Total syntes av Sufentanil
Arch. Pharm. Res. 22(4), 398-400 (1999)
Sammanfattning
Sufentanil, ett potent analgetikum av anilidopiperidintyp, syntetiserades från en enkel tiofenyletylamin via en sexstegssekvens. De viktigaste delarna av denna syntes involverade en effektiv konstruktion av tiofenyletylpiperidon genom aminometan-desilyleringscyklisering följt av Swern-oxidation och en direkt regioselektiv N-nukleofil spiralepoxidklyvning med anilin främjad av Lewis-syror.
Introduktion
Sufentanil(1), ett välkänt smärtstillande medel som kännetecknas av hög potens, en snabb start och kort verkningstid, tillhör en serie av 4-propionanilidopiperidiner som representerar en klass av morfinliknande analgetika4. De omfattande syntetiska studierna med fokus på 4-anilidopiperidin och dess strukturanaloger1 har nyligen genomförts, även om få syntetiska studier på sufentanil har rapporterats. På senare tid har en rad arbeten med synteser av sufentanil och dess strukturella analoger utförts i vårt laboratorium i samband med utvecklingen av de nya smärtstillande medlen. Vi har också rapporterat en idealisk syntetisk väg till N-arylpiperidiner som en del av våra framgångsrika resultat8 och vi beskriver här en total syntes av sufentanil i full detalj.
Experimentell
Om inte annat anges erhölls alla utgångsmaterial från kommersiella leverantörer och användes utan ytterligare rening. Tetrahydrofuran destillerades från natriumbensofenonketyl. N,N-dimetylformamid och dimetylsulfoxid destillerades under reducerat tryck från kalciumhydrid och lagrades över 4A-molekylsiktar under argon. Diklormetan, trietylamin, bensen, toluen och pyridin destillerades nyligen från kalciumhydrid. Nitrometan destillerades och lagrades över kalciumhydrid under argon. Alla lösningsmedel som användes för rutinmässig isolering av produkter och kromatografi var av reagenskvalitet och destillerade. Reaktionsflaskorna torkades i ugn vid 120°C. Luft- och fuktkänsliga reaktioner utfördes under argonatmosfär. Flash-kolonnkromatografi utfördes med kiselgel 60 (230-400 mesh, Merck) med angivna lösningsmedel. Tunnskiktskromatografi utfördes med 0,25 mm kiselgelplattor (Merck). Smältpunkterna mättes på en Buchi smältpunktsapparat och var okorrigerade.
4-Hydroxi-1-(2-tiofenetyl)-piperidin (7)
En heterogen blandning av allyltrimetylsilan (2,0 ml, 12,6 mmol), vatten (2,8 ml), tiofenyletylammoniumtrifluoroacetat (2,02 g, 8,4 mmol) och 37% vattenhaltig formaldehyd (1,87 ml, 23,1 mmol) i vatten omrördes vid 58°C i 24 timmar. Vatten tillsattes och därefter alkaliserades reaktionsblandningen med 1N NaOH och extraherades med CH2Cl2. De organiska extrakten tvättades med saltlösning, torkades över vattenfri MgSO4 och indunstades. Återstoden renades med kolonnkromatograf (MeOH/CHCl3, 1:10) för att ge piperidinen 7 (0,77 g, 43,3%) som ett vitt fast ämne.
1-(2-Tiofenetyl)-4-piperidon (8)
Oxalylklorid (0,44 ml, 5,17 mmol) upplöst i CH2Cl2 (12 ml) placerades i en kolv under kväve. Kolven kyldes till -78°C och DMSO (0,73 mL) i CH2Cl2 (2,15 mL) tillsattes droppvis under ca 5 min. Omrörningen fortsatte vid -78°C i ytterligare 10 minuter följt av tillsats av alkohol 7 (575 mg, 2,72 mmol) i CH2Cl2 (2 ml) i ca 5 minuter. Efter ytterligare 15 min under omrörning tillsattes trietylamin (2,88 ml, 20,7 mmol) under ca 5 min under omrörning och därefter fick reaktionsblandningen värmas till rumstemperatur. Vatten (12 ml) tillsattes och det vattenhaltiga skiktet extraherades på nytt med CH2Cl2 (50 ml). De kombinerade organiska skikten tvättades med saltlösning och torkades över vattenfri MgSO4. Den filtrerade lösningen koncentrerades och återstoden renades genom kolonnkromatografi för att ge ketonen 8 (556 mg, 98%) som ett vitt fast ämne.
4-Anilinometyl-4-hydroxi-1-(2-tiofenetyl)piperidin (10)
och 2-Anilino-1-(2-tiofenetyl)-4-piperidylmetanol (11)
Anilin (0,16 ml, 1,76 mmol) och trietyloxoniumtetrafluoroborat (0,44 ml 1M lösning i CH2Cl2, 0,44 mmol) tillsattes till oxiran 9 (196 mg, 0,88 mmol) i CH2Cl2 (8 ml) vid -78°C. Blandningen omrördes vid -78°C i 6 timmar. Efter släckning med vatten basifierades lösningen med 1 N NaOH och extraherades med CH2Cl2 (20 ml). De organiska skikten torkades över vattenfri MgSO4 och indunstades. Återstoden renades genom kolonnkromatografi för att ge piperidylmetanol 11 (19,7 mg, 6,2%) och hydroxypiperidin 10 (15,5 mg, 4,8%).
N-[4-Metoximetyl-1-(2-tiofenetyl)]-4-piperidyl-N-fenylpropanamid (Sufentanil) (1)
En blandning av piperidylamin 12 (1,4 mg, 0,004 mmol) och propionsyraanhydrid (1,2 ml, 0,009 mol) återflödade under omrörning i 19 timmar. Blandningen kyldes till 0°C, basifierades med NH4OH och extraherades med CH2Cl2. De organiska skikten torkades över MgSO4 och indunstades. Återstoden kromatograferades för att ge sufentanil 1 (0,8 mg, 50%).
Resultat och diskussion
Vårt syntetiska tillvägagångssätt som visas i schema 1 involverade en effektiv konstruktion av piperidonskelettet via sekventiell aminometano-desilyleringscyklisering och oxidation av den resulterande hydroxypiperidinen. N-arylalkylpiperidonen 3 omvandlades också direkt till spiroepoxypiperidinen 2 som en andra potentiell intermediär som reagerade med anilin för att ge 4-anilinopiperidin tillsammans med 4-anilinometylpiperidin som dess regioisomer.
Den intramolekylära Mannich-cykliseringen, som är ett viktigt steg i vår syntes, utfördes enligt schema 2 genom en reaktion av trifluorättiksyrasalt av den ursprungliga tiofenetylamin 5 med 1,1 ekvivalent allyltrimetylsilan och 2,3 ekvivalent 37% vattenhaltig formaldehyd3,5. Den resulterande 4-hydroxytiofenetylpiperidinen 7 oxiderades till piperidon 8 genom införande av epoxiddel. Det bör noteras att endast Swern-oxidation var effektiv för oxidation av hydroxypiperidin7.
Enstegsomvandlingen av tiofenyletylpiperidon 8 till spiroexpoxiden 9 som en andra potentiell mellanprodukt uppnåddes genom dimetylsulfoniumylidbehandling enligt schema 2. De olika reaktionsförhållandena för regioselektiv ringöppning av epoxiden vid mer substituerat kol med anilin undersöktes.
