För att bli av med smärta har den moderna människan ett omfattande urval av mediciner. Tanken på att använda morfin för att lindra huvudvärk har säkert aldrig slagit dig. Men det finns kategorier av sjuka människor för vilka opioidanalgetika, även om de orsakar ett antal biverkningar, inte bara är de läkemedel man väljer utan en livsnödvändighet. Vad forskarna har gjort för dessa patienter genom att vända på opioidernas historiska grund på molekylär nivå diskuteras i den här artikeln.
Vackert eller fruktansvärt?
International Association for the Study of Pain (IASP) definierar smärta som "en obehaglig sensorisk och känslomässig upplevelse som är förknippad med faktisk eller potentiell vävnadsskada eller som beskrivs i termer av sådan skada". Oavsett hur allvarlig smärtan är kräver den alltid ett svar, ju förr desto bättre. Men smärtan är kronisk, outhärdlig, som hos cancerpatienter, och svarar inte på administrering av "standard" icke-narkotiska analgetika eller mediciner från det "glömda medicinskåpet". Sådana patienter tvingas ta läkemedel som är starkare i sin smärtstillande effekt, oftast opioider.
Läkemedel som minskar eller stoppar smärta kallas analgetika.
Denmoderna klassificeringen av analgetika delar in dem i fyra huvudgrupper.
International Association for the Study of Pain (IASP) definierar smärta som "en obehaglig sensorisk och känslomässig upplevelse som är förknippad med faktisk eller potentiell vävnadsskada eller som beskrivs i termer av sådan skada". Oavsett hur allvarlig smärtan är kräver den alltid ett svar, ju förr desto bättre. Men smärtan är kronisk, outhärdlig, som hos cancerpatienter, och svarar inte på administrering av "standard" icke-narkotiska analgetika eller mediciner från det "glömda medicinskåpet". Sådana patienter tvingas ta läkemedel som är starkare i sin smärtstillande effekt, oftast opioider.
Läkemedel som minskar eller stoppar smärta kallas analgetika.
Denmoderna klassificeringen av analgetika delar in dem i fyra huvudgrupper.
- Narkotiska (opioida) analgetika.
- Icke-narkotiska (icke-opioida) analgetika.
- Analgetika av blandad typ av verkan.
- Läkemedel från andra farmakologiska grupper med smärtstillande effekt.
Alla har hört talas om opioider, men de flesta har förmodligen associationer till missbruk av dessa substanser. Men vi är inte intresserade av rekreationseffekterna av alkaloiden Papaver somniferum, utan av dess medicinska användningsområden.
Kanske känner alla till "världens stjärna" bland gruppen narkotiska analgetika. Möt morfin. Dess fader kan utan tvekan betraktas som apotekaren Friedrich Wilhelm Serturner, en ung man i tjugoårsåldern vid den tiden. I laboratoriet hos sin far, som var förtjust i alkemi, vilket var på modet på den tiden, förvärvade den unge Sertürner alla färdigheter för sin senare upptäckt. Efter faderns död börjar han experimentera med olika ämnen i hovapoteket i Paderborn. Eftersom opium var täckt av en gloria av mystik, ignorerade Sertürner naturligtvis inte det heller.
Det isolerade pulvret provades djärvt på alla hundar som sprang förbi apoteket. Hundarna brydde sig inte, och efter en godbit med en skvätt magiskt pulver somnade de i en djup sömn utan att känna Sertürners nyp. Den unge forskaren insåg genast att ett ämne med sådana egenskaper skulle kunna få stor betydelse för mänskligheten. Efter att ha utfört en rad experiment på sig själv gav Serturner det namn efter den grekiska sömnguden morfin. Detta hände år 1804. Du känner till den efterföljande historien. Från århundraden av användning och hänryckning till lagstiftning för att begränsa opioidanvändning och uppkomsten av svarta marknader.
Kanske känner alla till "världens stjärna" bland gruppen narkotiska analgetika. Möt morfin. Dess fader kan utan tvekan betraktas som apotekaren Friedrich Wilhelm Serturner, en ung man i tjugoårsåldern vid den tiden. I laboratoriet hos sin far, som var förtjust i alkemi, vilket var på modet på den tiden, förvärvade den unge Sertürner alla färdigheter för sin senare upptäckt. Efter faderns död börjar han experimentera med olika ämnen i hovapoteket i Paderborn. Eftersom opium var täckt av en gloria av mystik, ignorerade Sertürner naturligtvis inte det heller.
