"Araştırma kimyasalları" bölümünde halihazırda sentezlenmesi potansiyel olarak kolay olan ve minimum yan ve istenmeyen etkilerle çok ilginç morfin benzeri etkilere sahip opiatlar bulunmaktadır. Yan etkilerin en aza indirilmesi, daha ayrıntılı olarak açıklayacağım birçok faktöre bağlıdır. μ-opioid reseptörleri, vücudun birçok farklı bölgesindeki birçok hücrede ifade edilir: merkezi ve periferik nöronlar, nöroendokrin, bağışıklık ve ektodermal hücreler. Bu nedenle, uzun süreli opiyat tedavisinin tolerans, hiperaljezi, solunum depresyonu, bulantı, kabızlık ve takviye edici etkileri içeren birçok yan etkisi vardır. Yukarıdaki yan etkiler bağımlılığa, bağırsak disbiyozuna ve glial hücre fonksiyonunda değişikliklere yol açar.
Birçok G-protein bağlı reseptörün (GPCR) diğer GPCR'lerle (μ-opioid reseptörleri dahil) heterodimer oluşturabildiği uzun zamandır bilinmektedir. Heterodimerler yeni işlevsel olasılıklar sağladıkları için büyük ilgi görmektedir: opioid reseptörlerini allosterik mekanizmalar yardımıyla modüle etmek için alternatif bir olasılık vardır. Ayrıca, opioid reseptörlerinin "sinyali" ve endo/eksositozu heterodimerizasyon ile büyük ölçüde değiştirilebilir. Bunun, yan etkileri en aza indirme imkanı veren yeni bir "terapötik pencere" yarattığını tahmin etmek kolaydır. Bu heterodimerler genellikle beynin farklı bölgelerinde ifade edilir ve bu da yine yeni bir terapötik pencere oluşturur.
Birçok G-protein bağlı reseptörün (GPCR) diğer GPCR'lerle (μ-opioid reseptörleri dahil) heterodimer oluşturabildiği uzun zamandır bilinmektedir. Heterodimerler yeni işlevsel olasılıklar sağladıkları için büyük ilgi görmektedir: opioid reseptörlerini allosterik mekanizmalar yardımıyla modüle etmek için alternatif bir olasılık vardır. Ayrıca, opioid reseptörlerinin "sinyali" ve endo/eksositozu heterodimerizasyon ile büyük ölçüde değiştirilebilir. Bunun, yan etkileri en aza indirme imkanı veren yeni bir "terapötik pencere" yarattığını tahmin etmek kolaydır. Bu heterodimerler genellikle beynin farklı bölgelerinde ifade edilir ve bu da yine yeni bir terapötik pencere oluşturur.
1. μ-delta heterodimer. Bu heterodimer için birden fazla [1] agonist ve antagonist bulunmuştur. Delta opioid reseptörünün aktivasyonu μ-opioid reseptörünü allosterik olarak baskılar. Buna göre, bu dimerdeki delta opioid reseptörüne antagonizm - μ-opioid reseptörünün G-proteinine bağlanma kapasitesini [2] artırır. Kafanız mı karıştı? Bu dimerin içselleştirilmesi de değişir. Bazı mu agonistleri (DAMGO, deltorfin II, SNC80 ve metadon) her iki reseptörün de içselleştirilmesine neden olurken, bazı agonistler (DADPE) bunu yapmaz [3].
Bu heterodimerin içselleştirilmesinde anahtar düzenleyici RTP4'tür [3] (golgi şaperonu). Delta agonistleri de bu heterodimerin içselleştirilmesine yol açar. Ancak delta antagonistleri (örn. naltriben mesilat) bu heterodimerin endositozunu bloke eder. Bu fenomen "yanlı antagonizm" olarak adlandırılır - delta-opioid antagonistleri heteroreseptörün endositozunu bloke ettiğinde ve bunu yaparken μ-opioid reseptörleri aracılığıyla sinyali artırdığında. Beta-arestin bağlanmasını azaltmak ve bu heterodimere G-protein bağlanmasını artırmak için delta antagonistleri ve μ-agonistleri aynı anda uygulanmalıdır. Bu durumda, bu heteroreseptörden mümkün olan maksimum analjeziyi [4] elde ederiz. Uzun süreli opiyat kullanımıyla bu heteroreseptörlerin sayısının büyük ölçüde arttığı da gösterilmiştir. Belki de bu gerçek opiyat toleransında bir rol oynamaktadır ve bunu çözmenin olası bir yolu, bu heterodimerin oluşumunu yok eden ve aynı zamanda μ-agonistlerden gelen analjeziyi güçlendiren özel bir proteini [5] tanıtmaktır.
2. Araştırmacılar [6] yetim GPR139'un μ-opioid reseptörü ile birlikte eksprese olduğunu ve hem sinyali baskılayarak hem de içselleştirmesini artırarak üzerinde inhibe edici bir etkiye sahip olduğunu bulmuşlardır. GPR139 güçlü bir şekilde ifade edildiğinde, μ-opioid reseptörünün ifadesi güçlü bir şekilde azalır. GPR139'u silinmiş fareler morfinin analjezik ve takviye edici etkilerine karşı aşırı duyarlılık göstermiştir. GPR139 agonisti JNJ-63533054 μ-agonist analjezisini baskılamıştır. İlginç bir şekilde, bu araştırma maddesi opiat yoksunluk sendromunu büyük ölçüde hafifletmiştir. GPR139 antagonistleri ise tam tersine μ-agonistlerden kaynaklanan analjeziyi artırır ve endositozlarını azaltır.
3. Vazopressin 1b-μ-opioid heterodimer. AVP (arginin vazopressin) morfin duyarlılığını ve morfin toleransı üretimini düzenler. V1b reseptörü silinmiş farelerde ağrı duyarlılığı ve morfine karşı duyarlılık artmıştır ve bu fareler toleransı çok daha yavaş üretmiştir. Seçici V1b antagonisti SSR149415 morfin toleransı üretimini azaltmış ve morfin analjezisini artırmıştır. Görünüşe göre, V1b reseptörünün aktivasyonu bu heterodimere beta arrestin bağlanmasında önemli bir rol oynamaktadır.
Bu nedenle, μ-opioid reseptör heterodimerlerinin agonistleri, eşdeğer rekreasyonel etkilere ve minimum yan etkilere sahip olacak yeni psikoaktif morfin benzeri maddelerin (Araştırma Kimyasalları bölümü için) bulunmasına ve çalışılmasına yönelik projelerde en umut verici hedeflerdir.
Kullanılmış literatürBu heterodimerin içselleştirilmesinde anahtar düzenleyici RTP4'tür [3] (golgi şaperonu). Delta agonistleri de bu heterodimerin içselleştirilmesine yol açar. Ancak delta antagonistleri (örn. naltriben mesilat) bu heterodimerin endositozunu bloke eder. Bu fenomen "yanlı antagonizm" olarak adlandırılır - delta-opioid antagonistleri heteroreseptörün endositozunu bloke ettiğinde ve bunu yaparken μ-opioid reseptörleri aracılığıyla sinyali artırdığında. Beta-arestin bağlanmasını azaltmak ve bu heterodimere G-protein bağlanmasını artırmak için delta antagonistleri ve μ-agonistleri aynı anda uygulanmalıdır. Bu durumda, bu heteroreseptörden mümkün olan maksimum analjeziyi [4] elde ederiz. Uzun süreli opiyat kullanımıyla bu heteroreseptörlerin sayısının büyük ölçüde arttığı da gösterilmiştir. Belki de bu gerçek opiyat toleransında bir rol oynamaktadır ve bunu çözmenin olası bir yolu, bu heterodimerin oluşumunu yok eden ve aynı zamanda μ-agonistlerden gelen analjeziyi güçlendiren özel bir proteini [5] tanıtmaktır.
2. Araştırmacılar [6] yetim GPR139'un μ-opioid reseptörü ile birlikte eksprese olduğunu ve hem sinyali baskılayarak hem de içselleştirmesini artırarak üzerinde inhibe edici bir etkiye sahip olduğunu bulmuşlardır. GPR139 güçlü bir şekilde ifade edildiğinde, μ-opioid reseptörünün ifadesi güçlü bir şekilde azalır. GPR139'u silinmiş fareler morfinin analjezik ve takviye edici etkilerine karşı aşırı duyarlılık göstermiştir. GPR139 agonisti JNJ-63533054 μ-agonist analjezisini baskılamıştır. İlginç bir şekilde, bu araştırma maddesi opiat yoksunluk sendromunu büyük ölçüde hafifletmiştir. GPR139 antagonistleri ise tam tersine μ-agonistlerden kaynaklanan analjeziyi artırır ve endositozlarını azaltır.
3. Vazopressin 1b-μ-opioid heterodimer. AVP (arginin vazopressin) morfin duyarlılığını ve morfin toleransı üretimini düzenler. V1b reseptörü silinmiş farelerde ağrı duyarlılığı ve morfine karşı duyarlılık artmıştır ve bu fareler toleransı çok daha yavaş üretmiştir. Seçici V1b antagonisti SSR149415 morfin toleransı üretimini azaltmış ve morfin analjezisini artırmıştır. Görünüşe göre, V1b reseptörünün aktivasyonu bu heterodimere beta arrestin bağlanmasında önemli bir rol oynamaktadır.
Bu nedenle, μ-opioid reseptör heterodimerlerinin agonistleri, eşdeğer rekreasyonel etkilere ve minimum yan etkilere sahip olacak yeni psikoaktif morfin benzeri maddelerin (Araştırma Kimyasalları bölümü için) bulunmasına ve çalışılmasına yönelik projelerde en umut verici hedeflerdir.
-
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.8b00403
-
https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.0307601101
-
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.0804106105
-
https://faseb.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1096/fj.06-7793com
-
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896627310009864
-
https://www.science.org/doi/10.1126/science.aau2078