Psykedelika som används för rekreation, medicin eller rituella ändamål har varit allestädes närvarande under hela mänsklighetens historia. De grekiska rötterna till ordet "psykedelisk" är psyche (sinne eller själ) och delos (att avslöja). Tyvärr föll psykedelika under Vietnam-eran in i "hippie-" och motkulturrörelserna och förlorade politiskt stöd i USA.
Detta ideologiska motstånd kan ha lett till finansieringsbegränsningar som beskrivs i Controlled Substances Act (CSA) från 1970, vilket blev ett stort regleringshinder för forskning om psykedeliska föreningar.
Sedan dess har området psykedelisk neurobiologi och farmakologi kämpat för att frigöra sig från dessa förtryckta och kriminaliserade kulturella element. Fram till 1990-talet avskräckte deras ledare ofta yngre forskare och läkare från att bedriva forskning om psykedeliska föreningar. Under de senaste tre decennierna har dock en växande gemenskap av rigorösa forskare och läkare återigen påskyndat psykedelisk forskning, som visas nedan.
Detta ideologiska motstånd kan ha lett till finansieringsbegränsningar som beskrivs i Controlled Substances Act (CSA) från 1970, vilket blev ett stort regleringshinder för forskning om psykedeliska föreningar.
Sedan dess har området psykedelisk neurobiologi och farmakologi kämpat för att frigöra sig från dessa förtryckta och kriminaliserade kulturella element. Fram till 1990-talet avskräckte deras ledare ofta yngre forskare och läkare från att bedriva forskning om psykedeliska föreningar. Under de senaste tre decennierna har dock en växande gemenskap av rigorösa forskare och läkare återigen påskyndat psykedelisk forskning, som visas nedan.
När Multidisciplinary Association for Psychedelic Studies (MAPS) bildades 1986 hade forskningen om psykedeliska ämnens terapeutiska potential återupptagits. Forskare har gjort betydande framsteg både när det gäller att identifiera målen för psykedeliska föreningar och att lokalisera neuroner i hjärnan som uttrycker cellytans receptorer som är associerade med många klassiska hallucinogener.
Under 1990- och 2000-talet möjliggjorde tillkomsten av fMRI- och PET-teknik en kritisk förståelse av effekterna av akuta psykedeliska upplevelser på hjärnaktiviteten. Under det senaste decenniet har forskare studerat läkemedelsreceptorer som är associerade med psykedelika med hjälp av tekniker som röntgenkristallografi och kryo-EM, vilket utsätter dem för moderna in silico-läkemedelsstudier och ligandprediktion. Tidslinjen nedan visar flera viktiga utvecklingar inom forskning och reglering av psykedeliska ämnen sedan 1950-talet.
År 2018 började vissa stater avkriminalisera psykedelika efter att FDA utsåg psilocybin och MDMA som genombrottsbehandlingar, och Right to Try Act tillät läkare att ordinera psykedelika till terminalt sjuka patienter. Idag försöker många offentliga och privata företag övertyga FDA om att godkänna olika psykedeliska droger eller psykedeliska derivat. Diagrammet nedan visar de indikationer som de oftast inriktar sig på.
Eftersom det bara finns en klinisk prövning i fas 3 befinner sig psykedeliska läkemedel i ett tidigt skede av de kliniska prövningarna. Följande diagram visar antalet prövningar av psykedeliska substanser i varje fas från och med andra kvartalet 2022. Vår försiktiga uppskattning är att den sammanlagda försäljningen av dessa läkemedel kan uppgå till 5,5 miljarder USD per år 2030.
Under 1990- och 2000-talet möjliggjorde tillkomsten av fMRI- och PET-teknik en kritisk förståelse av effekterna av akuta psykedeliska upplevelser på hjärnaktiviteten. Under det senaste decenniet har forskare studerat läkemedelsreceptorer som är associerade med psykedelika med hjälp av tekniker som röntgenkristallografi och kryo-EM, vilket utsätter dem för moderna in silico-läkemedelsstudier och ligandprediktion. Tidslinjen nedan visar flera viktiga utvecklingar inom forskning och reglering av psykedeliska ämnen sedan 1950-talet.
År 2018 började vissa stater avkriminalisera psykedelika efter att FDA utsåg psilocybin och MDMA som genombrottsbehandlingar, och Right to Try Act tillät läkare att ordinera psykedelika till terminalt sjuka patienter. Idag försöker många offentliga och privata företag övertyga FDA om att godkänna olika psykedeliska droger eller psykedeliska derivat. Diagrammet nedan visar de indikationer som de oftast inriktar sig på.
Eftersom det bara finns en klinisk prövning i fas 3 befinner sig psykedeliska läkemedel i ett tidigt skede av de kliniska prövningarna. Följande diagram visar antalet prövningar av psykedeliska substanser i varje fas från och med andra kvartalet 2022. Vår försiktiga uppskattning är att den sammanlagda försäljningen av dessa läkemedel kan uppgå till 5,5 miljarder USD per år 2030.