Trietyloxoniumtetrafluoroborat (Et3O+BF4-) som Lewis-syra i metylenklorid under -78°C visade sig vara det bästa valet för den högsta regioselektiviteten (1,8:1) till förmån för 11. Användning av andra Lewis-syror gav regioisomeren 10 som en dominerande produkt eller endast biprodukter genom retro-Mannich-typreaktion. Även om regioselektiviteten och utbytet ännu inte är tillfredsställande, möjliggör den direkta introduktionen av anilin-nukleofil till spiroepoxid vid mer substituerat kol tvåstegsomvandlingen av arylalkylpiperidonen till den mycket avancerade sufentanyl-intermediären. Metylering av piperidylmetanol(11) uppnåddes genom en initial reaktion med diazometan6. Slutligen slutfördes syntesen genom den kända acyleringen av anilinopiperidin 12 med propionsyraanhydrid2 för att ge den önskade produkten som i alla avseenden var identisk med det autentiska sufentanilet.
Sammanfattningsvis kan sägas att den totala syntesen av sufentanil åstadkoms genom en reaktionssekvens i endast sex steg. De viktigaste egenskaperna hos denna syntes inkluderar den effektiva konstruktionen av tiofenetylpiperidinskelett från tiofenetylamin och den regioselektiva ringöppningen av spiroepoxid vid mer substituerat kol med N-nukleofil. Denna metodik är tillämplig på effektiva synteser av andra anilinopiperidinanalgetika och deras strukturella analoger.
Referenser
Arch. Pharm. Res. 22(4), 398-400 (1999)
Sammanfattning
Sufentanil, ett potent analgetikum av anilidopiperidintyp, syntetiserades från en enkel tiofenyletylamin via en sexstegssekvens. De viktigaste delarna av denna syntes involverade en effektiv konstruktion av tiofenyletylpiperidon genom aminometan-desilyleringscyklisering följt av Swern-oxidation och en direkt regioselektiv N-nukleofil spiralepoxidklyvning med anilin främjad av Lewis-syror.
Introduktion
Sufentanil(1), ett välkänt smärtstillande medel som kännetecknas av hög potens, en snabb start och kort verkningstid, tillhör en serie av 4-propionanilidopiperidiner som representerar en klass av morfinliknande analgetika4. De omfattande syntetiska studierna med fokus på 4-anilidopiperidin och dess strukturanaloger1 har nyligen genomförts, även om få syntetiska studier på sufentanil har rapporterats. På senare tid har en rad arbeten med synteser av sufentanil och dess strukturella analoger utförts i vårt laboratorium i samband med utvecklingen av de nya smärtstillande medlen. Vi har också rapporterat en idealisk syntetisk väg till N-arylpiperidiner som en del av våra framgångsrika resultat8 och vi beskriver här en total syntes av sufentanil i full detalj.
Experimentell
Om inte annat anges erhölls alla utgångsmaterial från kommersiella leverantörer och användes utan ytterligare rening. Tetrahydrofuran destillerades från natriumbensofenonketyl. N,N-dimetylformamid och dimetylsulfoxid destillerades under reducerat tryck från kalciumhydrid och lagrades över 4A-molekylsiktar under argon. Diklormetan, trietylamin, bensen, toluen och pyridin destillerades nyligen från kalciumhydrid. Nitrometan destillerades och lagrades över kalciumhydrid under argon. Alla lösningsmedel som användes för rutinmässig isolering av produkter och kromatografi var av reagenskvalitet och destillerade. Reaktionsflaskorna torkades i ugn vid 120°C. Luft- och fuktkänsliga reaktioner utfördes under argonatmosfär. Flash-kolonnkromatografi utfördes med kiselgel 60 (230-400 mesh, Merck) med angivna lösningsmedel. Tunnskiktskromatografi utfördes med 0,25 mm kiselgelplattor (Merck). Smältpunkterna mättes på en Buchi smältpunktsapparat och var okorrigerade.
4-Hydroxi-1-(2-tiofenetyl)-piperidin (7)
En heterogen blandning av allyltrimetylsilan (2,0 ml, 12,6 mmol), vatten (2,8 ml), tiofenyletylammoniumtrifluoroacetat (2,02 g, 8,4 mmol) och 37% vattenhaltig formaldehyd (1,87 ml, 23,1 mmol) i vatten omrördes vid 58°C i 24 timmar. Vatten tillsattes och därefter alkaliserades reaktionsblandningen med 1N NaOH och extraherades med CH2Cl2. De organiska extrakten tvättades med saltlösning, torkades över vattenfri MgSO4 och indunstades. Återstoden renades med kolonnkromatograf (MeOH/CHCl3, 1:10) för att ge piperidinen 7 (0,77 g, 43,3%) som ett vitt fast ämne.
1-(2-Tiofenetyl)-4-piperidon (8)
Oxalylklorid (0,44 ml, 5,17 mmol) upplöst i CH2Cl2 (12 ml) placerades i en kolv under kväve. Kolven kyldes till -78°C och DMSO (0,73 mL) i CH2Cl2 (2,15 mL) tillsattes droppvis under ca 5 min. Omrörningen fortsatte vid -78°C i ytterligare 10 minuter följt av tillsats av alkohol 7 (575 mg, 2,72 mmol) i CH2Cl2 (2 ml) i ca 5 minuter. Efter ytterligare 15 min under omrörning tillsattes trietylamin (2,88 ml, 20,7 mmol) under ca 5 min under omrörning och därefter fick reaktionsblandningen värmas till rumstemperatur. Vatten (12 ml) tillsattes och det vattenhaltiga skiktet extraherades på nytt med CH2Cl2 (50 ml). De kombinerade organiska skikten tvättades med saltlösning och torkades över vattenfri MgSO4. Den filtrerade lösningen koncentrerades och återstoden renades genom kolonnkromatografi för att ge ketonen 8 (556 mg, 98%) som ett vitt fast ämne.
4-Anilinometyl-4-hydroxi-1-(2-tiofenetyl)piperidin (10)
och 2-Anilino-1-(2-tiofenetyl)-4-piperidylmetanol (11)
Anilin (0,16 ml, 1,76 mmol) och trietyloxoniumtetrafluoroborat (0,44 ml 1M lösning i CH2Cl2, 0,44 mmol) tillsattes till oxiran 9 (196 mg, 0,88 mmol) i CH2Cl2 (8 ml) vid -78°C. Blandningen omrördes vid -78°C i 6 timmar. Efter släckning med vatten basifierades lösningen med 1 N NaOH och extraherades med CH2Cl2 (20 ml). De organiska skikten torkades över vattenfri MgSO4 och indunstades. Återstoden renades genom kolonnkromatografi för att ge piperidylmetanol 11 (19,7 mg, 6,2%) och hydroxypiperidin 10 (15,5 mg, 4,8%).
N-[4-Metoximetyl-1-(2-tiofenetyl)]-4-piperidyl-N-fenylpropanamid (Sufentanil) (1)
En blandning av piperidylamin 12 (1,4 mg, 0,004 mmol) och propionsyraanhydrid (1,2 ml, 0,009 mol) återflödade under omrörning i 19 timmar. Blandningen kyldes till 0°C, basifierades med NH4OH och extraherades med CH2Cl2. De organiska skikten torkades över MgSO4 och indunstades. Återstoden kromatograferades för att ge sufentanil 1 (0,8 mg, 50%).
Resultat och diskussion
Vårt syntetiska tillvägagångssätt som visas i schema 1 involverade en effektiv konstruktion av piperidonskelettet via sekventiell aminometano-desilyleringscyklisering och oxidation av den resulterande hydroxypiperidinen. N-arylalkylpiperidonen 3 omvandlades också direkt till spiroepoxypiperidinen 2 som en andra potentiell intermediär som reagerade med anilin för att ge 4-anilinopiperidin tillsammans med 4-anilinometylpiperidin som dess regioisomer.
Den intramolekylära Mannich-cykliseringen, som är ett viktigt steg i vår syntes, utfördes enligt schema 2 genom en reaktion av trifluorättiksyrasalt av den ursprungliga tiofenetylamin 5 med 1,1 ekvivalent allyltrimetylsilan och 2,3 ekvivalent 37% vattenhaltig formaldehyd3,5. Den resulterande 4-hydroxytiofenetylpiperidinen 7 oxiderades till piperidon 8 genom införande av epoxiddel. Det bör noteras att endast Swern-oxidation var effektiv för oxidation av hydroxypiperidin7.
Enstegsomvandlingen av tiofenyletylpiperidon 8 till spiroexpoxiden 9 som en andra potentiell mellanprodukt uppnåddes genom dimetylsulfoniumylidbehandling enligt schema 2. De olika reaktionsförhållandena för regioselektiv ringöppning av epoxiden vid mer substituerat kol med anilin undersöktes.
Trietyloxoniumtetrafluoroborat (Et3O+BF4-) som Lewis-syra i metylenklorid under -78°C visade sig vara det bästa valet för den högsta regioselektiviteten (1,8:1) till förmån för 11. Användning av andra Lewis-syror gav regioisomeren 10 som en dominerande produkt eller endast biprodukter genom retro-Mannich-typreaktion. Även om regioselektiviteten och utbytet ännu inte är tillfredsställande, möjliggör den direkta introduktionen av anilin-nukleofil till spiroepoxid vid mer substituerat kol tvåstegsomvandlingen av arylalkylpiperidonen till den mycket avancerade sufentanyl-intermediären. Metylering av piperidylmetanol(11) uppnåddes genom en initial reaktion med diazometan6. Slutligen slutfördes syntesen genom den kända acyleringen av anilinopiperidin 12 med propionsyraanhydrid2 för att ge den önskade produkten som i alla avseenden var identisk med det autentiska sufentanilet.
Sammanfattningsvis kan sägas att den totala syntesen av sufentanil åstadkoms genom en reaktionssekvens i endast sex steg. De viktigaste egenskaperna hos denna syntes inkluderar den effektiva konstruktionen av tiofenetylpiperidinskelett från tiofenetylamin och den regioselektiva ringöppningen av spiroepoxid vid mer substituerat kol med N-nukleofil. Denna metodik är tillämplig på effektiva synteser av andra anilinopiperidinanalgetika och deras strukturella analoger.
Referenser
- Borne, R. F, Fifer, E. K. och Waters, I. W, Konformationsbegränsade fentanylanaloger., 2. Syntes och analgetisk utvärdering av perhydro-1,6-naftyridin-2-oner. J. Med. Chem. 27, 1271-1275 (1984).
- Borum, O. och Wiley, R., Omvandling av α-aminosyra till acylamidketoner och oxazoler. J. Am. Chem. Soc., 70, 2005-2006 (1948).
- Grieco, P A. och Fobare, W. F, Intramolekylära varianter av aminometano-desilylering: Reaktioner av in situ genererade iminiumjoner med allylsilaner. Tetrahedron Lett. 27, 5067-5070 (1986).
- Janssen, P J. A. och Van der Eycken, A. M., Drugs affecting the central nervous system, Burget, A. Ed., Marcel Dekker, New York, s. 51-54 (1986).
- Larsen, S. D., Grieco, P A. och Fobare, W. F, Reactions of allylsilanes with simple iminium salts in water. En lätt väg till piperidiner via en aminometanodesilylerings-cykliseringsprocess. J. Am. Chem. Soc., 108, 3512-3513 (1986).
- Ohno, K., Nishiyama, H. och Nagase, H., En mild metylering av alkoholer med Diazomethane katalyserad av Silica Gel. Tetrahedron Lett., 4405-4406 (1979).
- Omura, K. och Swern, D., Oxidation av alkoholer med "aktiverad" dimetylsulfoxid. En preparativ sterisk och mekanistisk studie. Tetrahedron, 34, 1651-1660, (1978).
- Suh, Y.-G., Shin, D. Y, Cho, K.-H. och Ryu, J.-S., Kortfattad och mångsidig syntes av N-arylalkylpiperidin som potentiella mellanprodukter för 4-anilidopiperidinanalgetika. Heterocyklar, 48, 239-242 (1998).
Last edited by a moderator:
