LSZ är ett av lysergamiddesignerläkemedlen med substituerad amidgrupp. Dimetylazetidins stereoisomeriska egenskaper påverkar LSZ:s styrka, eftersom trans(S,S)-isomeren är mest potent.
Stereoselektiv syntes av dimetylazetidin kräver chirala reaktionsmedierande molekyler och ädelmetallkatalysator. Så jag kommer bara att skildra syntesen av trans (R + S) form av dimetylazetidin.
Syntes av trans-dimetyllazetidin.
Del 1, 4-aminopentan-2-ol (cis-trans-blandning)
1, Refluxa lösningen av 10 g 3,5-dimetylisoxazol i 250 ml 1-pentanol. Tillsätt 24 g natriummetallbitar under 6 timmar.
2, Tillsätt 150 ml vatten och det organiska skiktet separeras. Vattenfasen extraheras med 4 * 15 ml kloroform för att dra bort kvarvarande alkohol och produkter.
3, Det kombinerade kloroformskiktet destilleras och återstoden tillsätts till det separerade alkoholskiktet. Produkten extraheras från alkohol med 75 ml 6 N saltsyra och tvättas två gånger med 10 ml portioner eter.
4, Syra lösningen görs starkt alkalisk med KOH pellets, och extraheras med 10 * 10 ml kloroform.
5, Kombinerad kloroform destilleras och fraktion vid 72-75'C vid 20 ~ 25 mmHg samlas med utbyte av 40%.
Del 2, 4-(p-toluensulfonamido)-2-pentyl p-toluensulfonat. och halvupplösning av det.
1, 18,5 g p-toluensulfonylklorid tillsätts till en iskall lösning av 4-aminopentan-2-ol i 100 ml torr pyridin och lösningen förvaras vid -15'C i 4 dagar.
2. Blandningen hälls på 400 g is och den avskilda röda oljan tvättas med utspädd saltsyra. Oljan löses i kloroform och torkas med NaSO4 med behandling med aktivt kol.
3, Efter filtrering, tillsats av petroleumeter ger brunfärgad olja av ditosylatprodukten som stelnar långsamt. Utbytet är ca 63%.
Upplösning
1, 140 g av ovanstående produkt löses i 300 ml varm metanol och kyls vid -20'C under 20 timmar. Utfälld kristall är cis-formen av produkten.
2, produktens transform erhålls inte i ren form, utan som anrikat material från moderluten. Du kan upprepa kristalliseringsförfarandet och få mer berikad transisomer.
Del 3, trans-2,4-dimetyl-p-toluenesulfonazetid.
1, Till en återflödande lösning av 2,5 g natriumetoxid i 500 ml etanol tillsätts lösning av 11,5 g trans-4-(p-toluensulfonamido)-2-pentyl-p-toluensulfonat i 300 ml etanol under 40 timmar.
2. Lösningen upphettas i ytterligare 10 timmar och koncentreras till en volym av 200 ml. Den heta lösningen hälls på 600 g is för att fälla ut produkten. Utbyte 75%.
Del 4, trans-2,4-dimetyllazetid.
1, Till en återflödande lösning av 10,4 g trans-2,4-dimetyl-p-toluensulfonazetid i 300 ml 1-pentanol tillsattes 23 g natriummetall under 6 timmar.
2, 150 ml vatten tillsattes till den kylda lösningen och vattenskiktet fraktionsdestilleras. Destillat under 100'C samlas upp och tillsätts till alkoholfasen.
3, Aminen extraheras med saltsyra, tvättas med eter, görs starkt basisk och fraktionsdestilleras. KOH-pellets tillsätts till de första 20 ml destillat och den resulterande oljan omdestilleras för att ge produkten (bp 84~86). Utbytet är cirka 89%.
Den resulterande aminen är instabil och hygroskopisk. Det rekommenderas att lagra det i saltsyra- eller ättiksyrasaltform.
Syntes av LSZ - från originalpapperet.
All proedure bör göras under rött ljus eller mörk miljö.
1, 220 mg lysergsyramonohydrat, 426 mg PyBOP och 109 mg 2,4-dimetylazetid suspenderas i 20 ml DCM. 193 mg diisopropyletylamin tillsätts och omrörs under 3 timmar.
2, Blandningen släcks genom tillsats av 20 ml 7,5 M amminiumhydroxidlösning. DCM-skiktet separeras och det vattenhaltiga skiktet extraheras med 10 ml DCM.
3, Det kombinerade organiska skiktet tvättas med 2*30 ml vatten, 15 ml saltlösning och torkas med MgSO4.
4, Filtrerad lösning torkas under vakuum för att bilda produkt. Det kan renas ytterligare genom kolonnkromatografi under N2-atmosfär.
Lysergamider i sin freebase-form är instabila och mycket ljuskänsliga. Det rekommenderas att lagra det i tartrat eller maleat / fumaratsalt
Stereoselektiv syntes av dimetylazetidin kräver chirala reaktionsmedierande molekyler och ädelmetallkatalysator. Så jag kommer bara att skildra syntesen av trans (R + S) form av dimetylazetidin.
Syntes av trans-dimetyllazetidin.
Del 1, 4-aminopentan-2-ol (cis-trans-blandning)
1, Refluxa lösningen av 10 g 3,5-dimetylisoxazol i 250 ml 1-pentanol. Tillsätt 24 g natriummetallbitar under 6 timmar.
2, Tillsätt 150 ml vatten och det organiska skiktet separeras. Vattenfasen extraheras med 4 * 15 ml kloroform för att dra bort kvarvarande alkohol och produkter.
3, Det kombinerade kloroformskiktet destilleras och återstoden tillsätts till det separerade alkoholskiktet. Produkten extraheras från alkohol med 75 ml 6 N saltsyra och tvättas två gånger med 10 ml portioner eter.
4, Syra lösningen görs starkt alkalisk med KOH pellets, och extraheras med 10 * 10 ml kloroform.
5, Kombinerad kloroform destilleras och fraktion vid 72-75'C vid 20 ~ 25 mmHg samlas med utbyte av 40%.
Del 2, 4-(p-toluensulfonamido)-2-pentyl p-toluensulfonat. och halvupplösning av det.
1, 18,5 g p-toluensulfonylklorid tillsätts till en iskall lösning av 4-aminopentan-2-ol i 100 ml torr pyridin och lösningen förvaras vid -15'C i 4 dagar.
2. Blandningen hälls på 400 g is och den avskilda röda oljan tvättas med utspädd saltsyra. Oljan löses i kloroform och torkas med NaSO4 med behandling med aktivt kol.
3, Efter filtrering, tillsats av petroleumeter ger brunfärgad olja av ditosylatprodukten som stelnar långsamt. Utbytet är ca 63%.
Upplösning
1, 140 g av ovanstående produkt löses i 300 ml varm metanol och kyls vid -20'C under 20 timmar. Utfälld kristall är cis-formen av produkten.
2, produktens transform erhålls inte i ren form, utan som anrikat material från moderluten. Du kan upprepa kristalliseringsförfarandet och få mer berikad transisomer.
Del 3, trans-2,4-dimetyl-p-toluenesulfonazetid.
1, Till en återflödande lösning av 2,5 g natriumetoxid i 500 ml etanol tillsätts lösning av 11,5 g trans-4-(p-toluensulfonamido)-2-pentyl-p-toluensulfonat i 300 ml etanol under 40 timmar.
2. Lösningen upphettas i ytterligare 10 timmar och koncentreras till en volym av 200 ml. Den heta lösningen hälls på 600 g is för att fälla ut produkten. Utbyte 75%.
Del 4, trans-2,4-dimetyllazetid.
1, Till en återflödande lösning av 10,4 g trans-2,4-dimetyl-p-toluensulfonazetid i 300 ml 1-pentanol tillsattes 23 g natriummetall under 6 timmar.
2, 150 ml vatten tillsattes till den kylda lösningen och vattenskiktet fraktionsdestilleras. Destillat under 100'C samlas upp och tillsätts till alkoholfasen.
3, Aminen extraheras med saltsyra, tvättas med eter, görs starkt basisk och fraktionsdestilleras. KOH-pellets tillsätts till de första 20 ml destillat och den resulterande oljan omdestilleras för att ge produkten (bp 84~86). Utbytet är cirka 89%.
Den resulterande aminen är instabil och hygroskopisk. Det rekommenderas att lagra det i saltsyra- eller ättiksyrasaltform.
Syntes av LSZ - från originalpapperet.
All proedure bör göras under rött ljus eller mörk miljö.
1, 220 mg lysergsyramonohydrat, 426 mg PyBOP och 109 mg 2,4-dimetylazetid suspenderas i 20 ml DCM. 193 mg diisopropyletylamin tillsätts och omrörs under 3 timmar.
2, Blandningen släcks genom tillsats av 20 ml 7,5 M amminiumhydroxidlösning. DCM-skiktet separeras och det vattenhaltiga skiktet extraheras med 10 ml DCM.
3, Det kombinerade organiska skiktet tvättas med 2*30 ml vatten, 15 ml saltlösning och torkas med MgSO4.
4, Filtrerad lösning torkas under vakuum för att bilda produkt. Det kan renas ytterligare genom kolonnkromatografi under N2-atmosfär.
Lysergamider i sin freebase-form är instabila och mycket ljuskänsliga. Det rekommenderas att lagra det i tartrat eller maleat / fumaratsalt