Utvecklingen av beroende av syntetiska psykoaktiva substanser är en relevant social fråga i de flesta länder i världen, som nu har fått nationell betydelse. Denna fråga kräver global uppmärksamhet, för det första på grund av den snabba tillväxten i antalet personer som är involverade i användningen av psykoaktiva ämnen, och för det andra på grund av konsekvenserna av dessa människors antisociala beteende: brottsengagemang, utveckling av olika sjukdomar orsakade av missbruk av psykoaktiva ämnen.
En av dessa psykoaktiva substanser är rökande örtblandning - "spice". Det finns på marknaden i form av örter med en kemisk applicering, och det har snabbt blivit populärt bland ungdomar.
Klassificering av ämnen som ingår i rökmixar:
1. Klassiska cannabinoider-ocannabinol, andra kemiska föreningar som finns i cannabis och strukturellt relaterade syntetiska analoger, till exempel AM-411, AM-906, HU-210, O-1184;
2. Icke-klassiska cannabinoider - cyklohexylfenoler eller 3-arylcyklohexanoler, t.ex. CP-55 244, CP-55 940, CP-47 497 (och homologer av C6-9);
3. Hybridcannabinoider - kombinationer av strukturella egenskaper hos klassiska och icke-klassiska cannabinoider, t.ex. AM-4030;
4. Eikosanoider - endocannabinoider som anandamid (AEA) och deras syntetiska analoger, t.ex. metandamid (AM-356);
5. Andra. De inkluderar andra strukturella typer - diarylpyrazoler (t.ex. Rimonabant), naftoylpyrroler (t.ex. JWH-307), naftylmetylindener (t.ex. JWH-176) och indazolkarboxamider (t.ex. APINACA).
6. Aminoalkylindoler, som kan delas in ytterligare i följande grupper
* fenylacetylindoler (JWH-250, JWH-251);
* bensoylindoler (pravadolin, AM-694, RSC-4)
* naftylmetylindoler (JWH-184);
* cyklopropoyl-idoler (UR-144, XLR-11);
* adamantoilindoler (AB-001, AM-1248);
* Indolkarboxamider (APICA, STS-135);
* naftoylindoler (t.ex. JWH-015, JWH-018, JWH-073, JWH-081, JWH-122, JWH-200, JWH-210, JWH-398);
Många derivat och analoger av de ovan nämnda föreningsklasserna kan syntetiseras genom att halogen-, alkyl-, alkoxyl- eller andra substituenter binds till ett av de aromatiska cykliska systemen.
Effekten av klassiska cannabinoider.
Till detta datum är dussintals tetrahydrocannabinolderivat som avsevärt överstiger både D8-THC och D9-THC när det gäller biologisk aktivitet välkända. Dessa inkluderar JWH-051, JWH-057, WH-102, JPG-103, liksom D9-THC-3-dimetylheptyl, cannabinol-3-dimetylheptyl, 1-hydroxi-cannabinol-3-dimetylheptyl, 11-COOH-cannabinol-3-dimetylheptyl. Hög affinitet för CB1-receptorer och uttalad biologisk aktivitet upptäcktes i D8-THC-derivat med olika radikaler i position 3. Alla dessa medel har strukturen av tetrahydrocannabinol. Egenskaperna hos HU-210 beskrivs mer i detalj nedan.
Det är känt att excitationsprocessen hos cannabinoidreceptorn innefattar dess interaktion med ett guaninnukleotidbindande protein (G-protein). Utan en sådan interaktion är den efterföljande moduleringen av de transduktorsystem som är involverade i endocannabinoid neurotransmission (adenylatcyklas, mitogenaktiverade proteinkinaser, kalcium- och kaliumkanaler) omöjlig.
Cannabinoida agonisters förmåga att initiera receptorns interaktion med G-proteinet uppskattas vanligtvis genom ökningen av bindningen av 35S-guanosin-5'-(-tio)-trifosfat (35S-GTPS). Det konstaterades att HU-210 förbättrade bindningen av 35S-GTPS till humana CB1-receptorer uttryckta i olika cellulära system, vilket avsevärt överträffade D9-tetrahydrocannabinol och andra CB1-agonister i denna indikator. Till exempel, när det gäller receptorerna av den första subtypen som uttrycks i HEK-239-celler, översteg HU-210: s förmåga att förbättra bindningen av 35S-GTPS indikatorn för CP-55940 med 11-17 gånger och för WIN-55212-2 - med 79 gånger. Mänskliga CB1-receptorer uttrycktes i samma cellulära system - i HEK-239-celler. HU-210-effekten var 24 gånger högre än CP-55940 och 872 gånger högre än WIN-55212-2. I preparaten av de synaptiska membranen i mushjärnan stimulerade C57BL/6 HU-210 bindningen av 35S-GTPS mer aktivt i jämförelse med D9-tetrahydrocannabinol. Det överträffade D9-THC med 28 gånger, CP-55940- med 2 gånger, WIN-55212-2 - med 59 gånger, JWH-073 - med 12 gånger. Man bör komma ihåg att föreningarna CP-55940 och WIN-55212-2 kännetecknas av hög biologisk aktivitet mot cannabinoidsystem och används i stor utsträckning i vetenskaplig forskning som effektiva CB1-receptoragonister.