I den här artikeln granskar vi psykedelisk neurokemi och utforskar det aktuella kliniska arbetet med psykedelika. Vi bedömer sedan de investeringsrisker och möjligheter som är förknippade med denna undersektor för läkemedel. Vårt mål är att beskriva den typ av innovationer som vi tror kommer att spela en avgörande roll för att frigöra potentialen hos dessa föreningar för att förbättra människors hälsa.
Neuropsykedelisk kemi
Neurotransmittorn 5-hydroxytryptamin (5-HT), mer känd som serotonin, har ett brett spektrum av molekylära funktioner hos ryggradslösa djur, ryggradsdjur, växter, svampar och till och med encelliga organismer. Hos människor uttrycks mer än fjorton olika serotoninreceptorer i olika vävnader. Nedströmssignalering associerad med dessa receptorer är relaterad till missbruk, aggression, aptit, ångest, blodtryck, hjärtfrekvens, sexualitet, termoreglering, minne, uppfattning, gastrointestinal rörlighet, sömn och mer.
En av dessa receptorer, 5-HT2, har tre undertyper - 5-HT2a, 5-HT2b och 5-HT2c - och fyller ett antal funktionella roller, se nedan. Forskare anser att 5-HT2a är den viktigaste serotoninreceptorn för att inducera "klassiska" psykedeliska upplevelser.
Neuropsykedelisk kemi
Neurotransmittorn 5-hydroxytryptamin (5-HT), mer känd som serotonin, har ett brett spektrum av molekylära funktioner hos ryggradslösa djur, ryggradsdjur, växter, svampar och till och med encelliga organismer. Hos människor uttrycks mer än fjorton olika serotoninreceptorer i olika vävnader. Nedströmssignalering associerad med dessa receptorer är relaterad till missbruk, aggression, aptit, ångest, blodtryck, hjärtfrekvens, sexualitet, termoreglering, minne, uppfattning, gastrointestinal rörlighet, sömn och mer.
En av dessa receptorer, 5-HT2, har tre undertyper - 5-HT2a, 5-HT2b och 5-HT2c - och fyller ett antal funktionella roller, se nedan. Forskare anser att 5-HT2a är den viktigaste serotoninreceptorn för att inducera "klassiska" psykedeliska upplevelser.
Även om andra vägar, såsom kappa-opioidreceptorns (KOR) väg och N-metyl-D-aspartat (NMDA) receptorns väg, är involverade i distinkta psykedeliska eller psykedeliska liknande upplevelser, kommer vi i denna artikel att definiera "klassisk psykedelisk upplevelse". Psykedelika som en delmängd av föreningar som är agonister (dvs. föreningar som binder till en receptor och aktiverar dess nedströms signalering) av 5-HT2a-receptorn.
Vid intag interagerar psykedelika med 5-NT2a och andra receptorer, vilket resulterar i omfattande och kraftfulla förändringar i hjärnans funktion. Några av de fysiska effekterna är skakningar, pupillutvidgning och förändringar i blodtryck, hjärtfrekvens och motorisk funktion. De viktigaste indikationerna för användning av 5-HT2a-agonister är behandlingsresistent depression (TRD), egentlig depression (MDD), posttraumatiskt stressyndrom (PTSD) och migrän.
Som nämnts ovan ger KOR- och NMDA-agonister distinkta hallucinogena eller psykedeliska förnimmelser. KOR-signalering spelar till exempel en viktig roll för perception, smärta, motorisk funktion och beroende. Företag som undersöker KOR-agonister som salvinorin A och ibogain inriktar sig vanligtvis på beroende, alkoholism och opioidmissbruk.
Tabellerna nedan betonar sektorns bredd genom att sammanfatta utbudet av psykedelika som för närvarande befinner sig i kliniska eller prekliniska prövningar.Denna artikel fokuserar på psilocybin, eftersom det befinner sig i ett relativt moget skede av den kliniska utvecklingen.
Prognoser är i sig begränsade och bör inte förlitas på. Det rekommenderas inte att köpa, sälja eller inneha något särskilt värdepapper. Notera. Denna tabell ger en effektnormaliserad jämförelse av serotonin- och kappa-opioidreceptorernas bindningsstyrka för ett antal psykotropa substanser och innehåller en lista över indikationer som är föremål för kliniska prövningar av företag som undersöker psykedeliska eller psykedeliskt härledda läkemedel.
Akut psykedelisk upplevelse
På grund av de problem som är förknippade med att objektivt mäta akuta psykedeliska upplevelser har forskare fokuserat på att förstå neurokemin hos psykedeliska föreningar i hopp om en tydlig förklaring av dessa effekter. Även om användbarheten av psykedeliska föreningar som psykiatriska läkemedel kanske eller kanske inte är oupplösligt kopplad till arten av dessa upplevelser, anser vi att de inte bör förbises i ett ärligt försök att utvärdera den terapeutiska potentialen hos psykedelika.
I sitt TED-talk, "Your Brain Hallucinates Your Conscious Reality ", konstaterade Anil Seth, professor i kognitiv och beräkningsmässig neurobiologi vid University of Sussex, att perception inte bara beror på "signaler som kommer in i hjärnan från omvärlden" utan också: "...om inte mer, av perceptuella förutsägelser som går i motsatt riktning".
Vad händer om dessa "perceptuella förutsägelser" blir mycket starkare eller svagare än vanligt? Skulle varje stimulus verka förvirrande eller svår att urskilja? Skulle allt se likadant ut?
Googles "Deep Dream VR, en artificiell intelligensdriven hallucinationsmaskin" har skapat en virtuell upplevelse som försöker efterlikna effekterna av alltför strikta objektklassificeringsförutsägelser på perception, som, även om det inte är en perfekt simulering av den psykedeliska upplevelsen, ger vad vi tror är en övertygande modell för att förstå hallucinogena effekter på mänsklig visuell bearbetning, som visas här.
På grund av de problem som är förknippade med att objektivt mäta akuta psykedeliska upplevelser har forskare fokuserat på att förstå neurokemin hos psykedeliska föreningar i hopp om en tydlig förklaring av dessa effekter. Även om användbarheten av psykedeliska föreningar som psykiatriska läkemedel kanske eller kanske inte är oupplösligt kopplad till arten av dessa upplevelser, anser vi att de inte bör förbises i ett ärligt försök att utvärdera den terapeutiska potentialen hos psykedelika.
I sitt TED-talk, "Your Brain Hallucinates Your Conscious Reality ", konstaterade Anil Seth, professor i kognitiv och beräkningsmässig neurobiologi vid University of Sussex, att perception inte bara beror på "signaler som kommer in i hjärnan från omvärlden" utan också: "...om inte mer, av perceptuella förutsägelser som går i motsatt riktning".
Vad händer om dessa "perceptuella förutsägelser" blir mycket starkare eller svagare än vanligt? Skulle varje stimulus verka förvirrande eller svår att urskilja? Skulle allt se likadant ut?
Googles "Deep Dream VR, en artificiell intelligensdriven hallucinationsmaskin" har skapat en virtuell upplevelse som försöker efterlikna effekterna av alltför strikta objektklassificeringsförutsägelser på perception, som, även om det inte är en perfekt simulering av den psykedeliska upplevelsen, ger vad vi tror är en övertygande modell för att förstå hallucinogena effekter på mänsklig visuell bearbetning, som visas här.
För att uppskatta den tvåvägsrörelsen av uppfattningen och hur sinnet kan fylla i informationsluckor för att presentera sinnet med en arbetsmodell av verkligheten, överväga bilder som Akiyoshi Kitaokas "Spinning Snakes" som visas nedan. Denna statiska bild framkallar vad som kallas "perifer driftillusion", vilket skapar en signal som lurar den del av hjärnan som är ansvarig för rörelseperception.
Även om vissa forskare, som Robin Carhart-Harris och Roland Griffiths, har kartlagt den psykedeliska upplevelsen är kopplingen mellan perceptuella förvrängningar och mystiska upplevelser fortfarande oklar. Trots detta visar vissa studier att användningen av klassiska hallucinogener som psilocybin kan leda till varaktiga psykoterapeutiska effekter.
Neuropsykedeliska vetenskapstips
Vissa studier har kopplat psykedelika till en ökning av funktionella förbindelser mellan hjärnnätverk. Detta resultat överensstämmer med ökningen av synaptisk densitet hos grisar efter administrering av psilocybin. Det stöder också slutsatsen av Proceedings of the National Academy att psilocybin förbättrar bildandet av dendritiska sporer i kortikala neuroner hos mus, vilket förbättrar synaptisk plasticitet.
Tidiga bevis tyder på att de så kallade "psykoplastogena" effekterna av psykedelika kan vara relaterade till själva den psykedeliska upplevelsen. Utan psykedelisk upplevelse gav till exempel Tabernatalog, en analog till det icke-klassiska psykedeliska ibogainet, psykoplastogena effekter hos möss. Framför allt korrelerade psilocybinadministration med en minskning av blodflödet till amygdaloidkroppen, som kontrollerar rädsla och ångest. Psykedelika verkar minska alfavågor eller elektriska rytmer i vissa delar av hjärnan. Alfa-rytmer är förknippade med perceptuell bearbetning i "posterior cingulate gyrus", vars minskning verkar leda till förlust av ego under akuta psykedeliska upplevelser.
Relaterad forskning tyder på att psilocybin inaktiverar "standardlägesnätverket" (DMN), ett hjärnnätverk som ansvarar för att lagra självbiografisk information och förstå interpersonella relationer och syn på det förflutna och framtiden. Dessutom verkar graden av DMN "återställning" förutsäga svar på behandlingen. Dessa data tyder på att de psykoterapeutiska effekterna av psilocybin är beroende av tröskeldoser som är tillräckligt höga för att inducera en "återställning" av DMN. Även om det inte är tillräckligt starkt för att avvisa detta, tyder dessa data på att "mikrodosering" psilocybin inte är effektiv vid behandling av depression.
Neuropsykedeliska vetenskapstips
Vissa studier har kopplat psykedelika till en ökning av funktionella förbindelser mellan hjärnnätverk. Detta resultat överensstämmer med ökningen av synaptisk densitet hos grisar efter administrering av psilocybin. Det stöder också slutsatsen av Proceedings of the National Academy att psilocybin förbättrar bildandet av dendritiska sporer i kortikala neuroner hos mus, vilket förbättrar synaptisk plasticitet.
Tidiga bevis tyder på att de så kallade "psykoplastogena" effekterna av psykedelika kan vara relaterade till själva den psykedeliska upplevelsen. Utan psykedelisk upplevelse gav till exempel Tabernatalog, en analog till det icke-klassiska psykedeliska ibogainet, psykoplastogena effekter hos möss. Framför allt korrelerade psilocybinadministration med en minskning av blodflödet till amygdaloidkroppen, som kontrollerar rädsla och ångest. Psykedelika verkar minska alfavågor eller elektriska rytmer i vissa delar av hjärnan. Alfa-rytmer är förknippade med perceptuell bearbetning i "posterior cingulate gyrus", vars minskning verkar leda till förlust av ego under akuta psykedeliska upplevelser.
Relaterad forskning tyder på att psilocybin inaktiverar "standardlägesnätverket" (DMN), ett hjärnnätverk som ansvarar för att lagra självbiografisk information och förstå interpersonella relationer och syn på det förflutna och framtiden. Dessutom verkar graden av DMN "återställning" förutsäga svar på behandlingen. Dessa data tyder på att de psykoterapeutiska effekterna av psilocybin är beroende av tröskeldoser som är tillräckligt höga för att inducera en "återställning" av DMN. Även om det inte är tillräckligt starkt för att avvisa detta, tyder dessa data på att "mikrodosering" psilocybin inte är effektiv vid behandling av depression.
Men som Robin Carhart-Harris påpekar förenklar DMN-berättelsen den komplexa underliggande mekanismen. Han och andra forskare har funnit en koppling mellan psykedelisk upplevelse och graden av anslutning mellan "unimodala" och "transmodala" hjärnnätverk. Unimodala nätverk bearbetar information från en enda sensorisk modalitet, t.ex. syn eller hörsel, medan transmodala nätverk uppvisar en aktivitetsökning som inte är relaterad till någon enskild källa till sensorisk input. Transmodala regioner verkar fungera som medlare som länkar samman och integrerar både sensorisk och kognitiv information.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34100349/
Andra studier tyder på att psykedelika kan förbättra unimodal och transmodal överhörning eller "komprimering" av den kortikala hierarkin. Sådan kompression kan observeras hos patienter med schizofreni, vilket tyder på en neurologisk grund för förvirringen av konkret och abstrakt kognition i både schizofrena och psykedeliska hjärntillstånd. Det är inte förvånande att ett av de vanligaste läkemedlen för behandling av schizofreni, Thorazine, är en 5-HT2a-antagonist eller -blockerare.
Försämringen av hjärnans förmåga att skilja mellan det konkreta och abstrakta understryker miljöns betydelse i den psykedeliska upplevelsen. Även om studier ofta använder guider, musik och andra lugnande stimuli, är det en metodologisk utmaning att bestämma vikten av varje faktor i kliniska resultat.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34100349/
Andra studier tyder på att psykedelika kan förbättra unimodal och transmodal överhörning eller "komprimering" av den kortikala hierarkin. Sådan kompression kan observeras hos patienter med schizofreni, vilket tyder på en neurologisk grund för förvirringen av konkret och abstrakt kognition i både schizofrena och psykedeliska hjärntillstånd. Det är inte förvånande att ett av de vanligaste läkemedlen för behandling av schizofreni, Thorazine, är en 5-HT2a-antagonist eller -blockerare.
Försämringen av hjärnans förmåga att skilja mellan det konkreta och abstrakta understryker miljöns betydelse i den psykedeliska upplevelsen. Även om studier ofta använder guider, musik och andra lugnande stimuli, är det en metodologisk utmaning att bestämma vikten av varje faktor i kliniska resultat.
Risker med godkännande och framtidsutsikter för psykedelika
I USA uppskattas den kombinerade ekonomiska bördan i samband med allvarlig depression (MDD), opioidmissbruk (OUD) och posttraumatiskt stressyndrom (PTSD) 2022 till ~ 1,4 biljoner dollar per år. De direkta sjukvårdskostnaderna uppgår till ca 270 miljarder dollar. Experter uppskattar att den årliga läkemedelsförsäljningen i USA relaterad till dessa indikationer 2022 kommer att uppgå till 44 miljarder USD, eller ~3,1% av den totala ekonomiska bördan.
För behandling av MDD kan traditionell farmakoterapi med selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) eller tricykliska antidepressiva medel (TCA) kräva månader av dosjustering, med effekt som varierar betydligt från patient till patient. Detta tillvägagångssätt är kostnadseffektivt för måttlig till svår depression. När depressionen blir svårare blir traditionella behandlingar som SSRI-preparat mycket mindre kostnadseffektiva. För att belysa detta problem uppskattar amerikanska Centers for Medicare and Medicaid Services att endast 20% av patienterna som behandlas för MDD svarar delvis utan remission, och 50% svarar inte alls . I en studie konstaterades att 55% av patienterna med MDD avbröt behandlingen efter fem månader. Eftersom vårdgivare är mer benägna att betala för (och patienter är mer benägna att följa) läkemedel med högre effektivitet, förväntar sig experter att psykedelisk terapi kommer att få ett betydande värde.
Enligt vår uppfattning är en av de viktigaste faktorerna som begränsar försäljningen av psykedelika att de kräver läkarövervakning. För att uppskatta priserna och kostnaderna för psilocybin enligt gällande bestämmelser, överväga ekonomin för esketamin. Esketamin (även kallad S-ketamin) är S-enantiomeren av läkemedlet Ketamin. Ketamin har använts eller missbrukats som ett bedövningsmedel och lugnande medel sedan 1960-talet.
Ketamin ger euforiska, dissociativa och amnesiogena effekter som har gjort det till en populär gatudrog. Esketamine är Johnson & Johnsons försök att återanvända ketamin för att behandla MDD och TRD. Även om ketamin inte är en psykedelisk drog, förskrivs den vanligtvis på specialiserade behandlingscenter och kräver två timmars observation efter administrering. På grund av dess cirka två veckors uthållighet kan ett års behandling med esketamin bestå av tjugo eller fler administreringssessioner.
I USA uppskattas den kombinerade ekonomiska bördan i samband med allvarlig depression (MDD), opioidmissbruk (OUD) och posttraumatiskt stressyndrom (PTSD) 2022 till ~ 1,4 biljoner dollar per år. De direkta sjukvårdskostnaderna uppgår till ca 270 miljarder dollar. Experter uppskattar att den årliga läkemedelsförsäljningen i USA relaterad till dessa indikationer 2022 kommer att uppgå till 44 miljarder USD, eller ~3,1% av den totala ekonomiska bördan.
För behandling av MDD kan traditionell farmakoterapi med selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) eller tricykliska antidepressiva medel (TCA) kräva månader av dosjustering, med effekt som varierar betydligt från patient till patient. Detta tillvägagångssätt är kostnadseffektivt för måttlig till svår depression. När depressionen blir svårare blir traditionella behandlingar som SSRI-preparat mycket mindre kostnadseffektiva. För att belysa detta problem uppskattar amerikanska Centers for Medicare and Medicaid Services att endast 20% av patienterna som behandlas för MDD svarar delvis utan remission, och 50% svarar inte alls . I en studie konstaterades att 55% av patienterna med MDD avbröt behandlingen efter fem månader. Eftersom vårdgivare är mer benägna att betala för (och patienter är mer benägna att följa) läkemedel med högre effektivitet, förväntar sig experter att psykedelisk terapi kommer att få ett betydande värde.
Enligt vår uppfattning är en av de viktigaste faktorerna som begränsar försäljningen av psykedelika att de kräver läkarövervakning. För att uppskatta priserna och kostnaderna för psilocybin enligt gällande bestämmelser, överväga ekonomin för esketamin. Esketamin (även kallad S-ketamin) är S-enantiomeren av läkemedlet Ketamin. Ketamin har använts eller missbrukats som ett bedövningsmedel och lugnande medel sedan 1960-talet.
Ketamin ger euforiska, dissociativa och amnesiogena effekter som har gjort det till en populär gatudrog. Esketamine är Johnson & Johnsons försök att återanvända ketamin för att behandla MDD och TRD. Även om ketamin inte är en psykedelisk drog, förskrivs den vanligtvis på specialiserade behandlingscenter och kräver två timmars observation efter administrering. På grund av dess cirka två veckors uthållighet kan ett års behandling med esketamin bestå av tjugo eller fler administreringssessioner.
Tidiga kliniska bevis tyder på att psilocybin är mer effektivt och effektivt vid behandling av måttlig till svår depression på grund av dess schema en gång per år eller två gånger per år och lägre återfallsfrekvens. Tabellen nedan illustrerar den tydliga livslängdsfördelen med psilocybin. Den ettåriga återfallsfrekvensen för depression i samband med psilocybinanvändning är cirka 2,5 gånger lägre än för esketamin.
I kliniska prövningar har svarsfrekvensen för psilocybin varit 5-10 procentenheter högre än svaret på escetamin. Baserat på "kostnaden per dag utan depression" (DFD), om kostnaden för intagning, inklusive läkarövervakning, stödpersonal och testning, förblir relativt fast, anser vi att försäkringsgivarna borde vara villiga att betala 16 900 USD per dos psilocybin för att uppnå samma resultat som escetamin, vilket visas i spridningsdiagrammet nedan.
Forskarna utvärderade responsen på olika antidepressiva behandlingar genom att dividera antalet patienter med förbättring i behandlingsgruppen med antalet patienter med förbättring i kontrollgruppen. Baserat på denna kostnadsnyttoanalys presterade psilocybin bättre än traditionella antidepressiva medel och escetamin.
Ett moratorium för psykedelisk läkemedelsforskning mellan 1970 och 1990 försenade ansträngningarna att förbättra de farmakologiska egenskaperna hos 5-HT2a-agonister som psilocybin och N,N-dimetyltryptamin (DMT). Många läkemedel, inklusive migränläkemedlen Zolmitriptan och Bromocriptine, har dock en gemensam kemisk bas med klassiska psykedelika.
CSA-begränsningarna har inte hindrat farmakologer från att hitta molekyler i samma familj som psykedelika. Istället verkar de ha hindrat försöken att förstå den terapeutiska potentialen hos molekyler som fungerar som agonister för 5-HT2a-receptorn. Antalet FDA-godkända antagonistläkemedel (blockerare) överstiger antalet 5-HT2-receptoragonistläkemedel (aktivatorer), vilket framgår nedan.
I kliniska prövningar har svarsfrekvensen för psilocybin varit 5-10 procentenheter högre än svaret på escetamin. Baserat på "kostnaden per dag utan depression" (DFD), om kostnaden för intagning, inklusive läkarövervakning, stödpersonal och testning, förblir relativt fast, anser vi att försäkringsgivarna borde vara villiga att betala 16 900 USD per dos psilocybin för att uppnå samma resultat som escetamin, vilket visas i spridningsdiagrammet nedan.
Forskarna utvärderade responsen på olika antidepressiva behandlingar genom att dividera antalet patienter med förbättring i behandlingsgruppen med antalet patienter med förbättring i kontrollgruppen. Baserat på denna kostnadsnyttoanalys presterade psilocybin bättre än traditionella antidepressiva medel och escetamin.
Ett moratorium för psykedelisk läkemedelsforskning mellan 1970 och 1990 försenade ansträngningarna att förbättra de farmakologiska egenskaperna hos 5-HT2a-agonister som psilocybin och N,N-dimetyltryptamin (DMT). Många läkemedel, inklusive migränläkemedlen Zolmitriptan och Bromocriptine, har dock en gemensam kemisk bas med klassiska psykedelika.
CSA-begränsningarna har inte hindrat farmakologer från att hitta molekyler i samma familj som psykedelika. Istället verkar de ha hindrat försöken att förstå den terapeutiska potentialen hos molekyler som fungerar som agonister för 5-HT2a-receptorn. Antalet FDA-godkända antagonistläkemedel (blockerare) överstiger antalet 5-HT2-receptoragonistläkemedel (aktivatorer), vilket framgår nedan.
Intressant nog kan fördomar mot 5-HT2a-agonister inte bara bero på föråldrade regler eller kulturell stigmatisering. Medan studier har visat att de flesta klassiska psykedelika sällan leder till negativa neurotoxiska, kardiologiska eller psykiatriska händelser, gör läkemedel som fungerar som 5-HT2a-agonister - och som har godkänts av FDA - det ibland.
Tre partiella 5-HT2a-agonister - efavirenz (antiretroviralt läkemedel mot HIV), meflokin (malariamedicin) och metysergid (migränprofylax, godkännande återkallat) - har kopplats till hjärtklaffsdysfunktion. Även om detta inte betyder att 5-HT2a-agonism i sig orsakar hjärtarytmier, tyder det på att det kan finnas en överlappning mellan föreningar som fungerar som 5-HT2a-agonister och föreningar som modulerar hjärtats aktionspotentialer.
Tänk på ibogain, ett psykedeliskt läkemedel som härrör från barken på roten till Tabernate iboga-trädet . Sedan 1990-talet har forskare studerat ibogain som en potentiell medicin för behandling av missbruk.
Trots bevis för att det är mer effektivt än många av de nuvarande behandlingsalternativen för opioidanvändningsstörning (OUD) har FDA inte godkänt ibogaine. FDA kan verka partiskt mot läkemedel som framkallar psykedeliska upplevelser, men en annan förklaring är att ibogain har kopplats till 27 hjärt-kärlrelaterade dödsfall, många av dem hos patienter utan tidigare hjärt-kärlsjukdom.
Tre partiella 5-HT2a-agonister - efavirenz (antiretroviralt läkemedel mot HIV), meflokin (malariamedicin) och metysergid (migränprofylax, godkännande återkallat) - har kopplats till hjärtklaffsdysfunktion. Även om detta inte betyder att 5-HT2a-agonism i sig orsakar hjärtarytmier, tyder det på att det kan finnas en överlappning mellan föreningar som fungerar som 5-HT2a-agonister och föreningar som modulerar hjärtats aktionspotentialer.
Tänk på ibogain, ett psykedeliskt läkemedel som härrör från barken på roten till Tabernate iboga-trädet . Sedan 1990-talet har forskare studerat ibogain som en potentiell medicin för behandling av missbruk.
Trots bevis för att det är mer effektivt än många av de nuvarande behandlingsalternativen för opioidanvändningsstörning (OUD) har FDA inte godkänt ibogaine. FDA kan verka partiskt mot läkemedel som framkallar psykedeliska upplevelser, men en annan förklaring är att ibogain har kopplats till 27 hjärt-kärlrelaterade dödsfall, många av dem hos patienter utan tidigare hjärt-kärlsjukdom.
De utmaningar som är förknippade med att genomföra kliniska prövningar av psykedeliska föreningar komplicerar saken ytterligare. De kräver rigorösa valideringsförfaranden som begränsar urvalsstorleken och den statistiska styrkan. Dessutom kan självselektion snedvrida resultaten, särskilt när slutpunkterna baseras på mätningar av subjektiv upplevelse. Slutligen är det svårt att blinda både kliniker och försöksdeltagare eftersom skillnaden mellan placebo och den experimentella substansen är uppenbar.
situationen håller på att förändras, även om den politiska dynamiken fortfarande kan utgöra ett hinder för godkännandet av många av dessa substanser. Regeringen klassificerar för närvarande kontrollerade substanser i fem olika listor, som visas nedan.
situationen håller på att förändras, även om den politiska dynamiken fortfarande kan utgöra ett hinder för godkännandet av många av dessa substanser. Regeringen klassificerar för närvarande kontrollerade substanser i fem olika listor, som visas nedan.
Brotts- eller förseelsenivån för narkotikainnehav på dessa listor kan variera från delstat till delstat. FDA-godkännande av psilocybin, dagens klassiska Schedule I-hallucinogen, skulle kunna minska den till en lägre lista, vilket potentiellt minskar DEA: s förmåga att åtala dem som innehar eller distribuerar den. Men om FDA godkänner en specifik farmaceutisk formulering av psilocybin, kan allt annat än den doseringsformen fortfarande falla till Schedule I-status.
Tillsynsmyndigheter har nyligen gjort det möjligt för forskare att mer effektivt genomföra kliniska prövningar av kontrollerade substanser.
Nora Volkow, chef för National Institute on Drug Abuse, noterade dock i ett vittnesmål inför det amerikanska representanthusets underutskott House of Representatives Subcommittee on Health i december 2021 att forskning på Schedule I-substanser tar längre tid, är mycket dyrare och att även erfarna forskare rapporterar att det är tidskrävande att få en ny Schedule I-registrering, lägga till nya substanser i en befintlig registrering eller få godkännande att ändra ett studieprotokoll.
Tiden för klinisk utveckling är starkt korrelerad med programkostnaden, vilket visas nedan. Historiskt sett har 22% av de kliniska prövningarna misslyckats på grund av bristande finansiering. Längre kliniska utvecklingscykler är starkt korrelerade med bortfall av deltagare och olämplig dosering, vilket ytterligare minskar sannolikheten för godkännande.
Enligt vår uppfattning kan psilocybin ge stegvisa förbättringar i behandlingen av egentlig depression ( MDD) och behandlingsresistent depression (TRD), särskilt i kombination med traditionella antidepressiva medel och kognitiv beteendeterapi (KBT).
För att förhindra serotoninerg toxicitet och andra negativa interaktioner måste dock patienter som tar selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) eller andra antidepressiva medel sluta med andra läkemedel inom två till fyra veckor.
Slutsats
Vi har undersökt de terapeutiska fördelarna och investeringsutsikterna i samband med psykedelika, särskilt psilocybin. Även om denna sammanfattning av det pågående arbetet med psykedelika inte på något sätt är omfattande, hoppas vi att det ger en användbar utgångspunkt för investerare som är intresserade av att utvärdera detta område.
Även om psykedelika har potential att förbättra behandlingar av psykiska störningar som MDD, TRD, PTSD och OUD, medför de också ekonomiska, reglerande och hälsorisker som investerare, läkemedelsutvecklare och patienter noggrant bör överväga.
Flera faktorer kan begränsa det potentiella priset på psilocybin i en utsträckning som inte behandlas fullt ut i denna artikel, bland annat: konkurrens från retreatcenter för psilocybin på platser som Jamasia;konkurrens från föreningar med liknande verkningsmekanism men kortare farmakokinetik, såsom N,N-dimetyltryptamin (DMT); brist på behandlingsinfrastruktur; och hinder för antagande på grund av ihållande kulturell stigmatisering.
Även om patentlagarna för psykedelika fortfarande är något tvetydiga bör analytiker komma ihåg att enantiopure-alternativ, deutererade former och andra kemiska modifieringar kan kringgå konkurrenshinder och hålla läkemedelspriserna höga. Investerare bör också överväga i vilken utsträckning dynamiken i psykedelisk psykoterapi kan fokusera ekonomiska möjligheter på läkemedelssidan av behandlingen snarare än på läkemedelsförsäljningen.
Under de kommande åren kommer forskarna att fortsätta att hitta nya föreningar som framkallar gynnsamma psykoplastogena effekter, vilket förbättrar neurobiologernas detaljnivå när det gäller att förstå hjärnans många nätverk och tillhörande överhörning.
Kommande upptäckter bör avslöja mer information om den psykedeliska upplevelsens natur och göra det möjligt för kliniker att mer effektivt diagnostisera humörstörningar samtidigt som de utvecklar effektivare och säkrare terapeutiska medel.
Ur detta perspektiv kan den psykedeliska rörelsen visa sig vara en revolution inom neurofarmakologin snarare än en triumf i kampen mot kulturell stigmatisering. Vi tror att psykedelika kan inleda en ny era inom neurobiologin, där upptäckter från funktionell neuroavbildning under de senaste tjugo åren kommer att användas för att ta itu med några av de långvariga folkhälsoproblem som är förknippade med psykisk sjukdom.
Vi har undersökt de terapeutiska fördelarna och investeringsutsikterna i samband med psykedelika, särskilt psilocybin. Även om denna sammanfattning av det pågående arbetet med psykedelika inte på något sätt är omfattande, hoppas vi att det ger en användbar utgångspunkt för investerare som är intresserade av att utvärdera detta område.
Även om psykedelika har potential att förbättra behandlingar av psykiska störningar som MDD, TRD, PTSD och OUD, medför de också ekonomiska, reglerande och hälsorisker som investerare, läkemedelsutvecklare och patienter noggrant bör överväga.
Flera faktorer kan begränsa det potentiella priset på psilocybin i en utsträckning som inte behandlas fullt ut i denna artikel, bland annat: konkurrens från retreatcenter för psilocybin på platser som Jamasia;konkurrens från föreningar med liknande verkningsmekanism men kortare farmakokinetik, såsom N,N-dimetyltryptamin (DMT); brist på behandlingsinfrastruktur; och hinder för antagande på grund av ihållande kulturell stigmatisering.
Även om patentlagarna för psykedelika fortfarande är något tvetydiga bör analytiker komma ihåg att enantiopure-alternativ, deutererade former och andra kemiska modifieringar kan kringgå konkurrenshinder och hålla läkemedelspriserna höga. Investerare bör också överväga i vilken utsträckning dynamiken i psykedelisk psykoterapi kan fokusera ekonomiska möjligheter på läkemedelssidan av behandlingen snarare än på läkemedelsförsäljningen.
Under de kommande åren kommer forskarna att fortsätta att hitta nya föreningar som framkallar gynnsamma psykoplastogena effekter, vilket förbättrar neurobiologernas detaljnivå när det gäller att förstå hjärnans många nätverk och tillhörande överhörning.
Kommande upptäckter bör avslöja mer information om den psykedeliska upplevelsens natur och göra det möjligt för kliniker att mer effektivt diagnostisera humörstörningar samtidigt som de utvecklar effektivare och säkrare terapeutiska medel.
Ur detta perspektiv kan den psykedeliska rörelsen visa sig vara en revolution inom neurofarmakologin snarare än en triumf i kampen mot kulturell stigmatisering. Vi tror att psykedelika kan inleda en ny era inom neurobiologin, där upptäckter från funktionell neuroavbildning under de senaste tjugo åren kommer att användas för att ta itu med några av de långvariga folkhälsoproblem som är förknippade med psykisk sjukdom.