Det isolerade pulvret provades djärvt på alla hundar som sprang förbi apoteket. Hundarna brydde sig inte, och efter en godbit med en skvätt magiskt pulver somnade de i en djup sömn utan att känna Sertürners nyp. Den unge forskaren insåg genast att ett ämne med sådana egenskaper skulle kunna få stor betydelse för mänskligheten. Efter att ha utfört en rad experiment på sig själv gav Serturner det namn efter den grekiska sömnguden morfin. Detta hände år 1804. Du känner till den efterföljande historien. Från århundraden av användning och hänryckning till lagstiftning för att begränsa opioidanvändning och uppkomsten av svarta marknader.
En pinne vässad i båda ändar: opioidernas positiva och negativa effekter
Det enklaste sättet att förstå opioidernas verkningsmekanism är att veta att en opioid är ett substrat som exciterar vissa receptorer. Inom modern farmakologi skiljer man mellan fem typer av opioidreceptorer, av vilka de mest studerade är μ, δ och κ. Alla opioider interagerar i varierande grad med olika typer av opioidreceptorer, men det finns de mest typiska agonisterna och antagonisterna för varje typ av opioidreceptor.
De effekter som realiseras genom dessa receptorer är många, alla mycket intressanta och påverkar en person, om inte på organismnivå, så säkert på multiorgannivå (börjar med CNS och slutar med urinvägarna). Den uttalade aktiviteten hos opium manifesteras mer genom effekten på μ-receptorerna.
μ-receptorer är indelade i subtyper. Det finns totalt tre av dem, och olika effekter realiseras genom att påverka en viss subtyp. Exponering av liganden för μ1-receptorn kommer att ge en smärtstillande effekt. Samtidigtutvecklas fysisk tolerans mot opiumdroger genom denna receptorsubtyp.
Det enklaste sättet att förstå opioidernas verkningsmekanism är att veta att en opioid är ett substrat som exciterar vissa receptorer. Inom modern farmakologi skiljer man mellan fem typer av opioidreceptorer, av vilka de mest studerade är μ, δ och κ. Alla opioider interagerar i varierande grad med olika typer av opioidreceptorer, men det finns de mest typiska agonisterna och antagonisterna för varje typ av opioidreceptor.
De effekter som realiseras genom dessa receptorer är många, alla mycket intressanta och påverkar en person, om inte på organismnivå, så säkert på multiorgannivå (börjar med CNS och slutar med urinvägarna). Den uttalade aktiviteten hos opium manifesteras mer genom effekten på μ-receptorerna.
μ-receptorer är indelade i subtyper. Det finns totalt tre av dem, och olika effekter realiseras genom att påverka en viss subtyp. Exponering av liganden för μ1-receptorn kommer att ge en smärtstillande effekt. Samtidigtutvecklas fysisk tolerans mot opiumdroger genom denna receptorsubtyp.
När liganden interagerar med μ2-receptorsubtypen uppstår följande biverkningar: andningsdepression upp till apné, minskad peristaltik i mag-tarmkanalen, fysiskt och psykiskt beroende. Dessutom kan effekter som undertryckande av det kardiovaskulära centret i medulla oblongata, oligo- eller anuri, illamående, kräkningar, förstoppning och många fler mycket oönskade effekter uppstå. μ3-receptorns funktion är fortfarande okänd.
Den huvudsakliga effekt som vi är intresserade av - smärtstillande - uppnås genom hämning av aktiviteten i centrala nervsystemets strukturer. Dessa strukturer finns på olika nivåer och utför en kontrollerande (begränsande) funktion i förhållande till smärtsamma stimuli.De kan delas in i 3 nivåer.
Den huvudsakliga effekt som vi är intresserade av - smärtstillande - uppnås genom hämning av aktiviteten i centrala nervsystemets strukturer. Dessa strukturer finns på olika nivåer och utför en kontrollerande (begränsande) funktion i förhållande till smärtsamma stimuli.De kan delas in i 3 nivåer.
- Subkortikala strukturer-perikonduktal grå substans, retikulär formation, suturala kärnor.
- Hypotalamus.
- Cortex av de stora halvkloten.
Denanalgetiska effekten realiseras också genom en minskning av excitabiliteten hos de emotionella och vegetativa centra i hypotalamus, det limbiska systemet och den stora hemisfärens cortex, vilket leder till en minskning av den negativa emotionella och mentala utvärderingen av smärta.
Endogena opioider
När det gäller den smärtstillande effekten är opioider utmärkta och har överträffat många! Det är alltid intressant att upptäcka hemligheterna hos dem som är bra på något. Opioidernas hemlighet upptäcktes å andra sidan i slutet av förra seklet. Först upptäcktes de receptorer i hjärnan som reagerade på opiaternas effekter. Sedan kom ett av de mest anmärkningsvärda framstegen inom neurovetenskapen - upptäckten av opiaternas neurala verkningsmekanism. Dessa studier ledde till upptäckten av en klass av hjärnderiverade kemikalier som kallas enkefaliner, och senare till upptäckten av endorfiner. Dessa är alla morfinliknande endogena ämnen (endogena opioider).
Endorfiner har en ganska lång bildningsväg: allt börjar med proopiomelanocortin (POMC), som produceras i hypofysens främre och mellanliggande lober och i vissa andra vävnader (tarm, placenta). Efter de magiska omvandlingarna av POMC till adrenokortikotropiskt hormon (ACTH) och β-lipotropin bildas en annan uppsättning peptider, inklusive endorfiner, i olika celler från dessa prekursorer.
Tänk dig det! Var och en av oss har sitt eget utmärkta försvarssystem mot all smärta, all erfarenhet, alla negativa fenomen. När allt kommer omkring binder endogena opioider, precis som exogena opioider, till opioidreceptorer och inser effekten av smärtlindring. Men det är inte så det fungerar.
Efter upptäckten av endorfiner gjordes verkligen försök att få sina syntetiska analoger, eftersom det nu var klart att opioider inte var så onda, men, som vanligtvis är fallet med läkemedel, ett dubbelkantigt svärd.
Sådana föreningar skulle vara kraftfulla smärtstillande medel, fria från de negativa effekter som är förknippade med användningen av narkotiska läkemedel: de är trots allt människokroppens egen produkt. Tyvärr var sökningen inte framgångsrik. Den analgetiska effekten av de erhållna substanserna var svagare än morfinens. Och om forskare försökte göra effekten jämförbar i smärtlindring med exogena opiater, fick de allvarliga biverkningar som ett resultat.
När det gäller den smärtstillande effekten är opioider utmärkta och har överträffat många! Det är alltid intressant att upptäcka hemligheterna hos dem som är bra på något. Opioidernas hemlighet upptäcktes å andra sidan i slutet av förra seklet. Först upptäcktes de receptorer i hjärnan som reagerade på opiaternas effekter. Sedan kom ett av de mest anmärkningsvärda framstegen inom neurovetenskapen - upptäckten av opiaternas neurala verkningsmekanism. Dessa studier ledde till upptäckten av en klass av hjärnderiverade kemikalier som kallas enkefaliner, och senare till upptäckten av endorfiner. Dessa är alla morfinliknande endogena ämnen (endogena opioider).
Endorfiner har en ganska lång bildningsväg: allt börjar med proopiomelanocortin (POMC), som produceras i hypofysens främre och mellanliggande lober och i vissa andra vävnader (tarm, placenta). Efter de magiska omvandlingarna av POMC till adrenokortikotropiskt hormon (ACTH) och β-lipotropin bildas en annan uppsättning peptider, inklusive endorfiner, i olika celler från dessa prekursorer.
Tänk dig det! Var och en av oss har sitt eget utmärkta försvarssystem mot all smärta, all erfarenhet, alla negativa fenomen. När allt kommer omkring binder endogena opioider, precis som exogena opioider, till opioidreceptorer och inser effekten av smärtlindring. Men det är inte så det fungerar.
Efter upptäckten av endorfiner gjordes verkligen försök att få sina syntetiska analoger, eftersom det nu var klart att opioider inte var så onda, men, som vanligtvis är fallet med läkemedel, ett dubbelkantigt svärd.
Sådana föreningar skulle vara kraftfulla smärtstillande medel, fria från de negativa effekter som är förknippade med användningen av narkotiska läkemedel: de är trots allt människokroppens egen produkt. Tyvärr var sökningen inte framgångsrik. Den analgetiska effekten av de erhållna substanserna var svagare än morfinens. Och om forskare försökte göra effekten jämförbar i smärtlindring med exogena opiater, fick de allvarliga biverkningar som ett resultat.
Så varför hände detta? Låt oss komma ihåg att vår kropp har ett homeostassystem. Alla minns vad detta är från skolan. Du kan till och med kören: kroppens förmåga att upprätthålla konstansen i den inre miljön. Så i ett normalt fysiologiskt tillstånd finns det en balans mellan syntes, frisättning, receptorbindning och återupptag av neurotransmittorn, vilket resulterar i en känsla av inre komfort. Det är viktigt att kroppen själv inte producerar alltför stora mängder endogena opioider, eftersom detta kan leda till ett antal av de biverkningar som redan nämnts (beroende, andningsdepression upp till apné, illamående, förstoppning etc.).
På detta sätt utförs en typ av homeostas - det så kallade tillståndet "opioidtillräcklighet" - i människokroppen. Om ett ämne som kan binda till opioidreceptorn kommer in i kroppen utifrån störs detta tillstånd.
Vad beror resultatet på?
Den högsta koncentrationen av μ-receptorer finns i kaudatkärnan. I höga koncentrationer finns dessa receptorer i cortex, thalamus, hypothalamus. De finns också i måttliga mängder i den perineala grå substansen, magsäcken, tolvfingertarmen, ileum och i mindre mängder på andra ställen.
Dessa receptorer (GPCR) är placerade på cellmembranet och interagerar via G-protein med membranenzymet. G-proteinet är en universell mediator i överföringen från receptorn till cellmembranenzymerna av signaler som katalyserar bildandet av sekundära mediatorer av hormonsignalen. När en opioid träffar receptorn aktiveras G-proteinet, ändrar sin konformation och interagerar aktivt med membranenzymet. Resultatet är en förändring av hastigheten och aktiviteten hos cellulära processer.
På detta sätt utförs en typ av homeostas - det så kallade tillståndet "opioidtillräcklighet" - i människokroppen. Om ett ämne som kan binda till opioidreceptorn kommer in i kroppen utifrån störs detta tillstånd.
Vad beror resultatet på?
Den högsta koncentrationen av μ-receptorer finns i kaudatkärnan. I höga koncentrationer finns dessa receptorer i cortex, thalamus, hypothalamus. De finns också i måttliga mängder i den perineala grå substansen, magsäcken, tolvfingertarmen, ileum och i mindre mängder på andra ställen.
Dessa receptorer (GPCR) är placerade på cellmembranet och interagerar via G-protein med membranenzymet. G-proteinet är en universell mediator i överföringen från receptorn till cellmembranenzymerna av signaler som katalyserar bildandet av sekundära mediatorer av hormonsignalen. När en opioid träffar receptorn aktiveras G-proteinet, ändrar sin konformation och interagerar aktivt med membranenzymet. Resultatet är en förändring av hastigheten och aktiviteten hos cellulära processer.
Interaktionen mellan en opioid och μ-receptorn leder inte bara till konformationsförändringar i G-proteinet, utan omvandlar också själva receptorn till ett substrat för proteinkinaset. Den ligandaktiverade receptorn fosforyleras av serin- eller treoninrester. β-arrestinerna binder till den aktiverade och fosforylerade receptorn. Det är den här vi behöver!
Det är β-arrestinerna som "bestämmer" om biverkningen av att ta en opioid substans kommer att uppträda. Bevis för ovanstående tillhandahölls av studier på möss.
Det visade sig att om morfin gavs till möss som saknade μ-receptorer skulle de varken få en smärtstillande effekt eller biverkningar, i synnerhet hämning av andningscentrum. Forskarna stannade inte där utan undersökte vad som skulle hända i möss utan β-arrestin 1 och 2. De fann att när sådana möss injicerades med morfin uppstod den smärtstillande effekten, starkare och längre än hos möss med β-arrestiner 1 och 2.
Men anmärkningsvärt nog fanns det ingen andningsdepression, förstoppning eller andra negativa manifestationer. Slutsatsen var uppenbar. Det är nödvändigt att fortsätta arbeta i riktning mot β-arrestinforskning.
Fyra proteiner tillhör arrestinfamiljen av proteiner. Arrestin 1 och 4 uttrycks i stavarna respektive tapparna i näthinnan. Arrestinerna2 och 3 (även kända som β-arrestinerna 1 och 2) finns i alla vävnader.
De kontrollerar aktiviteten hos G-proteinkopplade receptorer på tre nivåer.
Det är β-arrestinerna som "bestämmer" om biverkningen av att ta en opioid substans kommer att uppträda. Bevis för ovanstående tillhandahölls av studier på möss.
Det visade sig att om morfin gavs till möss som saknade μ-receptorer skulle de varken få en smärtstillande effekt eller biverkningar, i synnerhet hämning av andningscentrum. Forskarna stannade inte där utan undersökte vad som skulle hända i möss utan β-arrestin 1 och 2. De fann att när sådana möss injicerades med morfin uppstod den smärtstillande effekten, starkare och längre än hos möss med β-arrestiner 1 och 2.
Men anmärkningsvärt nog fanns det ingen andningsdepression, förstoppning eller andra negativa manifestationer. Slutsatsen var uppenbar. Det är nödvändigt att fortsätta arbeta i riktning mot β-arrestinforskning.
Fyra proteiner tillhör arrestinfamiljen av proteiner. Arrestin 1 och 4 uttrycks i stavarna respektive tapparna i näthinnan. Arrestinerna2 och 3 (även kända som β-arrestinerna 1 och 2) finns i alla vävnader.
De kontrollerar aktiviteten hos G-proteinkopplade receptorer på tre nivåer.
- Silencing - separation av en receptor från dess G-protein.
- Internalisering-avlägsnande av receptorn från det cytoplasmatiska membranet, dess återkomst till membranet och/eller nedbrytning.
- Signalledning - aktivering eller inhibering av intracellulära signalvägar oberoende av G-proteiner.
Kontrollförmågan hos β-arrestin ger klatrinberoende endocytos, dvs. inträde av cytoplasmiska membranfragment tillsammans med allt deras innehåll i cellen som vesiklar täckta av ett polymeriserat klatrin-gitter på utsidan.
Klatrin är ett protein med förmåga att bilda strukturer med ett ordnat rutnät, de kallas också klatrater. Den bildade vesikeln med receptorn inuti utsätts för endocytos, och det fortsatta händelseförloppet kan utvecklas på olika sätt.
Början på den detaljerade studien av opioider kan spåras tillbaka till Serturners upptäckt ovan 1804. Mycket har klarlagts sedan dess, men den specifika molekylära mekanismen för biverkningar diskuteras fortfarande.
En sak erkänns av alla forskare utan undantag: huruvida en negativ effekt i form av andningsdepression, minskad peristaltik i mag-tarmkanalen, fysiskt och psykiskt beroende och andra effekter kommer att uppstå beror på β-arrestin.
Det finns tre huvudhypoteser för förverkligandet av detta beroende. De uppstod gradvis, men de kunde inte ersätta och utesluta varandra. Därför kommer vi att försöka förstå alla tre hypoteserna. Vi vill betona att hypoteserna inte är avsedda att utesluta varandra. Det är möjligt att alla mekanismer har en plats, för i den mänskliga organismen finns komplexa processer överallt.
Hypoteser som fungerar
Denförsta hypotesen (den yngsta i sitt ursprung) är den mest rimliga och förståeliga. Den säger att β-arrestinerna 1 och 2 stimulerar intracellulära molekylära signaler oberoende av G-proteiner och G-proteinrelaterade ytterligare kaskader. β-arrestiner kan aktivera mitogen-proteinkinas-kaskaden.
Grunden för denna kaskad är MAP-kinaser, serin/treonin-specifika proteinkinaser som reglerar cellaktiviteten (genuttryck, mitos, differentiering, cellöverlevnad, apoptos etc.) som svar på extracellulära stimuli.
Efter att ligand-opioiden har bundits till μ-receptorn binder detta komplex till β-arrestin. Samtidigt börjar receptorkomplexet sjunka in i cellen med bildandet av en endosom. Det resulterande komplexet (GPCR + ligand-opioid + β-arrestin) kan binda ytterligare till MAP-kinas.
Klatrin är ett protein med förmåga att bilda strukturer med ett ordnat rutnät, de kallas också klatrater. Den bildade vesikeln med receptorn inuti utsätts för endocytos, och det fortsatta händelseförloppet kan utvecklas på olika sätt.
Början på den detaljerade studien av opioider kan spåras tillbaka till Serturners upptäckt ovan 1804. Mycket har klarlagts sedan dess, men den specifika molekylära mekanismen för biverkningar diskuteras fortfarande.
En sak erkänns av alla forskare utan undantag: huruvida en negativ effekt i form av andningsdepression, minskad peristaltik i mag-tarmkanalen, fysiskt och psykiskt beroende och andra effekter kommer att uppstå beror på β-arrestin.
Det finns tre huvudhypoteser för förverkligandet av detta beroende. De uppstod gradvis, men de kunde inte ersätta och utesluta varandra. Därför kommer vi att försöka förstå alla tre hypoteserna. Vi vill betona att hypoteserna inte är avsedda att utesluta varandra. Det är möjligt att alla mekanismer har en plats, för i den mänskliga organismen finns komplexa processer överallt.
Hypoteser som fungerar
Denförsta hypotesen (den yngsta i sitt ursprung) är den mest rimliga och förståeliga. Den säger att β-arrestinerna 1 och 2 stimulerar intracellulära molekylära signaler oberoende av G-proteiner och G-proteinrelaterade ytterligare kaskader. β-arrestiner kan aktivera mitogen-proteinkinas-kaskaden.
Grunden för denna kaskad är MAP-kinaser, serin/treonin-specifika proteinkinaser som reglerar cellaktiviteten (genuttryck, mitos, differentiering, cellöverlevnad, apoptos etc.) som svar på extracellulära stimuli.
Efter att ligand-opioiden har bundits till μ-receptorn binder detta komplex till β-arrestin. Samtidigt börjar receptorkomplexet sjunka in i cellen med bildandet av en endosom. Det resulterande komplexet (GPCR + ligand-opioid + β-arrestin) kan binda ytterligare till MAP-kinas.
Det finns flera signalvägar som är förknippade med detta system, men en fungerar här. Detta system är ERK (extracellulärt signalreglerat kinas)-vägen, som involverar en kedja av aktiveringar och interaktioner av ERK1/2-proteiner med andra kinaser, vilket resulterar i att signalen passerar till cellkärnan. Här sker transkriptionsprocesserna och vidare uttryck av motsvarande molekyler, vilket gör att cellen kan reagera på yttre stimuli på ett eller annat sätt. Funktionen hos en sådan mekanism är inte helt klarlagd.
Den andra hypotesen är relaterad till det faktum att β-arrestin verkar på olika sätt i olika subtyper av μ-receptorer (μ1 och μ2). Exponering av liganden för μ1-receptorn kommer att resultera i en smärtstillande effekt, medan interaktion av liganden med μ2-receptorn kommer att leda till utveckling av biverkningar. Det förefaller logiskt för forskarna att μ1-receptorer är lokaliserade i nervsystemet (t.ex. i den perledande grå substansen, retikulär formation) och μ2-receptorer är lokaliserade i de områden där de ger biverkningar.
Till exempel är depression i andningscentrum förknippad med lokaliseringen av μ2-receptorer i andningscentrum. Denna hypotes anses för närvarande vara otillräckligt tillförlitlig och kräver forskning. Men fortfarande nämner artikelförfattarna den även 2016 (trots att denna hypotes har funnits i mer än 30 år utan en 100% bevisbas), så vi tror fortfarande på dess implementering i praktiken.
Den tredje hypotesen säger att β-arrestin verkar genom andra receptorer, dvs. inte genom GPCR. Till exempel på serotoninreceptorerna 5-HT4, vilket påverkar deras aktivitet i neuroner i PBC (pre-Bötzinger-komplexet). Detta komplex förstås som ett kluster av neuroner i den ventrolaterala regionen i medulla oblongata. Tillsammans är de ansvariga för att generera andningsrytmen. Följaktligen förverkligar påverkan på detta komplex effekten av undertryckande av andning.
Den andra hypotesen är relaterad till det faktum att β-arrestin verkar på olika sätt i olika subtyper av μ-receptorer (μ1 och μ2). Exponering av liganden för μ1-receptorn kommer att resultera i en smärtstillande effekt, medan interaktion av liganden med μ2-receptorn kommer att leda till utveckling av biverkningar. Det förefaller logiskt för forskarna att μ1-receptorer är lokaliserade i nervsystemet (t.ex. i den perledande grå substansen, retikulär formation) och μ2-receptorer är lokaliserade i de områden där de ger biverkningar.
Till exempel är depression i andningscentrum förknippad med lokaliseringen av μ2-receptorer i andningscentrum. Denna hypotes anses för närvarande vara otillräckligt tillförlitlig och kräver forskning. Men fortfarande nämner artikelförfattarna den även 2016 (trots att denna hypotes har funnits i mer än 30 år utan en 100% bevisbas), så vi tror fortfarande på dess implementering i praktiken.
Den tredje hypotesen säger att β-arrestin verkar genom andra receptorer, dvs. inte genom GPCR. Till exempel på serotoninreceptorerna 5-HT4, vilket påverkar deras aktivitet i neuroner i PBC (pre-Bötzinger-komplexet). Detta komplex förstås som ett kluster av neuroner i den ventrolaterala regionen i medulla oblongata. Tillsammans är de ansvariga för att generera andningsrytmen. Följaktligen förverkligar påverkan på detta komplex effekten av undertryckande av andning.
Det har gjorts studier där forskare har visat att mer än hälften av alla 5-HT4-receptorer i PBC-komplexet är associerade med opiat μ-receptorer i samma komplex. Dessa receptorer kan, genom en mekanism som ännu inte har förklarats av forskare, fungera som antagonister. När μ-receptorn aktiveras hämmas 5-HT4-receptorernas aktivitet antagonistiskt. Resultatet av kaskaden av efterföljande händelser är effekten av andningsundertryckning. För att testa denna hypotes genomfördes studier med 5-HT4-receptoragonister. Deras effekt på dessa receptorer ledde till en minskning av opioidinducerad andningsdepression. Men intressant nog fanns det ingen förlust av den analgetiska effekten.
Denna hypotes förklarar endast mekanismen för en biverkning. Samtidigt är den, liksom de tidigare hypoteserna, bara en hypotes, som ännu inte har 100% tillförlitliga bevis. Det bör klargöras att forskare inte ger upp och inte är nöjda med det tillstånd som har uppstått.
Till exempel hävdar nuvarande koncept att handlingarna från ERK1/2 (diskuterade tidigare i den första hypotesen) leder till hämning av opioidtolerans i periconductor grå materia neuroner.
Studier som dessa indikerar att mekanismen för opioidverkan inte är ensidig. Varje kaskad av signaler, molekylära vägar och molekylära interaktionsmöjligheter är viktiga och innehåller information som tillsammans ger oss en fullständig förståelse av problemet. Om vi känner till problemets kärna kan vi lösa det.
Finns det en lösning?
Opioidanalgetika verkar på ett sådant sätt att den patient som tvingas ta dem snabbt utvecklar biverkningar. Detta väcker frågor om lämpligheten och lagligheten i opioidanvändningen, vilket drastiskt minskar tillgången till dem för patienterna.
Förhoppningen är att de flesta, om inte alla, problem med användningen av opioidanalgetika snart kommer att lösas. År 2016 publicerade tidskriften Nature artikeln "Structure-based discovery of opioid analgesics with reduced side effects", som beskriver en intressant och viktig studie. Författarna lyckades komma närmare en lösning på ett länge olösligt och redan välkänt problem - att skapa ett narkotiskt smärtstillande medel utan de biverkningar som är förknippade med denna grupp av läkemedel. Genom långvariga mentala och datoriserade sökningar försökte forskarna hitta en lämplig molekyl.
Denna hypotes förklarar endast mekanismen för en biverkning. Samtidigt är den, liksom de tidigare hypoteserna, bara en hypotes, som ännu inte har 100% tillförlitliga bevis. Det bör klargöras att forskare inte ger upp och inte är nöjda med det tillstånd som har uppstått.
Till exempel hävdar nuvarande koncept att handlingarna från ERK1/2 (diskuterade tidigare i den första hypotesen) leder till hämning av opioidtolerans i periconductor grå materia neuroner.
Studier som dessa indikerar att mekanismen för opioidverkan inte är ensidig. Varje kaskad av signaler, molekylära vägar och molekylära interaktionsmöjligheter är viktiga och innehåller information som tillsammans ger oss en fullständig förståelse av problemet. Om vi känner till problemets kärna kan vi lösa det.
Finns det en lösning?
Opioidanalgetika verkar på ett sådant sätt att den patient som tvingas ta dem snabbt utvecklar biverkningar. Detta väcker frågor om lämpligheten och lagligheten i opioidanvändningen, vilket drastiskt minskar tillgången till dem för patienterna.
Förhoppningen är att de flesta, om inte alla, problem med användningen av opioidanalgetika snart kommer att lösas. År 2016 publicerade tidskriften Nature artikeln "Structure-based discovery of opioid analgesics with reduced side effects", som beskriver en intressant och viktig studie. Författarna lyckades komma närmare en lösning på ett länge olösligt och redan välkänt problem - att skapa ett narkotiskt smärtstillande medel utan de biverkningar som är förknippade med denna grupp av läkemedel. Genom långvariga mentala och datoriserade sökningar försökte forskarna hitta en lämplig molekyl.
Inledningsvis erhölls mer än tre miljoner molekyler som konformationsmässigt passade μ-receptorns struktur. De 2 500 bästa föreningarna analyserades sedan manuellt för interaktion med de viktigaste polära platserna i receptorns aktiva centrum. Av de 23 molekyler som valdes ut visade sju den högsta affiniteten för μ-receptorn. Den mest selektiva föreningen fick namnet PZM21 (kom ihåg namnet - det kan bli en framtida kändis!).
Denna substans påverkar opioidens μ-receptor på följande sätt. Det angavs tidigare att β-arrestin fäster vid GPCR (μ-receptorn) som aktiveras och fosforyleras efter sekventiella reaktioner. Dess bindning ger ett ytterligare händelseförlopp, vars resultat är förekomsten av biverkningar.
Men PZM21 fungerar på ett sådant sätt att β-arrestin inte är bundet till receptorn ens efter fosforylering, aktivering och förändring av GPCR-konformationen. Detta beror på en förändring i konformationen av själva μ-receptorn till förmån för ytterligare aktivering av den G-beroende vägen, genom vilken inga biverkningar uppstår.
Således var erfarenheten med närvaron av överuttryckt GRK2 (G-proteinkopplad receptorkinas2) en bekräftelse på ovanstående. Detta är en familj av serin/treoninproteinkinaser som känner igen och fosforylerar agonistaktiverade GPCR. Det vill säga, de fosforylerar μ-receptorn efter att liganden-opioiden har fästs vid den. Detta är det enda ögonblick som β-arrestin väntar på, redo att bidra till förverkligandet av oönskade biverkningar. Men μ-opioidreceptorns konformation förändras så att β-arrestin inte kan binda till den. Och i experimentet visades att även under förhållanden med GRK2-överuttryck vid den maximala koncentrationen av PZM21 är β-arrestinhalten fortfarande låg.
Denna substans påverkar opioidens μ-receptor på följande sätt. Det angavs tidigare att β-arrestin fäster vid GPCR (μ-receptorn) som aktiveras och fosforyleras efter sekventiella reaktioner. Dess bindning ger ett ytterligare händelseförlopp, vars resultat är förekomsten av biverkningar.
Men PZM21 fungerar på ett sådant sätt att β-arrestin inte är bundet till receptorn ens efter fosforylering, aktivering och förändring av GPCR-konformationen. Detta beror på en förändring i konformationen av själva μ-receptorn till förmån för ytterligare aktivering av den G-beroende vägen, genom vilken inga biverkningar uppstår.
Således var erfarenheten med närvaron av överuttryckt GRK2 (G-proteinkopplad receptorkinas2) en bekräftelse på ovanstående. Detta är en familj av serin/treoninproteinkinaser som känner igen och fosforylerar agonistaktiverade GPCR. Det vill säga, de fosforylerar μ-receptorn efter att liganden-opioiden har fästs vid den. Detta är det enda ögonblick som β-arrestin väntar på, redo att bidra till förverkligandet av oönskade biverkningar. Men μ-opioidreceptorns konformation förändras så att β-arrestin inte kan binda till den. Och i experimentet visades att även under förhållanden med GRK2-överuttryck vid den maximala koncentrationen av PZM21 är β-arrestinhalten fortfarande låg.
Slutsats: När PZM21 används som en μ-opioidagonist bildas reaktionskedjan inte längre av β-arrestin-vägen utan av den G-proteinrelaterade vägen. Som ett resultat leder detta till en positiv terapeutisk effekt (analgesi), och biverkningar i form av andningsdepression, minskad peristaltik i mag-tarmkanalen, fysiskt och psykiskt beroende utjämnas. Den maximala analgetiska effekten av PZM21 in vivo varade i 180 minuter utan några biverkningar. En intressant jämförelse av effekterna av PZM21 och morfin. Till exempel, med samma dos av de två substanserna, orsakade PZM21 en analgetisk effekt hos 87% av mössen efter 15 minuter och morfin hos 92% av mössen efter 30 minuter.
Författarna till studien betonar dock att det är möjligt att vissa sådana positiva effekter jämfört med andra opioida μ-receptoragonister inträffade av misstag och därför kräver ytterligare omfattande testning. Dessutom, om sådana oöverträffade positiva effekter kommer att kvarstå in vivo inför en mängd olika reaktioner och alla vitala processer i människokroppen. Hur metabolismen, farmakokinetiken och farmakodynamiken för ett sådant läkemedel kommer att se ut är fortfarande okänt för oss.
Slutsatser
Smärta kan behandlas på olika sätt: den kan uthärdas och man kan försöka övervinna den enligt Immanuel Kants avhandling Om andens makt att övervinna smärtsamma känslor enbart med viljans kraft. Vi kan filosofera kring det, som Delia Guzmán säger: "Vi ska inte bekämpa smärtan, utan snarare se den som en ledstjärna, som ett sätt att varna oss och få oss att ompröva våra handlingar och anpassa våra handlingar.
Man kan se smärtan som en funktion av ett välorganiserat system och som en skyddsreaktion, men allt detta lämnas därhän när man själv känner den eller ser hur någon annan känner den. Smärtamåste bekämpas, alla möjliga åtgärder måste vidtas för att göra livet lättare för personen, för att förbättra dess kvalitet.
Författarna till studien betonar dock att det är möjligt att vissa sådana positiva effekter jämfört med andra opioida μ-receptoragonister inträffade av misstag och därför kräver ytterligare omfattande testning. Dessutom, om sådana oöverträffade positiva effekter kommer att kvarstå in vivo inför en mängd olika reaktioner och alla vitala processer i människokroppen. Hur metabolismen, farmakokinetiken och farmakodynamiken för ett sådant läkemedel kommer att se ut är fortfarande okänt för oss.
Slutsatser
Smärta kan behandlas på olika sätt: den kan uthärdas och man kan försöka övervinna den enligt Immanuel Kants avhandling Om andens makt att övervinna smärtsamma känslor enbart med viljans kraft. Vi kan filosofera kring det, som Delia Guzmán säger: "Vi ska inte bekämpa smärtan, utan snarare se den som en ledstjärna, som ett sätt att varna oss och få oss att ompröva våra handlingar och anpassa våra handlingar.
Man kan se smärtan som en funktion av ett välorganiserat system och som en skyddsreaktion, men allt detta lämnas därhän när man själv känner den eller ser hur någon annan känner den. Smärtamåste bekämpas, alla möjliga åtgärder måste vidtas för att göra livet lättare för personen, för att förbättra dess kvalitet.
Nu återstår det för oss att bevaka ytterligare många kliniska prövningar och studier av denna oerhört intressanta och viktiga upptäckt, kanske vänta på nya arbeten som rör blockering av effekterna av β-arrestin, och kanske delta i upptäckterna själva. Allt för att en person med smärta inte ska behöva leva enligt Greven av Monte Cristos princip "vänta och hoppas", utan leva ett fullvärdigt liv, så långt det är möjligt med allt positivt i detta begrepp.
