig att du skulle se de fullständiga och bestående fördelarna med psykedelika utan de akuta subjektiva effekterna (av trippning) " - David Yaden, biträdande professor vid Johns Hopkins University som arbetar vid Center for Psychedelic and Consciousness Studies.
De injicerade sedan mössen med vart och ett av läkemedlen. Hos möss tas huvudryckningar som ett tecken på att de reser, medan att öka den tid de försöker hålla sig flytande i en cylinder med vatten innan de bara låter sig drunkna är ett tecken på en antidepressiv effekt (detta kallas tvångssimningstest) och vi borde sluta göra det. Wang et al. lärde sig att läkemedel som passar in i EBP har hallucinatoriska effekter, medan läkemedel som endast passar in i OBP, såsom serotonin, endast visar antidepressiva effekter.
Beväpnade med denna insikt skapade de nya varianter av LSD utformade för att flytta bort från EBP och fokusera på OBP. Som ett resultat, åtminstone hos möss, uppnådde de två LSD-släktingarna det förväntade resultatet: inga huvudryckningar, men mer tid tillbringade flytande i depressionstanken; med andra ord, som en variant av Delix MDMA, en ny potentiell neuroplastogen.
Hur mycket av terapin kommer människor att förlora utan resan?
Trots de senaste framstegen är det ett stort steg att gå från att rycka i huvudet och gå på vatten hos möss till att ha psykedeliska upplevelser när man behandlar depression hos människor. "Det verkar bara otroligt för mig att du skulle se de fullständiga och bestående fördelarna med psykedelika utan de akuta subjektiva effekterna (av trippning) " - David Yaden, biträdande professor vid Johns Hopkins University som arbetar vid Center for Psychedelic and Consciousness Studies.
I en artikel från2021hävdar Yaden och hans kollega Roland Griffiths att resor är nödvändiga för att få de fulla positiva effekterna av psykedelika. Även Olson, medgrundare av Delix, som publicerade en kontrapunkt samma dag, håller med. Resan kan vara "avgörande för att maximera terapeutisk effekt " - skriver han. Ändå hävdar Olson att alla fördelar som finns kvar från att inte resa fortfarande kan vara värdefulla, särskilt eftersom de kan nå bredare patientpopulationer.
Hur mycket nytta som återstår beror på en olöst fråga i världen av psykedelisk terapi: Är en snabb ökning av neuroplasticitet i sig en bra behandling? Olson tror det, och det finns några prekliniska studier av läkemedel som ketamin, MDMA och ibogaine som stöder detta. En mycket ny förtrycksstudie visade emellertid att ketamin gavs till försökspersoner under anestesi ( exklusive eventuella associerade resor) och fann ingen skillnad från placebo, vilket tyder på att något om upplevelsen spelar roll.
Vid University of Wisconsin-Madison funderar anestesiologiprofessor Matthew Banks på något mellan att ge upp en resa ensam och anestesi: tänk om du låter människor få den fulla psykedeliska upplevelsen, men sedan helt radera deras minne av resan?Måste man komma ihåg resan för att fördelarna ska kvarstå?
I en pilotstudie med åtta personer vid universitetets Transdisciplinary Center for Psychoactive Substance Research fick deltagarna psilocybin och midazolam, ett amnesiframkallande läkemedel som lämnar den medvetna upplevelsen intakt men raderar minnen (det används ofta för att hjälpa patienter). "Det är som om du är en av de filosofiska zombierna. Du är vid medvetande och pratar, men nästa dag minns du ingenting ", säger Banks.
Hur mycket nytta som återstår beror på en olöst fråga i världen av psykedelisk terapi: Är en snabb ökning av neuroplasticitet i sig en bra behandling? Olson tror det, och det finns några prekliniska studier av läkemedel som ketamin, MDMA och ibogaine som stöder detta. En mycket ny förtrycksstudie visade emellertid att ketamin gavs till försökspersoner under anestesi ( exklusive eventuella associerade resor) och fann ingen skillnad från placebo, vilket tyder på att något om upplevelsen spelar roll.
Vid University of Wisconsin-Madison funderar anestesiologiprofessor Matthew Banks på något mellan att ge upp en resa ensam och anestesi: tänk om du låter människor få den fulla psykedeliska upplevelsen, men sedan helt radera deras minne av resan?Måste man komma ihåg resan för att fördelarna ska kvarstå?
I en pilotstudie med åtta personer vid universitetets Transdisciplinary Center for Psychoactive Substance Research fick deltagarna psilocybin och midazolam, ett amnesiframkallande läkemedel som lämnar den medvetna upplevelsen intakt men raderar minnen (det används ofta för att hjälpa patienter). "Det är som om du är en av de filosofiska zombierna. Du är vid medvetande och pratar, men nästa dag minns du ingenting ", säger Banks.
Han förklarade att det är svårt att hitta rätt dos eftersom psilocybin verkar bilda varaktiga minnen, vilket Banks tror beror på ökad neuroplasticitet. När forskarna ökade dosen tillräckligt för att radera det mesta av resan från minnet, verkade fördelen också försvinna. "Det verkar vara något på gång när vi eliminerar några av de långsiktiga beteendeeffekterna av läkemedlet " - sa Banks.
Delvis berodde detta förmodligen på att deltagarna var friska frivilliga snarare än patienter som lider av tillstånd som behandlingsresistent depression. Eftersom neuroplastogener betraktas som terapeutiska medel, berättar amnesiforskning oss lite om deras roll vid behandling av psykisk sjukdom.
Även om Banks erkände att framgångsrika prekliniska studier på möss "öppnar upp möjligheten att alla hallucinogener i stort sett är irrelevanta" för terapeutiska resultat, tror han att "det som verkligen betyder något är vad du faktiskt gör med all den plasticiteten".
Om neuroplastogener blir piller som kan tas hemma kommer de att avskaffa båda delarna av psykedelisk terapi: den psykedeliska upplevelsen och själva terapin. Robin Carhart-Harris, professor i neurovetenskap vid University of California, San Francisco, noterade i en intervju med New York Times förra året att plasticitet helt enkelt är en större förmåga att ändra form. Till det bättre eller sämre kan bero på vad som händer efter att du tagit läkemedlet.
Genom att kombinera resor med terapi kan plasticiteten styras mot gynnsamma resultat. Utan resan, säger Carhart-Harris till Times, kunde resultatet ha blivit överväldigande: ett läkemedel som skapar "lite plasticitet men som faktiskt inte förändrar".
Delvis berodde detta förmodligen på att deltagarna var friska frivilliga snarare än patienter som lider av tillstånd som behandlingsresistent depression. Eftersom neuroplastogener betraktas som terapeutiska medel, berättar amnesiforskning oss lite om deras roll vid behandling av psykisk sjukdom.
Även om Banks erkände att framgångsrika prekliniska studier på möss "öppnar upp möjligheten att alla hallucinogener i stort sett är irrelevanta" för terapeutiska resultat, tror han att "det som verkligen betyder något är vad du faktiskt gör med all den plasticiteten".
Om neuroplastogener blir piller som kan tas hemma kommer de att avskaffa båda delarna av psykedelisk terapi: den psykedeliska upplevelsen och själva terapin. Robin Carhart-Harris, professor i neurovetenskap vid University of California, San Francisco, noterade i en intervju med New York Times förra året att plasticitet helt enkelt är en större förmåga att ändra form. Till det bättre eller sämre kan bero på vad som händer efter att du tagit läkemedlet.
Genom att kombinera resor med terapi kan plasticiteten styras mot gynnsamma resultat. Utan resan, säger Carhart-Harris till Times, kunde resultatet ha blivit överväldigande: ett läkemedel som skapar "lite plasticitet men som faktiskt inte förändrar".
Det faktum att neuroplastogener skiljer sig helt från psykedelisk terapi betyder dock inte att de inte kan erbjuda sina egna fördelar. I stället för att använda plasticitet för att omprogrammera en viss vana, än mindre ändra en metafysisk syn på universum, beskrev Roos hur de kan hjälpa till att reparera slitaget på nervceller i samband med allt från kronisk stress till neurodegenerativa sjukdomar som Alzheimers.
Ihållande stress kan förstöra nervceller och påverka hjärnans anslutning, särskilt i nyckelområden som prefrontala cortex.Att helt enkelt öka neuroplasticiteten kan hjälpa till att reparera utslitna nervceller och sätta försvagade kommunikationsnätverk i arbete igen.
"Dessa nya psykoplastogener är riktigt bra på att snabbt återskapa spikar [som kopplar samman nervceller] och återställa anslutningar på kretsnivå. Ivilken utsträckning den återställda anslutningen leder till beteendeförändringar eller känslor som en person letar efter kommer i slutändan att visas med tid och data " - sa Roos.
Ingen tror att den nuvarande generationen av antidepressiva medel- SSRI som Prozac och Lexapro - är toppen av depressionsbehandling . Mellan Prozac och psykedelisk terapi finns det gott om utrymme för medelmåttiga behandlingar som förbättrar det vi har nu men inte når upp till de transformativa resor som kan göras när man tar psykedelika.
Mänskliga prövningar kommer att visa om neuroplastogener kan hitta en plats i det kulturella medicinskåpet.Men det här är bara en kategori bland hundratusentals potentiella nya psykedeliska droger som väntar på upptäckt nu när forskningen har börjat igen. Vår ensiffriga lista över psykoaktiva föreningar förändrar redan sinnen och industrier. När denna lista expanderar kan vi upptäcka att de psykedelika vi känner till bara var en blygsam början på vad som kommer att komma.
Ihållande stress kan förstöra nervceller och påverka hjärnans anslutning, särskilt i nyckelområden som prefrontala cortex.Att helt enkelt öka neuroplasticiteten kan hjälpa till att reparera utslitna nervceller och sätta försvagade kommunikationsnätverk i arbete igen.
"Dessa nya psykoplastogener är riktigt bra på att snabbt återskapa spikar [som kopplar samman nervceller] och återställa anslutningar på kretsnivå. Ivilken utsträckning den återställda anslutningen leder till beteendeförändringar eller känslor som en person letar efter kommer i slutändan att visas med tid och data " - sa Roos.
Ingen tror att den nuvarande generationen av antidepressiva medel- SSRI som Prozac och Lexapro - är toppen av depressionsbehandling . Mellan Prozac och psykedelisk terapi finns det gott om utrymme för medelmåttiga behandlingar som förbättrar det vi har nu men inte når upp till de transformativa resor som kan göras när man tar psykedelika.
Mänskliga prövningar kommer att visa om neuroplastogener kan hitta en plats i det kulturella medicinskåpet.Men det här är bara en kategori bland hundratusentals potentiella nya psykedeliska droger som väntar på upptäckt nu när forskningen har börjat igen. Vår ensiffriga lista över psykoaktiva föreningar förändrar redan sinnen och industrier. När denna lista expanderar kan vi upptäcka att de psykedelika vi känner till bara var en blygsam början på vad som kommer att komma.