Det "säkra" fentanylet

Brain

Expert Pharmacologist
Joined
Jul 6, 2021
Messages
264
Reaction score
292
Points
63
O1zTxQXoMb


Dagens analgetika kan behandla i stort sett alla typer av smärta, från vanlig tandvärk till de plågsamma känslor som följer med cancer. Frågan idag är inte så mycket hur man ska bli av med smärtan som hur mycket patienten och förskrivaren är villiga att betala för det. Ju starkare läkemedel, desto farligare biverkningar.

Jag ska berätta hur farmakologer planerar att få slut på opioidkrisen genom att "tämja" farliga smärtstillande medel, och om det är möjligt att bli av med smärta utan att använda läkemedel alls.

Varför behöver vi nya smärtstillande medel?
För de flesta människor är den direkta kännedomen om smärtstillande medel begränsad till receptfria läkemedel, till exempel huvudvärkspiller. Inte alla skulle välja sådana läkemedel noggrant: ibland lånar vi smärtstillande medel från bekanta eller frågar på apoteket efter "något för huvudet", och läkemedlen fungerar fortfarande. Så varför investera enorma summor i utvecklingen av fler och fler smärtstillande medel?

En av anledningarna till att hela världen talar om behovet av nya smärtstillande medel är den amerikanska opioidkrisen. Den började ta fart på 1990-talet och har nu nått omfattningen av "en nödsituation som landet aldrig tidigare
har ställts inför" (somDonald Trump beskrev situationen 2017).
8aZSWfQgLX

Tiotusentals amerikaner dör varje år av överdoser: enligt uppskattningar från National Center for Health Statistics orsakade droger 2016 döden för nästan 64 000 amerikanska medborgare, 2017 var de offer för minst 70 000 invånare, och 2021 steg denna siffra kraftigt till 106 000 amerikanska medborgare. Vid denna tidpunkt har den senaste statistiken för några månader 2023 redan satt överdosdöd på cirka 60 000 (med ytterligare 6 månader kvar) och siffran är på en snabb uppåtgående trend).

Forskare vid University of Pittsburgh fann nyligen att antalet överdosdöd i USA
växer exponentiellt: antalet dödsfall fördubblas ungefär vart nionde år. Som forskarna förväntade sigvar de farligaste ämnena olika opioider.

Syntetiska opioider, med undantag för metadon, toppade listan över mördardroger. Heroin kom på andra plats när det gäller antalet dödsfall.tredje plats kom receptbelagda opioider, det vill säga smärtstillande medel som används inom medicinen.

Dessa läkemedel har många biverkningar, varav den farligaste är andningsproblem, som oftast är dödsorsaken.

Många experter anser att sådana läkemedel i USA ofta skrivs ut i fall där det skulle vara möjligt att klara sig utan ett receptbelagt läkemedel. De läkare som fattar dessa beslut kan dock inte anklagas för oprofessionalism - ibland har de helt enkelt inget annat val.

Många vanliga försäkringar tillåter att vissa typer av smärta endast behandlas med piller, även om andra metoder skulle vara mer effektiva för den specifika patienten, till exempel sjukgymnastik.
Om patienten inte harråd att betala för behandlingen eller väntar länge på att få den godkänd av försäkringen, måste läkaren välja det minst onda: ett recept på smärtstillande medel.
MJ6WOvwHFQ

En annan orsak är reklam för "seriösa" läkemedel på TV: USA är fortfarande ett av de få länder i världen där det är tillåtet. Oavsett vilket är opioidkrisen en realitet och det behövs nya lösningar på problemet "igår".

I andra länder runt om i världen finns det motsatta problem med smärtstillande medel. Det är mycket svårt att både få tag på och förskriva rätt medicin: det krävs mycket pappersarbete och läkarna är ofta rädda för att bli straffrättsligt ansvariga för även mindre fel i hanteringen av opioidanalgetika - till exempel om de råkar tappa bort en ampull med läkemedlet.