Cannabinoidhämning av adenylatcyklasaktiviteten som stimuleras av forskolin anses vara en viktig neurokemisk motsvarighet till deras farmakologiska effekter. HU-210 var i denna indikator överlägsen cannabinoiderna CP-55940, anandamid, WIN-55212-2 och D9-THC, vilket också indikerar en hög biologisk potential hos medlet. Således var IC50 för D9-tetrahydrocannabinol mot adenylatcyklas (uttryckt i CHO-celler) 16,51,2 nM, medan det för HU-210 var 0,1970,012 nM.
Som framgår av ovanstående har de klassiska cannabinoiderna i lista 1 HU-210 en uttalad affinitet för CB1-receptorer och överträffar D9-THC i denna indikator. Detta tyder på att det psykoaktiva ämnet i fråga har en uttalad biologisk aktivitet och en betydande beroendeframkallande potential, eftersom det för cannabinoida agonister, liksom för agonister för andra receptorer, finns ett direkt samband mellan receptoraffiniteten och de biologiska effekternas svårighetsgrad. I experiment på möss överträffade HU-210 D9-tetrahydrocannabinol i sin förmåga att hämma SDA med 2900 gånger, i sin hypotermiska verkan - med 900 gånger, i sin antinociceptiva aktivitet - med 240 gånger.
Den höga beroendeframkallande potentialen hos HU-210 avslöjades under de första åren efter dess syntes. I diskrimineringstestet på manliga Sprague-Dowley-råttor och duvor översteg den beroendeframkallande aktiviteten hos HU-210 samma indikator för D9-THC med 66 respektive 80 gånger. I studier där man använde metoden att lära sig skilja (diskriminera) substanser åt, var den beroendeframkallande potentialen hos HU-210 många gånger högre än hos de högaffina CB1-agonisterna CP-55940 och BAY 38-7271, och tio gånger högre jämfört med D9-tetrahydrocannabinol.
Effekten av icke-klassiska cannabinoider.
Det finns två steg i historien om att studera egenskaperna hos CP-47497. Inledningsvis bestämdes den höga biologiska effektiviteten hos detta läkemedel, inklusive en uttalad beroendeframkallande potential. Man tror att den farmakologiska aktiviteten hos medlet är ungefär 10 gånger högre än för D9-tetrahydrocannabinol. Senare, när nya CB1- och CB2-receptorligander introducerades, började information om den höga affiniteten hos den första subtypen cannabinoidreceptorer till CP-47497 och dess homologer dyka upp. Som framgår detekterades den största affiniteten i CP-47497 och i CP-47497-C8.
Beteendemässiga ekvivalenter vid exponering för CP-47497 utvärderades först i studien. Medlets antinociceptiva potential hos gnagare (metoder för att klämma svansbasen, svansflickstest etc. användes) var jämförbar med den för morfin och överträffade D9-tetrahydrocannabinol flera gånger. Medlet CP-47497 visade sig vara mycket effektivare vid testning av hämning av spontan motorisk aktivitet hos gnagare, försvagning av konvulsiv aktivitet (elektrokonvulsiv chock), hypotermisk verkan och induktion av ataxi hos hundar jämfört med D9-THC. Beroendeframkallande potential (enligt resultaten av diskrimineringsmetoden hos råttor) var också mycket högre än indikatorn för D9-tetrahydrocannabinol.
CP-55940, en homolog som har n-butanol istället för propanol i position 4 i cyklohexanringen, visar hög biologisk aktivitet. Affiniteten för denna förening är många gånger högre än motsvarande indikator för CP-47497 (Ki = 1,12 ± 0,17 nM), och den analgetiska aktiviteten (utvärderad genom vridningstest på möss) var mer än 4 gånger högre jämfört med en liknande effekt av CP-47497. Den antinociceptiva effekten av en annan homolog som har propylcyklohexan i position 4 är mer än 6 gånger högre än den för CP-47497, och Ki var 1,30 ± 0,57 nM. När strukturen hos CP-55940-molekylen ändrades med ersättning av cyklohexanring med cykloheptan ökade affiniteten för CB1-receptorer (Ki = 0,17 ± 0,04 nM) och analgetisk aktivitet (med 16 gånger).
Aminoalkylindoler, indolylnaftylmetaner, indener, pyrroler och andra cannabinoider.
Den första syntesen av aminoalkylindoler förfader WIN-55212-2 utfördes 1991. Därefter fastställdes den höga biologiska aktiviteten hos WIN-55212-2 (i radioligandstudier och i experiment på isolerade organ), och dess beroendeframkallande potential visades också (en metod för diskrimineringsträning). WIN-55212-2 har funnit bred tillämpning som en farmakologisk sond för cannabinoidreceptorer. Det används också framgångsrikt som en radioligand (3H-WIN-55212-2).
Den agonistiska aktiviteten hos aminoalkylindoler kan uppskattas genom ökningen av den specifika bindningen av 35S-Gtp till membranen i gnagarhjärnan. Det visades att JWH-073 ökade bindningen av GTP-analogen till de synaptiska membranen i mushjärnan med 59% från basalnivån, med EC50 = 34 nM. För D9-THC var motsvarande värden 40% respektive 81 nM. Den agonistiska effekten av andra medel var signifikant högre: för HU-210 var den maximala vinsten 110% vid ЕС50 = 2,9 nM; samma indikatorer för CP-55940 - 120% och 6,1 nM; för CP-55244 -120% och 0,12 nM. När man använde musens cerebellära membran som biologiskt material var JWH-073 bindningsaktivitet för 35S-GTPgS lägre: den maximala ökningen nådde 53%, ЕС50 = 490 nM. Motsvarande värden för CP-55940 var 134% och 20 nM; för D9-THC - 54% och 260 nM.
Effekterna av de "nya cannabinoidgrupperna" på adenylatcyklasaktiviteten kan demonstreras med ett exempel på JWH-018. I studien var cannabinoideffekten på förmågan att hämma adenylatcyklasaktiviteten stimulerad av forskolin (värden i nM; humana CB1-receptorer och adenylatcyklas är samuttryckta i CHO-celler) enligt följande: CP-55940 = 5,5 ± 2,9; WIN-55212-2 = 38,9 ± 8,2; JWH-018 = 14,7 ± 3,9.
Bland ämnena i de aktuella grupperna finns det medel med hög affinitet för cannabinoidreceptorer. Till exempel var föreningen JWH-048 fyra gånger högre än D9-ТHK i affinitet för CB1-receptorer, och i dess förmåga att förändra vegetativa och beteendemässiga indikatorer (hämning av SDA, antinociceptiv effekt, hypotermisk effekt) var inte sämre än cannabisalkaloiden. Hög affinitet för CB1-receptorer hittades också i JWH-164, JWH-180, JWH-181, JWH-182, JWH-210, JWH-212, JWH-213, JWH-234, JWH-240, JWH-242, JWH-258 och JWH-262. Deras konstanter för hämning av den specifika bindningen av CB1-liganden 3H-CP-55940 till synaptiska membran i gnagarhjärnan var 6,6 ± 0,7 nM; 26 ± 2 nM; 1.3 ± 0,1 nM; 0,65 ± 0,03 nM; 0,46 ± 0,03 nM; 33,0 ± 0,9 nM; 1,5 ± 0,2 nM; 8,4 ± 1,8 nM; 14 ± 1 nM; 42 ± 9 nM; 4,6 ± 0,6 nM respektive 28 ± 3 nM.
En liknande indikator för D9-tetrahydrocannabinol var 41 ± 2 nM. Aminoalkylindol JWH-398 (1-pentyl-3-(4-klor-1-naftol)indol isolerades från rökblandningar. Affiniteten för CB1-receptorer för detta medel är hög (Ki = 2,3 nM).
1-pentyl-3-fenylacetylindoler (innehåller inte naftalenradikal) var överlägsna i affinitet för CB1-receptorer än D9-tetrahydrocannabinol: JWH-203-5,1 gånger; JWH - 204-3,2 gånger; JWH - 249-4,9 gånger; JWH - 250-3,7 gånger; JWH - 251-1,4 gånger; JWH - 252-1,8 gånger; JWH - 302-2,4 gånger; JWH - 305-2,7 gånger; JWH - 306-1,6 gånger; JWH - 311-1,8 gånger.
BAY 38-7271, en förening som syntetiserats i laboratoriet för det tyska företaget Bayer AG, har en hög affinitet för receptorerna av den första subtypen. Värdena för 3H-BAY 38-7271:s dissociationskonstant i radioligandexperiment med synaptiska membran från rått- och människohjärnor samt med klonade CB1-receptorer från människa varierade från 1,84-2,91 nM. I en parallell serie av experiment erhölls liknande värden för en allmänt erkänd ligand 3H-CP-55940. När det gäller agonistisk effekt (bedömd genom graden av ökad 35S-Gtp-bindning till synaptiska membran i hjärnbarken hos människa och i hela hjärnan hos råtta) var BAY 38-7271 många gånger överlägsen D9-tetrahydrocannabinol. Den biologiska aktiviteten hos BAY 38-7271 (förmågan att orsaka hypotermi hos råttor efter intraperitoneal eller intravenös injektion) definieras som lägre jämfört med samma indikator för HU-210, men den var jämförbar med den hos CP-55940 och WIN-55212-2. Under liknande experimentella förhållanden var den signifikant sämre än BAY 38-7271 när det gäller hypotermisk aktivitet. Beroendeframkallande potential för BAY 38-7271 utvärderades på råttor med hjälp av distinktionsmetoden (diskriminering) för ämnen, den var lägre i jämförelse med liknande indikatorer för HU-210 och CP-55940, men den var tio gånger högre än motsvarande parameter för D9-tetrahydrocannabinol. Alla de listade beteendeekvivalenterna för cannabinoider förhindrades av CB1-receptorantagonister rimonabant (SR-141716A). Detta indikerar att de beroendeframkallande effekterna realiseras genom receptorerna av den första subtypen.
Kliniska aspekter av effekten på kroppen.
CB1-receptorer tillhör familjen av G-proteinbundna receptorer och är allmänt distribuerade i områden i hjärnan vars funktioner är förknippade med kontroll av motorisk aktivitet, kognitiva funktioner, känslomässiga reaktioner, motiverat beteende och homeostas. När det gäller den psykoaktiva effekten är liganderna för cannabinoidreceptorerna av den första subtypen de viktigaste. Deras aktivering representeras av eufori, sedering, minskning av spontan motorisk aktivitet (SDA), antinociceptiva effekter, hypotermi, katalepsi. Kombinationen av dessa beteendemässiga och fysiologiska ekvivalenter utgör grunden för cannabinoidernas beroendeframkallande potential. Om vi pratar om påverkan på en persons mentala tillstånd kan vi också lägga till en hallucinogen effekt i denna lista.
CB2-receptorer finns huvudsakligen i immunceller, både i och utanför centrala nervsystemet. Funktionen hos dessa receptorer innebär modulering av cytokinutsläpp och migration av immunceller. I hjärnan finns CB2-receptorer i mikroglia, blodkärl och vissa neuroner.
Psykoaktiva ämnen, som är en del av "spice"-kompositionen, har en stark effekt på de flesta kroppssystem. Hjärnskador är den mest uttalade. Rökning av kompositionen leder till en akut kramp i hjärnkärlen - detta händer reflexivt för att minska passagen av giftiga ämnen i hjärnvävnaden. Vasokonstriktion leder till hypoxi, minskad livskraft hos hjärnceller och deras död.
Rökblandningar har också ett stort inflytande på centrala nervsystemet. Effekten av rökingredienser på centrala nervsystemet orsakar beroende av att röka "krydda". Ett resultat, olika reaktioner kan manifestera: ett tillstånd av eufori, oprovocerad hysteri eller skrattutbrott, koordinations- och orienteringsstörningar, visuella och auditiva hallucinationer, en absolut förlust av förmågan att kontrollera sitt beteende. Alla dessa reaktioner i centrala nervsystemet hotar redan människoliv när de manifesteras. Det finns ett stort antal fall där människor, som är under påverkan av droger som består av dessa blandningar, hoppade från sista våningen i en höghus eller simmade i isigt vatten.
Med regelbunden rökning av "krydda" uppstår irreversibla störningar i centrala nervsystemet. Det kan finnas ihållande uppmärksamhetsstörningar, försvagat minne och en minskning av intelligens, en tendens till depression och självmord. Bland annat har rökare av "spice" en mycket hög risk att bli funktionshindrade på grund av allvarliga skador i centrala nervsystemet.
Om giftiga ämnen finns i rök kan toxiska reaktioner uppstå - illamående och kräkningar, snabb hjärtslag och högt blodtryck, spasmer och konvulsioner, svimning och koma. Svårigheten med att eliminera konsekvenserna av att röka kryddblandningar är att narkotiska föreningar i många fall inte upptäcks i patienternas blod under testerna, vilket avsevärt komplicerar diagnosen och lämplig behandling. Den systematiska användningen av sådana rökblandningar framkallar fysisk och mental anpassning. Som ett resultat orsakar abstinenssyndrom sådana symtom som kroppsvärk, illamående, feber. Att röka en blandning leder också till en psykisk störning. Minne, mental aktivitet och uppmärksamhet hotas. Enligt andra kliniska observationer har långvarig användning av "krydda" en negativ inverkan på levern, sexuella och kardiovaskulära system. Rökning av "spice" påverkar också erektionen, saktar ner spermatozoernas rörlighet och stör menstruationscykeln hos kvinnor. Långvarig användning av syntetiska cannabinoider som en del av rökblandningar kan framkalla utveckling av cancer och psykiska störningar.
Levern lider också mycket. Dess celler utsätts för de skadliga effekterna av de giftiga komponenterna i krydda, särskilt farligt vid överdosering, vilket inte är en sällsynt händelse. En del av de skadliga ämnena neutraliseras av levercellerna, och ett stort antal av cellerna dör i processen; och resten av ämnena transporteras i blodet genom kroppen. Effekten på utsöndringssystemet återspeglas i stor utsträckning i njurskadorna. När resterna av giftiga ämnen utsöndras i urinen skadas njurparenkymet och skleros bildas (ersätts av bindväv). De aktiva substanserna i rökblandningar kommer in i kroppen genom lungorna tillsammans med röken när den inandas. De flesta av ämnena passerar genom lungkapillärernas väggar, kommer in i blodomloppet nästan fritt och sprids i hela kroppen.
Vid övervakningen av rökblandningarnas sammansättning noterades att alla typer av syntetiska cannabinoider har olika effekter på kroppens receptorer, så det är omöjligt att säga när en överdos inträffar. Psykoaktiva ämnen, som ingår i" krydda ", påverkar cannabinoidreceptorerna - CB1 och CB2, som tillhör det endokannabinoida signalsystemet. Beroende på blandningens sammansättning är effekten dessutom annorlunda. Till exempel var föreningen O2-propan-9β-oxy-11-norhexahydrocannabinol, som har en hög affinitet för cannabinoidreceptorerna av den första subtypen och har agonistisk aktivitet i vitro-experiment, minimalt aktiv i experiment på möss (utvärdering av lugnande, antinociceptiva, kataleptogena och hypotermiska effekter). Cannabinoid 3-(1', 1' - dimetyletyl)-D8-THC tillhör CB1-receptorernas ligander med hög affinitet (den överstiger D9-THC med 3 gånger i affinitet), men har inte biologisk aktivitet. Med regelbunden användning av "krydda" lider hela kroppen. Leverfunktionerna störs, funktionerna i centrala nervsystemet är deprimerade, organen i utsöndrings- och andningssystemen lider också.
En av dessa psykoaktiva substanser är rökande örtblandning - "spice". Det finns på marknaden i form av örter med en kemisk applicering, och det har snabbt blivit populärt bland ungdomar.
Klassificering av ämnen som ingår i rökmixar:
1. Klassiska cannabinoider-ocannabinol, andra kemiska föreningar som finns i cannabis och strukturellt relaterade syntetiska analoger, till exempel AM-411, AM-906, HU-210, O-1184;
2. Icke-klassiska cannabinoider - cyklohexylfenoler eller 3-arylcyklohexanoler, t.ex. CP-55 244, CP-55 940, CP-47 497 (och homologer av C6-9);
3. Hybridcannabinoider - kombinationer av strukturella egenskaper hos klassiska och icke-klassiska cannabinoider, t.ex. AM-4030;
4. Eikosanoider - endocannabinoider som anandamid (AEA) och deras syntetiska analoger, t.ex. metandamid (AM-356);
5. Andra. De inkluderar andra strukturella typer - diarylpyrazoler (t.ex. Rimonabant), naftoylpyrroler (t.ex. JWH-307), naftylmetylindener (t.ex. JWH-176) och indazolkarboxamider (t.ex. APINACA).
6. Aminoalkylindoler, som kan delas in ytterligare i följande grupper
* fenylacetylindoler (JWH-250, JWH-251);
* bensoylindoler (pravadolin, AM-694, RSC-4)
* naftylmetylindoler (JWH-184);
* cyklopropoyl-idoler (UR-144, XLR-11);
* adamantoilindoler (AB-001, AM-1248);
* Indolkarboxamider (APICA, STS-135);
* naftoylindoler (t.ex. JWH-015, JWH-018, JWH-073, JWH-081, JWH-122, JWH-200, JWH-210, JWH-398);
Många derivat och analoger av de ovan nämnda föreningsklasserna kan syntetiseras genom att halogen-, alkyl-, alkoxyl- eller andra substituenter binds till ett av de aromatiska cykliska systemen.
Effekten av klassiska cannabinoider.
Till detta datum är dussintals tetrahydrocannabinolderivat som avsevärt överstiger både D8-THC och D9-THC när det gäller biologisk aktivitet välkända. Dessa inkluderar JWH-051, JWH-057, WH-102, JPG-103, liksom D9-THC-3-dimetylheptyl, cannabinol-3-dimetylheptyl, 1-hydroxi-cannabinol-3-dimetylheptyl, 11-COOH-cannabinol-3-dimetylheptyl. Hög affinitet för CB1-receptorer och uttalad biologisk aktivitet upptäcktes i D8-THC-derivat med olika radikaler i position 3. Alla dessa medel har strukturen av tetrahydrocannabinol. Egenskaperna hos HU-210 beskrivs mer i detalj nedan.
Det är känt att excitationsprocessen hos cannabinoidreceptorn innefattar dess interaktion med ett guaninnukleotidbindande protein (G-protein). Utan en sådan interaktion är den efterföljande moduleringen av de transduktorsystem som är involverade i endocannabinoid neurotransmission (adenylatcyklas, mitogenaktiverade proteinkinaser, kalcium- och kaliumkanaler) omöjlig.
Cannabinoida agonisters förmåga att initiera receptorns interaktion med G-proteinet uppskattas vanligtvis genom ökningen av bindningen av 35S-guanosin-5'-(-tio)-trifosfat (35S-GTPS). Det konstaterades att HU-210 förbättrade bindningen av 35S-GTPS till humana CB1-receptorer uttryckta i olika cellulära system, vilket avsevärt överträffade D9-tetrahydrocannabinol och andra CB1-agonister i denna indikator. Till exempel, när det gäller receptorerna av den första subtypen som uttrycks i HEK-239-celler, översteg HU-210: s förmåga att förbättra bindningen av 35S-GTPS indikatorn för CP-55940 med 11-17 gånger och för WIN-55212-2 - med 79 gånger. Mänskliga CB1-receptorer uttrycktes i samma cellulära system - i HEK-239-celler. HU-210-effekten var 24 gånger högre än CP-55940 och 872 gånger högre än WIN-55212-2. I preparaten av de synaptiska membranen i mushjärnan stimulerade C57BL/6 HU-210 bindningen av 35S-GTPS mer aktivt i jämförelse med D9-tetrahydrocannabinol. Det överträffade D9-THC med 28 gånger, CP-55940- med 2 gånger, WIN-55212-2 - med 59 gånger, JWH-073 - med 12 gånger. Man bör komma ihåg att föreningarna CP-55940 och WIN-55212-2 kännetecknas av hög biologisk aktivitet mot cannabinoidsystem och används i stor utsträckning i vetenskaplig forskning som effektiva CB1-receptoragonister.
Cannabinoidhämning av adenylatcyklasaktiviteten som stimuleras av forskolin anses vara en viktig neurokemisk motsvarighet till deras farmakologiska effekter. HU-210 var i denna indikator överlägsen cannabinoiderna CP-55940, anandamid, WIN-55212-2 och D9-THC, vilket också indikerar en hög biologisk potential hos medlet. Således var IC50 för D9-tetrahydrocannabinol mot adenylatcyklas (uttryckt i CHO-celler) 16,51,2 nM, medan det för HU-210 var 0,1970,012 nM.
Som framgår av ovanstående har de klassiska cannabinoiderna i lista 1 HU-210 en uttalad affinitet för CB1-receptorer och överträffar D9-THC i denna indikator. Detta tyder på att det psykoaktiva ämnet i fråga har en uttalad biologisk aktivitet och en betydande beroendeframkallande potential, eftersom det för cannabinoida agonister, liksom för agonister för andra receptorer, finns ett direkt samband mellan receptoraffiniteten och de biologiska effekternas svårighetsgrad. I experiment på möss överträffade HU-210 D9-tetrahydrocannabinol i sin förmåga att hämma SDA med 2900 gånger, i sin hypotermiska verkan - med 900 gånger, i sin antinociceptiva aktivitet - med 240 gånger.
Den höga beroendeframkallande potentialen hos HU-210 avslöjades under de första åren efter dess syntes. I diskrimineringstestet på manliga Sprague-Dowley-råttor och duvor översteg den beroendeframkallande aktiviteten hos HU-210 samma indikator för D9-THC med 66 respektive 80 gånger. I studier där man använde metoden att lära sig skilja (diskriminera) substanser åt, var den beroendeframkallande potentialen hos HU-210 många gånger högre än hos de högaffina CB1-agonisterna CP-55940 och BAY 38-7271, och tio gånger högre jämfört med D9-tetrahydrocannabinol.
Effekten av icke-klassiska cannabinoider.
Det finns två steg i historien om att studera egenskaperna hos CP-47497. Inledningsvis bestämdes den höga biologiska effektiviteten hos detta läkemedel, inklusive en uttalad beroendeframkallande potential. Man tror att den farmakologiska aktiviteten hos medlet är ungefär 10 gånger högre än för D9-tetrahydrocannabinol. Senare, när nya CB1- och CB2-receptorligander introducerades, började information om den höga affiniteten hos den första subtypen cannabinoidreceptorer till CP-47497 och dess homologer dyka upp. Som framgår detekterades den största affiniteten i CP-47497 och i CP-47497-C8.
Beteendemässiga ekvivalenter vid exponering för CP-47497 utvärderades först i studien. Medlets antinociceptiva potential hos gnagare (metoder för att klämma svansbasen, svansflickstest etc. användes) var jämförbar med den för morfin och överträffade D9-tetrahydrocannabinol flera gånger. Medlet CP-47497 visade sig vara mycket effektivare vid testning av hämning av spontan motorisk aktivitet hos gnagare, försvagning av konvulsiv aktivitet (elektrokonvulsiv chock), hypotermisk verkan och induktion av ataxi hos hundar jämfört med D9-THC. Beroendeframkallande potential (enligt resultaten av diskrimineringsmetoden hos råttor) var också mycket högre än indikatorn för D9-tetrahydrocannabinol.
CP-55940, en homolog som har n-butanol istället för propanol i position 4 i cyklohexanringen, visar hög biologisk aktivitet. Affiniteten för denna förening är många gånger högre än motsvarande indikator för CP-47497 (Ki = 1,12 ± 0,17 nM), och den analgetiska aktiviteten (utvärderad genom vridningstest på möss) var mer än 4 gånger högre jämfört med en liknande effekt av CP-47497. Den antinociceptiva effekten av en annan homolog som har propylcyklohexan i position 4 är mer än 6 gånger högre än den för CP-47497, och Ki var 1,30 ± 0,57 nM. När strukturen hos CP-55940-molekylen ändrades med ersättning av cyklohexanring med cykloheptan ökade affiniteten för CB1-receptorer (Ki = 0,17 ± 0,04 nM) och analgetisk aktivitet (med 16 gånger).
Aminoalkylindoler, indolylnaftylmetaner, indener, pyrroler och andra cannabinoider.
Den första syntesen av aminoalkylindoler förfader WIN-55212-2 utfördes 1991. Därefter fastställdes den höga biologiska aktiviteten hos WIN-55212-2 (i radioligandstudier och i experiment på isolerade organ), och dess beroendeframkallande potential visades också (en metod för diskrimineringsträning). WIN-55212-2 har funnit bred tillämpning som en farmakologisk sond för cannabinoidreceptorer. Det används också framgångsrikt som en radioligand (3H-WIN-55212-2).
Den agonistiska aktiviteten hos aminoalkylindoler kan uppskattas genom ökningen av den specifika bindningen av 35S-Gtp till membranen i gnagarhjärnan. Det visades att JWH-073 ökade bindningen av GTP-analogen till de synaptiska membranen i mushjärnan med 59% från basalnivån, med EC50 = 34 nM. För D9-THC var motsvarande värden 40% respektive 81 nM. Den agonistiska effekten av andra medel var signifikant högre: för HU-210 var den maximala vinsten 110% vid ЕС50 = 2,9 nM; samma indikatorer för CP-55940 - 120% och 6,1 nM; för CP-55244 -120% och 0,12 nM. När man använde musens cerebellära membran som biologiskt material var JWH-073 bindningsaktivitet för 35S-GTPgS lägre: den maximala ökningen nådde 53%, ЕС50 = 490 nM. Motsvarande värden för CP-55940 var 134% och 20 nM; för D9-THC - 54% och 260 nM.
Effekterna av de "nya cannabinoidgrupperna" på adenylatcyklasaktiviteten kan demonstreras med ett exempel på JWH-018. I studien var cannabinoideffekten på förmågan att hämma adenylatcyklasaktiviteten stimulerad av forskolin (värden i nM; humana CB1-receptorer och adenylatcyklas är samuttryckta i CHO-celler) enligt följande: CP-55940 = 5,5 ± 2,9; WIN-55212-2 = 38,9 ± 8,2; JWH-018 = 14,7 ± 3,9.
Bland ämnena i de aktuella grupperna finns det medel med hög affinitet för cannabinoidreceptorer. Till exempel var föreningen JWH-048 fyra gånger högre än D9-ТHK i affinitet för CB1-receptorer, och i dess förmåga att förändra vegetativa och beteendemässiga indikatorer (hämning av SDA, antinociceptiv effekt, hypotermisk effekt) var inte sämre än cannabisalkaloiden. Hög affinitet för CB1-receptorer hittades också i JWH-164, JWH-180, JWH-181, JWH-182, JWH-210, JWH-212, JWH-213, JWH-234, JWH-240, JWH-242, JWH-258 och JWH-262. Deras konstanter för hämning av den specifika bindningen av CB1-liganden 3H-CP-55940 till synaptiska membran i gnagarhjärnan var 6,6 ± 0,7 nM; 26 ± 2 nM; 1.3 ± 0,1 nM; 0,65 ± 0,03 nM; 0,46 ± 0,03 nM; 33,0 ± 0,9 nM; 1,5 ± 0,2 nM; 8,4 ± 1,8 nM; 14 ± 1 nM; 42 ± 9 nM; 4,6 ± 0,6 nM respektive 28 ± 3 nM.
En liknande indikator för D9-tetrahydrocannabinol var 41 ± 2 nM. Aminoalkylindol JWH-398 (1-pentyl-3-(4-klor-1-naftol)indol isolerades från rökblandningar. Affiniteten för CB1-receptorer för detta medel är hög (Ki = 2,3 nM).
1-pentyl-3-fenylacetylindoler (innehåller inte naftalenradikal) var överlägsna i affinitet för CB1-receptorer än D9-tetrahydrocannabinol: JWH-203-5,1 gånger; JWH - 204-3,2 gånger; JWH - 249-4,9 gånger; JWH - 250-3,7 gånger; JWH - 251-1,4 gånger; JWH - 252-1,8 gånger; JWH - 302-2,4 gånger; JWH - 305-2,7 gånger; JWH - 306-1,6 gånger; JWH - 311-1,8 gånger.
BAY 38-7271, en förening som syntetiserats i laboratoriet för det tyska företaget Bayer AG, har en hög affinitet för receptorerna av den första subtypen. Värdena för 3H-BAY 38-7271:s dissociationskonstant i radioligandexperiment med synaptiska membran från rått- och människohjärnor samt med klonade CB1-receptorer från människa varierade från 1,84-2,91 nM. I en parallell serie av experiment erhölls liknande värden för en allmänt erkänd ligand 3H-CP-55940. När det gäller agonistisk effekt (bedömd genom graden av ökad 35S-Gtp-bindning till synaptiska membran i hjärnbarken hos människa och i hela hjärnan hos råtta) var BAY 38-7271 många gånger överlägsen D9-tetrahydrocannabinol. Den biologiska aktiviteten hos BAY 38-7271 (förmågan att orsaka hypotermi hos råttor efter intraperitoneal eller intravenös injektion) definieras som lägre jämfört med samma indikator för HU-210, men den var jämförbar med den hos CP-55940 och WIN-55212-2. Under liknande experimentella förhållanden var den signifikant sämre än BAY 38-7271 när det gäller hypotermisk aktivitet. Beroendeframkallande potential för BAY 38-7271 utvärderades på råttor med hjälp av distinktionsmetoden (diskriminering) för ämnen, den var lägre i jämförelse med liknande indikatorer för HU-210 och CP-55940, men den var tio gånger högre än motsvarande parameter för D9-tetrahydrocannabinol. Alla de listade beteendeekvivalenterna för cannabinoider förhindrades av CB1-receptorantagonister rimonabant (SR-141716A). Detta indikerar att de beroendeframkallande effekterna realiseras genom receptorerna av den första subtypen.
Kliniska aspekter av effekten på kroppen.
CB1-receptorer tillhör familjen av G-proteinbundna receptorer och är allmänt distribuerade i områden i hjärnan vars funktioner är förknippade med kontroll av motorisk aktivitet, kognitiva funktioner, känslomässiga reaktioner, motiverat beteende och homeostas. När det gäller den psykoaktiva effekten är liganderna för cannabinoidreceptorerna av den första subtypen de viktigaste. Deras aktivering representeras av eufori, sedering, minskning av spontan motorisk aktivitet (SDA), antinociceptiva effekter, hypotermi, katalepsi. Kombinationen av dessa beteendemässiga och fysiologiska ekvivalenter utgör grunden för cannabinoidernas beroendeframkallande potential. Om vi pratar om påverkan på en persons mentala tillstånd kan vi också lägga till en hallucinogen effekt i denna lista.
CB2-receptorer finns huvudsakligen i immunceller, både i och utanför centrala nervsystemet. Funktionen hos dessa receptorer innebär modulering av cytokinutsläpp och migration av immunceller. I hjärnan finns CB2-receptorer i mikroglia, blodkärl och vissa neuroner.
Psykoaktiva ämnen, som är en del av "spice"-kompositionen, har en stark effekt på de flesta kroppssystem. Hjärnskador är den mest uttalade. Rökning av kompositionen leder till en akut kramp i hjärnkärlen - detta händer reflexivt för att minska passagen av giftiga ämnen i hjärnvävnaden. Vasokonstriktion leder till hypoxi, minskad livskraft hos hjärnceller och deras död.
Rökblandningar har också ett stort inflytande på centrala nervsystemet. Effekten av rökingredienser på centrala nervsystemet orsakar beroende av att röka "krydda". Ett resultat, olika reaktioner kan manifestera: ett tillstånd av eufori, oprovocerad hysteri eller skrattutbrott, koordinations- och orienteringsstörningar, visuella och auditiva hallucinationer, en absolut förlust av förmågan att kontrollera sitt beteende. Alla dessa reaktioner i centrala nervsystemet hotar redan människoliv när de manifesteras. Det finns ett stort antal fall där människor, som är under påverkan av droger som består av dessa blandningar, hoppade från sista våningen i en höghus eller simmade i isigt vatten.
Med regelbunden rökning av "krydda" uppstår irreversibla störningar i centrala nervsystemet. Det kan finnas ihållande uppmärksamhetsstörningar, försvagat minne och en minskning av intelligens, en tendens till depression och självmord. Bland annat har rökare av "spice" en mycket hög risk att bli funktionshindrade på grund av allvarliga skador i centrala nervsystemet.
Om giftiga ämnen finns i rök kan toxiska reaktioner uppstå - illamående och kräkningar, snabb hjärtslag och högt blodtryck, spasmer och konvulsioner, svimning och koma. Svårigheten med att eliminera konsekvenserna av att röka kryddblandningar är att narkotiska föreningar i många fall inte upptäcks i patienternas blod under testerna, vilket avsevärt komplicerar diagnosen och lämplig behandling. Den systematiska användningen av sådana rökblandningar framkallar fysisk och mental anpassning. Som ett resultat orsakar abstinenssyndrom sådana symtom som kroppsvärk, illamående, feber. Att röka en blandning leder också till en psykisk störning. Minne, mental aktivitet och uppmärksamhet hotas. Enligt andra kliniska observationer har långvarig användning av "krydda" en negativ inverkan på levern, sexuella och kardiovaskulära system. Rökning av "spice" påverkar också erektionen, saktar ner spermatozoernas rörlighet och stör menstruationscykeln hos kvinnor. Långvarig användning av syntetiska cannabinoider som en del av rökblandningar kan framkalla utveckling av cancer och psykiska störningar.
Levern lider också mycket. Dess celler utsätts för de skadliga effekterna av de giftiga komponenterna i krydda, särskilt farligt vid överdosering, vilket inte är en sällsynt händelse. En del av de skadliga ämnena neutraliseras av levercellerna, och ett stort antal av cellerna dör i processen; och resten av ämnena transporteras i blodet genom kroppen. Effekten på utsöndringssystemet återspeglas i stor utsträckning i njurskadorna. När resterna av giftiga ämnen utsöndras i urinen skadas njurparenkymet och skleros bildas (ersätts av bindväv). De aktiva substanserna i rökblandningar kommer in i kroppen genom lungorna tillsammans med röken när den inandas. De flesta av ämnena passerar genom lungkapillärernas väggar, kommer in i blodomloppet nästan fritt och sprids i hela kroppen.
Vid övervakningen av rökblandningarnas sammansättning noterades att alla typer av syntetiska cannabinoider har olika effekter på kroppens receptorer, så det är omöjligt att säga när en överdos inträffar. Psykoaktiva ämnen, som ingår i" krydda ", påverkar cannabinoidreceptorerna - CB1 och CB2, som tillhör det endokannabinoida signalsystemet. Beroende på blandningens sammansättning är effekten dessutom annorlunda. Till exempel var föreningen O2-propan-9β-oxy-11-norhexahydrocannabinol, som har en hög affinitet för cannabinoidreceptorerna av den första subtypen och har agonistisk aktivitet i vitro-experiment, minimalt aktiv i experiment på möss (utvärdering av lugnande, antinociceptiva, kataleptogena och hypotermiska effekter). Cannabinoid 3-(1', 1' - dimetyletyl)-D8-THC tillhör CB1-receptorernas ligander med hög affinitet (den överstiger D9-THC med 3 gånger i affinitet), men har inte biologisk aktivitet. Med regelbunden användning av "krydda" lider hela kroppen. Leverfunktionerna störs, funktionerna i centrala nervsystemet är deprimerade, organen i utsöndrings- och andningssystemen lider också.
Last edited by a moderator: