UR-144 (1-Pentyl-1H-indol-3-yl)-(2,2,3,3-tetrametylcyklopropyl)-metanon - är en agonist för cannabinoidreceptorer, som tillhör en ny klass av syntetiska cannabinoider. Det skapades 2006 av ett företag, Abbott Laboratories som ett ämne med hög bindningsaffinitet till СB2-receptorer (1,8 nM) och med låg affinitet till CB1-receptorer (150 nM). Det är också känt under andra namn (eller ingår i en kombination av ämnen med följande namn): ТМСР-018, K2, Spice, КМ-X1, MN-001, YX-17. Ursprungligen blev det populärt som ett "lagligt" alternativ till klassisk cannabis i länder där dess användning inte kontrollerades. Den hittades för första gången i växtbaserad rökelse som beslagtogs i juni 2012 i Korea. Efter det spreds den snabbt över hela världen: Europa, Japan och USA. Användningen av UR-144 var ett sätt att kringgå de nya lagarna om narkotikakontroll. Enligt en rapport från Chief Sanitary Inspector var UR-144 den mest populära nya psykoaktiva drogen (NPS) på drogmarknaden i Polen under perioden 2013-2014. Enligt uppgifter från EMCDDA har UR-144 hittills upptäckts i beslagtagna produkter i Lettland, Kroatien, Spanien, Danmark, Belgien, Tyskland, Frankrike, Slovenien, Turkiet, Storbritannien, Sverige, Ungern, Norge, Polen och Finland. Enligt uppgifter i European Drug Report var UR-144 en av de syntetiska droger som oftast beslagtogs under 2015. Numera är UR-144 en kontrollerad substans i DEA Schedule I. Smältpunkten för detta ämne är cirka 68 °C och kokpunkten är cirka 426 °C vid ett tryck på 760 mmHg, löslighet på 30 mg/ml i etanol, DMSO och dimetylformamid. Det används oftast i en blandning med tobak och örter, eller så administreras det oralt eller i form av inhalation i en startdos på 0,5-2 mg. Dosintervallet är från 2,5 till 20 mg. Syntes av TMCP-indol (UR-144 mellanprodukt).
Farmakokinetik, farmakodynamik och kliniska effekter.
Metabolismen av UR-144 omfattar huvudsakligen hydroxylering (mono- och di-), omättad dihydroxylering, karboxylering, oxidativ defluorering (ett kontroversiellt påstående, det finns mer data om frånvaron av det senare). De enzymer som är involverade i metabolismen i den första fasen är CYP1A2 och CYP2C9 (CYP3A4 huvudsakligen), och omvandlingsvägen börjar med TMCP-delen. Monohydroxylerade metaboliter är de vanligaste i både vitro - och in vivo -studier. De utsöndras i urinen antingen oförändrade eller i form av glukoronidkonjugat. Till dags dato är sex metaboliter kända: N-pentansyrametabolit, N-(5-hydroxypentyl)-metabolit, (±)-N-(4-hydroxypentyl)-metabolit, N-(2-hydroxypentyl)-metabolit, N-(5-hydroxypentyl)-β-D-glukuronid och N-pentansyrametabolit från UR-144-nedbrytaren.
Med tanke på att CB1 huvudsakligen är lokaliserat i det centrala systemet och CB2 huvudsakligen är lokaliserat i celler som är associerade med immunsystemet (makrofager, lymfsystemet), sker efter CB1-aktivering av THC eller SCRA bland annat en frisättning av neurotransmittorer i många hämmande och excitatoriska synapser i hjärnan, medierad genom G-proteinsystemet. Detta leder i slutändan till en minskning av cAMP och en minskning av aktiviteten hos cAMP-beroende proteinkinaser. Studier av Wiley har visat 83-faldig selektivitet av UR-144-bindning till CB2-receptorer genom att identifiera förskjutningen av radiomärkta agonister [3H]CP-55,940 från denna typ av receptor, Ki = 28,9 nM, enligt US Drug Enforcement Administration (DEA).
Även om UR-144:s selektivitet för CB2-receptorn är minst 6 gånger högre, är dess bindningsaffinitet för CB-1 1,4 gånger högre än för THC. Ändå är UR-144-värdet för CB1 Ki relativt lågt (1,4 nM) jämfört med dess analoger, t.ex. JWH-01. I studier på möss hade UR-144 en dosberoende effekt som en full agonist för dessa receptorer, som lätt blockerades av cannabinoidantagonist - rimonabant. Effekterna omfattade antinociception, katalepsi, hypotermi och hämning av lokomotorisk aktivitet, t.ex. var lokomotorisk aktivitet hos möss nedsatt beroende på tid och dos av UR-144 med ID50 7,8 mg/kg. Maximal koncentration av substansen uppnås 18-24 minuter efter intag. Potentiell median dödlig dos antas vara indikatorer från 0,65 till 2,25 mg/kg, men inga studier har utförts. I studier på human embryonal njurcellinje (HEK-293), som uttrycker CB2-receptorer, visade UR-144 effekter som en full agonist, vilket innebär mobilisering av kalciumjoner med en maximal molekylär respons på upp till 93%. Med hjälp av en funktionell analys som bestämmer förändringen i CB-1 intracellulära nivåer ([3H]Win55-212-2) och CB-2-agonister ([3H]CP55-940), hämmar UR-144 internalisering för båda typerna av receptorer med indikatorer IC50 = 27,2 respektive 83,6. Detta indikerade 3 gånger selektivitet för CB-1 jämfört med THC. Pyrolyserad form av UR-144 har en större agonistisk aktivitet på CB1-receptorer jämfört med opyrolyserad UR-144, vilket indikerar att uppvärmning av syntetiska cannabinoider, som innehåller cyklopropylgrupp, under rökning kan leda till djupare farmakologiska effekter på centrala nervsystemet.
Positiva önskvärda effekter av detta ämne inkluderar just de effekter som uppstår efter THC-användning: eufori, måttlig avkoppling, glatt beteende, vissa illusioner och så vidare. Men med tanke på att UR-144 är en syntetisk cannabinoid (och även på grund av dess farmakodynamik) har den mer uttalade biverkningar, som inkluderar: svajande (skakig gång), försämrad samordning, ökat blodtryck (eller en stark minskning) och puls, afasi, kramper, aggressivt beteende, långsamma rörelser, rodnad i konjunktiva, hallucinationer, sömnighet, sopor eller koma, ögonlock rycker, tandkött blöder, mydriasis, desorientering, ångest och paranoia, depression (i eftereffekter); depersonalisering / derealisationssyndrom förekommer sällan.
Med tanke på att det vanligaste sättet att administrera UR-144 är rökning är det inte möjligt att identifiera dosering. Genom analys av forskningsdata är det dock möjligt att göra en gradering av rena substansdoser när det gäller THC- och CBD-procentandel i ämnet. Den lägsta startdosen av UR-144, som kommer att framkalla betydande och märkbara kliniska effekter, är således 0,05 mg/kg. Denna indikator kan variera beroende på olika faktorer och kan uppgå till 0,15 mg/kg. Medeldoserna för detta ämne ligger i intervallet 0,15-0,3 mg/kg. Med tanke på en hög riskpotential för biverkningar rekommenderas det inte att administrera en hög dos på grund av fullständig förlust av kontroll över ens fysiska och mentala tillstånd.
Toxicitet.
Enligt uppgifter från institutionen för spetskompetens inom biomedicinsk vetenskap och folkhälsa registreras betydande indikatorer på akut toxicitet hos patienter som använder UR-144, inklusive måttlig ökning av blodtryck (SBP och DBP) och hjärtfrekvens, liknande det som sker vid cannabisanvändning. Effekten på det kardiovaskulära systemets funktion börjar efter 5-10 minuter och varar i 1 timme. Så låg psykotrop aktivitet uppmuntrar till användning av höga doser av ämnet, vilket kan leda till potentiella akuta toxicitetseffekter: förvirring och svår yrsel, illamående och kräkningar. I allmänhet omfattar toxiska effekter: takykardi, illamående/kräkningar, sömnighet, mydriasis och hypokalemi. Mindre vanliga är symtom som minskad eller utebliven pupillreflex mot ljus, agitation, yrsel, parestesi, afasi, muskelryckningar, generaliserade kramper, myokloni, hypopné med hypoxemi och aspiration med akut andningssvikt av varierande grad; de flesta symtom försvinner av sig själva inom några timmar. Det finns också uppgifter om ett fall av akut njurskada efter engångsanvändning av UR-144 i höga doser, vilket kan tyda på potentiell nefrotoxicitet.
Med tanke på att CB1 huvudsakligen är lokaliserat i det centrala systemet och CB2 huvudsakligen är lokaliserat i celler som är associerade med immunsystemet (makrofager, lymfsystemet), sker efter CB1-aktivering av THC eller SCRA bland annat en frisättning av neurotransmittorer i många hämmande och excitatoriska synapser i hjärnan, medierad genom G-proteinsystemet. Detta leder i slutändan till en minskning av cAMP och en minskning av aktiviteten hos cAMP-beroende proteinkinaser. Studier av Wiley har visat 83-faldig selektivitet av UR-144-bindning till CB2-receptorer genom att identifiera förskjutningen av radiomärkta agonister [3H]CP-55,940 från denna typ av receptor, Ki = 28,9 nM, enligt US Drug Enforcement Administration (DEA).