Kroppen mot smärtan: opioidreceptorer
Hur fungerar opioidanalgetika? Låt oss till att börja med komma ihåg att vår kropp har sina egna väletablerade mekanismer för att hantera smärta - dessa kallas det antinociceptiva systemet.

För att skydda sig mot en eventuell smärtsam chock utsöndrar kroppen olika föreningar, inklusive endogena opioidpeptider: de berömda endorfinerna och de mindre kända enkefalinerna. Dessa ämnen binder till opioidreceptorer och utlöser processerna för pre- och postsynaptisk hämning, vilket "lugnarner" de nervfibrer som överför smärtsignaler.

Samma receptorer manipuleras också av växtbaserade eller syntetiska opioider. De smärtstillande egenskaperna hos derivat av opiumvallmo var kända långt före upptäckten av endorfiner och enkefaliner
: det är faktiskt därför receptorerna som är involverade i smärtreglering fick sitt namn.
PeACsaIQWH

I dag skiljer man på minst fyra typer av opioidreceptorer: μ- (mu), δ- (delta), κ- (kappa) och nociceptinreceptorer. De tre första typerna ingår i smärtlindring. Olika opioider kan binda till alla typer, men det är μ-opioidreceptorerna som oftast står i fokus för farmakologernas uppmärksamhet: det är dessa receptorer som till exempel "träffas" av morfin.

Ack, receptorerna i detta system lindrar inte bara kroppen från obehagliga känslor - de är involverade i de processer som orsakar eufori och fysiskt beroende av ämnet.

Opioidbaserade läkemedel är mycket effektiva och kan tämja den värsta smärtan, men de kommer till ett högt pris med tanke på risken för missbruk, kvävning och andra biverkningar
.

XuJCSGByz4


Hur man "tämjer" läkemedlet: Opioider utan beroende
De flesta forskare är överens om att opioider kan vara extremt farliga, men det finns inget sätt att klara sig utan dem, åtminstone inte under de närmaste åren. För vissa patienter är smärtan så outhärdlig att andra läkemedel helt enkelt inte fungerar.

Det är därför som forskare som arbetar med nya smärtstillande medel oftast försöker "tämja " opioider på olika sätt. Deras mål är att ta bort de komponenter i ämnen som kan orsaka beroende och andra biverkningar och bara lämna de smärtstillande komponenterna.

Sådana läkemedel, som moderna narkotiska smärtstillande medel, riktar sig till opioidreceptorerna i våra celler, oftast de som tillhör μ-gruppen. Den innehåller tre undertyper av receptorer
: en av dem ger smärtlindring, den andra sänker andningen, påverkar sammandragningarna av väggarna i mag-tarmkanalen och orsakar eufori och på lång sikt beroende; den tredje receptorns funktion är fortfarande oklar.
BYuqCek7Sr


μ-opioidreceptorerna, liksom de andra, gör sitt jobb genom att interagera med G-proteiner. Dessa proteiner är involverade i överföringen av signaler som påverkar hastigheten och aktiviteten hos olika processer i cellen, och fungerar som en mellanhand mellan cellmembranreceptorerna och de proteiner som orsakar det slutliga cellulära svaret.

2016 publicerade tidskriften Nature en beskrivning av en ny opioid med låg molekylvikt som nästan inte orsakar några allvarliga biverkningar. Läkemedlets skapare utnyttjade en av egenskaperna hos G-proteinets funktion: dess aktivitet regleras av proteiner som tillhör en liten familj av arrestiner, i synnerhet β-arrestiner.

Tidigare studier har visat att det är de som avgör om biverkningar av μ-receptorer kommer att visa sig, inklusive andningsdepression, den vanligaste dödsorsaken vid överdosering.

II8ylpwnRX


Forskarna letade därför efter en substans som kunde aktivera G-proteinets signalväg utan att "väcka" de vaksamma β-arrestinerna. Det skulle ha varit lättare att hitta Askungen i en kristallsko: mer än tre miljoner molekyler testades för rollen som ett nytt smärtstillande medel - vi behövde den som kunde interagera mest effektivt med receptorns tredimensionella struktur . PZM21-molekylen vann; den aktiverade G-proteinvägen maximalt och aktiverade den väg som är associerad med β-arrestiner minimalt.

Substansen förfinades och testades på möss.PZM21 varade inte bara längre än en motsvarande dos morfin: det fick inte gnagarna att kvävas och fick dem inte att vilja komma tillbaka för en andra dos.

Huruvida läkare någonsin kommer att kunna använda smärtstillande medel baserade på PZM21 är fortfarande okänt: föreningen måste först genomgå en serie kliniska studier som kommer att visa om den är säker för människor
.

YduLRESkON

Smärtstillande medel som dämpar beroende
Enannan typ av smärtstillande medel, som potentiellt skulle kunna ersätta moderna opioider , harnyligen testats framgångsrikt på rhesusmakaker. Föreningen AT-121 fungerar samtidigt med två opioidreceptorer, μ och nociceptinreceptorn (NOP).

Det potentiella läkemedlet har en dubbel effekt: det lindrar inte bara smärta utan försvagar också beroendeframkallande processer.

NOPstyr många processer: tillsammans med andra receptorer reglerar den smärta och ångest, deltar i kardiovaskulär och njurfunktion och ger motorisk aktivitet.

Dessutom är detkopplat till belöningssystemet: dessa strukturer i nervsystemet hjälper till att förstärka det beteende som kroppen "anser" vara användbart för sig själv.
För några år sedan upptäckte forskare att NOP-receptorngrund av denna funktion kan spela en roll i de mekanismer som orsakar kemiskt beroende av droger.

HB0bsUTL47


Föreningen AT-121 hittades i ett bibliotek av substanser som kan binda till NOP och förfinades sedan så att den effektivt interagerade med både den och μ-receptorn.

Tester på apor visade att AT-121 inte lindrade smärta värre än morfin, och den nya substansen krävde tiotals gånger mindre för att uppnå resultatet jämfört med morfin.Dessutom störde det nya läkemedlet inte djurens andning.

Beroende utvecklades inte hos makakerna: när aporna fick ta läkemedlet i valfri mängd genom att trycka på en knapp missbrukade de inte det smärtstillande medlet. När AT-121 gavs till makaker som redan var beroende av den halvsyntetiska opioiden oxikodon, minskade det nya läkemedlet dessutom graden av beroende.

Den nya föreningen kan visa sig vara ett lovande nytt läkemedel om den lyckas klara en rad kliniska prövningar.Forskare måste kontrollera om AT-121 inte skadar strukturer i kroppen som inte är relaterade till uppfattningen av smärta.

Samtidigt letar skaparna av läkemedlet efter andra ämnen som kan binda
till μ- och NOP-receptorer: kanske bland dem kommer det att finnas ett ännu mer effektivt smärtstillande medel.

8Vc4fnwWka


Rätt på målet: lokalbedövning
Ett annat sätt att göra opioider säkrare är att få dem att verka lokalt, så att de påverkar kroppens friska vävnader minimalt. En sådan metod utvecklades 2017 av tyska forskare. Deras läkemedel är utformat för stark lokal analgesi vid operationer eller skador.

Det är känt att inflammerade vävnader skapar en surare miljö än friska vävnader. Denna förändring i syra-basbalansen
- eller acidos - ökar aktiveringen av opioidreceptorer, vilket gör att G-proteinerna kan överföra signaler till cellen mer effektivt.

Acidos bidrar också till protonering av opioider - det vill säga att "givarprotoner" fäster vid substansen: denna process gör att läkemedlen kan binda bättre till receptorerna.

Ty
skaforskare bestämde sig för att skapa en opioid som bara skulle fungera med receptorer i sura inflammerade områden.
KYSuIlah2d

Detta tillvägagångssätt kommer att bidra till att undvika många biverkningar. Det förhindrar t.ex. att läkemedlet påverkar cellreceptorer i mag-tarmkanalen och skyddar patienterna mot förstoppning, en vanlig konsekvens av att ta opioidanalgetika.

Det nya läkemedlet erhölls genom att modifiera fentanyl, ett populärt syntetiskt opioidsmärkt medel. Några av dess väteatomer ersattes med fluor, som "drartillsig" protoner.

En förening som kallas NFEPP testades på labbråttor med olika skador och akut och kronisk inflammation. Läkemedlet fungerade lika effektivt som vanlig fentanyl, men hade mycket färre biverkningar.

Råttor som fick obegränsad tillgång till NFEPP blev inte beroende av smärtstillande medel och drabbades inte av kvävning eller förstoppning. Ytterligare experiment visade att det nya läkemedlet egentligen bara är aktivt i skadad vävnad och inte påverkar frisk vävnad.

Alla de beskrivna läkemedlen testas nu på djur och det kommer att dröja innan de testas på människor. Nya smärtstillande medel måste testas på en mängd olika parametrar så att dessa läkemedel faktiskt gör nytta och inte orsakar nya problem
.
MndgQ6s2aS

Att lura hjärnan: alternativa metoder
En annan metod som forskarna föreslår för att hantera opioidkrisen är att i vissa fall avskaffa medicineringen helt och hållet.

Patienter behöver inte uthärda obehagliga känslor: författarna till sådana metoder försöker minska den subjektiva känslan av smärta genom att göra personen distraherad från den. Konstigt som det kan tyckas fungerar dessa metoder. De kan inte lindra den outhärdliga "cancer" -smärtan, men de kan underlätta livet för till exempel kirurgiska patienter.


Ett oväntat men trevligt sätt att återhämta sig efter en operation är musik.


En metaanalys av mer än 80 studier har visat att musikterapi före ett ingrepp minskar den subjektiva bedömningen av smärtans intensitet som sker efter ingreppet. Både livekonserter på sjukhusavdelningar och inspelningar av favoritlåtar fungerar på detta sätt.

Patienterna bedömde sin smärta på en visuell analog skala: de ombads att placera sina känslor mellan "ingen smärta alls" och "maximal outhärdligsmärta" på en tiocentimeterslinje.
De somlyssnade på musik före, under eller efter operationen placerade i genomsnitt sin poäng en centimeter närmare punkten "ingen smärta".

CUs9RPco6Y


Forskare tror att det handlar om musikens förmåga att lugna en person och minska ångest.

En annan "underhållande " metod för smärtlindring utan medicinering är användningen av virtuell verklighet. Studier visar att nedsänkning i VR-världen fungerar lika bra som traditionella mediciner även vid akut smärta. Redan i slutet av 1990-talet började man använda virtual reality vid behandling av brännskador.


Specialdesignade spel och VR-turer hjälper patienterna att uthärda extremt obehag medan en specialist behandlar ett sår eller ger sjukgymnastik
.

YtXW7aGmqx


Ett av de mest kända VR-spelen som skapats för patienter på brännskadeavdelningen lever upp till sitt namn: Snow World. Spelaren färdas genom målade snötäckta landskap och använder lätta huvudrörelser för att kasta virtuella snöbollar på pingviner, snögubbar och mammutar.

Tekniken har använts i mer än 20 år och patienter har noterat att smärtan under ingreppet i kombination med spelet verkar mindre svår.

Ett annat VR-spel hjälper människor med kronisk smärta.
Handlingen iappen "Cool!" är ungefär som i Snow World: medan du går genom en virtuell park med många distraherande detaljer måste du kasta skimrande såpbubblor mot målet.

En studie från 2016 visade att spelet kunde minska symtomen på kronisk smärta hos alla trettio deltagare i experimentet.

UoNwlsTMez


Naturligtvis kommer ingen av de nya metoderna för smärtlindring att vara ett universalmedel: ett läkemedel kanske inte klarar kliniska prövningar, och en icke-läkemedelsmetod kanske är helt värdelös för vissa patienter.

Låter det hopplöst? Inte alls.

Det är denna oförutsägbarhet hos experimentella smärtstillande medel som gör att forskarna letar efter fler och fler nya botemedel - vilket innebär att fler och fler människor som lider av smärta får hopp om att hitta ett lämpligt botemedel
.
 
Top