Även om UR-144:s selektivitet för CB2-receptorn är minst 6 gånger högre, är dess bindningsaffinitet för CB-1 1,4 gånger högre än för THC. Ändå är UR-144-värdet för CB1 Ki relativt lågt (1,4 nM) jämfört med dess analoger, t.ex. JWH-01. I studier på möss hade UR-144 en dosberoende effekt som en full agonist för dessa receptorer, som lätt blockerades av cannabinoidantagonist - rimonabant. Effekterna omfattade antinociception, katalepsi, hypotermi och hämning av lokomotorisk aktivitet, t.ex. var lokomotorisk aktivitet hos möss nedsatt beroende på tid och dos av UR-144 med ID50 7,8 mg/kg. Maximal koncentration av substansen uppnås 18-24 minuter efter intag. Potentiell median dödlig dos antas vara indikatorer från 0,65 till 2,25 mg/kg, men inga studier har utförts. I studier på human embryonal njurcellinje (HEK-293), som uttrycker CB2-receptorer, visade UR-144 effekter som en full agonist, vilket innebär mobilisering av kalciumjoner med en maximal molekylär respons på upp till 93%. Med hjälp av en funktionell analys som bestämmer förändringen i CB-1 intracellulära nivåer ([3H]Win55-212-2) och CB-2-agonister ([3H]CP55-940), hämmar UR-144 internalisering för båda typerna av receptorer med indikatorer IC50 = 27,2 respektive 83,6. Detta indikerade 3 gånger selektivitet för CB-1 jämfört med THC. Pyrolyserad form av UR-144 har en större agonistisk aktivitet på CB1-receptorer jämfört med opyrolyserad UR-144, vilket indikerar att uppvärmning av syntetiska cannabinoider, som innehåller cyklopropylgrupp, under rökning kan leda till djupare farmakologiska effekter på centrala nervsystemet.
Positiva önskvärda effekter av detta ämne inkluderar just de effekter som uppstår efter THC-användning: eufori, måttlig avkoppling, glatt beteende, vissa illusioner och så vidare. Men med tanke på att UR-144 är en syntetisk cannabinoid (och även på grund av dess farmakodynamik) har den mer uttalade biverkningar, som inkluderar: svajande (skakig gång), försämrad samordning, ökat blodtryck (eller en stark minskning) och puls, afasi, kramper, aggressivt beteende, långsamma rörelser, rodnad i konjunktiva, hallucinationer, sömnighet, sopor eller koma, ögonlock rycker, tandkött blöder, mydriasis, desorientering, ångest och paranoia, depression (i eftereffekter); depersonalisering / derealisationssyndrom förekommer sällan.
Med tanke på att det vanligaste sättet att administrera UR-144 är rökning är det inte möjligt att identifiera dosering. Genom analys av forskningsdata är det dock möjligt att göra en gradering av rena substansdoser när det gäller THC- och CBD-procentandel i ämnet. Den lägsta startdosen av UR-144, som kommer att framkalla betydande och märkbara kliniska effekter, är således 0,05 mg/kg. Denna indikator kan variera beroende på olika faktorer och kan uppgå till 0,15 mg/kg. Medeldoserna för detta ämne ligger i intervallet 0,15-0,3 mg/kg. Med tanke på en hög riskpotential för biverkningar rekommenderas det inte att administrera en hög dos på grund av fullständig förlust av kontroll över ens fysiska och mentala tillstånd.
Toxicitet.
Enligt uppgifter från institutionen för spetskompetens inom biomedicinsk vetenskap och folkhälsa registreras betydande indikatorer på akut toxicitet hos patienter som använder UR-144, inklusive måttlig ökning av blodtryck (SBP och DBP) och hjärtfrekvens, liknande det som sker vid cannabisanvändning. Effekten på det kardiovaskulära systemets funktion börjar efter 5-10 minuter och varar i 1 timme. Så låg psykotrop aktivitet uppmuntrar till användning av höga doser av ämnet, vilket kan leda till potentiella akuta toxicitetseffekter: förvirring och svår yrsel, illamående och kräkningar. I allmänhet omfattar toxiska effekter: takykardi, illamående/kräkningar, sömnighet, mydriasis och hypokalemi. Mindre vanliga är symtom som minskad eller utebliven pupillreflex mot ljus, agitation, yrsel, parestesi, afasi, muskelryckningar, generaliserade kramper, myokloni, hypopné med hypoxemi och aspiration med akut andningssvikt av varierande grad; de flesta symtom försvinner av sig själva inom några timmar. Det finns också uppgifter om ett fall av akut njurskada efter engångsanvändning av UR-144 i höga doser, vilket kan tyda på potentiell nefrotoxicitet.
Last edited by a moderator: