Giriş
Wellbutrin (sürekli salınımlı, hemen salınımlı veya uzatılmış salınımlı formda), Zyban olarak satılan ve amfebutamone olarak da bilinen Bupropion, majör depresif bozukluk ve sigarayı bırakma için etiket üzerinde kullanılan bir katinon ilacıdır. Bupropion ayrıca mevsimsel afektif bozukluk ve DEHB için etiket dışı olarak kullanılır. Bupropion, deliryum benzeri ve uyarıcı etkileri nedeniyle eğlence amaçlı olarak da alınır. Bir norepinefrin-dopamin geri alım inhibitörü (NDRI) ve nikotinik asetilkolin reseptör antagonistidir. Deliriant benzeri etkilerini nikotinik asetilkolin reseptörlerinin antagonizması yoluyla gösterebilir.
Bu kılavuz, yöntemin her adımının ayrıntılı açıklaması ile bu maddenin basit sentezini temsil eder. Bu yöntem çok fazla kimyasal, cam eşya ve beceri gerektirmez ve oldukça iyi bir verime sahiptir. Ayrıca, bu konunun sonunda sentez video eğitimini bulabilirsiniz.
Bupropion, fenil halkasının R3'ünde bir klor atomu ve amino grubunda bir tert-btylamine sübstitüe edilmiş katinon sınıfından bir moleküldür. Katinonlar amfetaminlerin bir alt kategorisidir, bir etil zinciri ve Rα'da ek bir metil sübstitüsyonu yoluyla bir amino (NH2) grubuna bağlı bir fenil halkasının çekirdek amfetamin yapısını paylaşırlar. Bupropion ve diğer katinonlar, amfetamin iskeletinin beta karbonu üzerindeki keton ikamesi ile ayırt edilirler, yani β-keto-amfetaminlerdir.
Zorluk derecesi: 4/10Bu kılavuz, yöntemin her adımının ayrıntılı açıklaması ile bu maddenin basit sentezini temsil eder. Bu yöntem çok fazla kimyasal, cam eşya ve beceri gerektirmez ve oldukça iyi bir verime sahiptir. Ayrıca, bu konunun sonunda sentez video eğitimini bulabilirsiniz.
Bupropion, fenil halkasının R3'ünde bir klor atomu ve amino grubunda bir tert-btylamine sübstitüe edilmiş katinon sınıfından bir moleküldür. Katinonlar amfetaminlerin bir alt kategorisidir, bir etil zinciri ve Rα'da ek bir metil sübstitüsyonu yoluyla bir amino (NH2) grubuna bağlı bir fenil halkasının çekirdek amfetamin yapısını paylaşırlar. Bupropion ve diğer katinonlar, amfetamin iskeletinin beta karbonu üzerindeki keton ikamesi ile ayırt edilirler, yani β-keto-amfetaminlerdir.
Ekipman ve cam eşyalar.
- 50 mL Yuvarlak tabanlı şişe (RBF);
- Isıtıcılımanyetik karıştırıcı;
- Retort standı ve aparatı sabitlemek için kelepçe;
- 50 mL Basınç dengeleyici damlatma hunisi;
- Buzlu su banyosu;
- Rotovap makinesi;
- Vakum kaynağı;
- Huni;
- 250 veya 500 mL Ayırma hunisi;
- Buchner şişesi ve hunisi [küçük miktarlar için Schott filtresi kullanılabilir];
- Laboratuvar terazisi (0,01-100 g uygundur) [sentez yüküne bağlıdır];
- Laboratuvar sınıfı termometre (10°C ila 100°C);
- 500 mL x2; 100 mL x2 Beherler;
- 250 mL x2 Erlenmeyer şişeleri;
- Filtre kağıdı;
- pH Gösterge kağıdı;
- Pastör pipeti (orta boy);
- Cam çubuk ve spatula;
Reaktifler.
- 1,0 g (5,9 mmol) 3'-Kloropropiyofenon (1);
- 5,0 mL Diklorometan (CH2Cl2);
- 6.0 mL (6.0 mmol) Diklorometan içinde 1.0 M Brom çözeltisi (Br2);
- 5 mL t-Butilamin;
- 5 mL N-metilpirolidinon (NMP);
- ~250 mL Damıtılmış su;
- 75 mL Dietil et er (veya petrol eteri);
- ~100 g Potasyum karbonat susuz (K2CO3) [veya MgSO4, Na2SO4];
- ~50 mL Hidroklorik asit konsantresi (HCl:izopropil alkol 20:100 v:v) çözeltisi;
Bupropion hidroklorür [2-(tert-Butilamino)-1-(3-klorofenil)propan-1-on hidroklorür]
Kaynama Noktası: 760 mm Hg'de 334,8 °C;
Erime Noktası: 233-234°C;
Molekül Ağırlığı: 276,2 g/mol;
Yoğunluk: N/D;
CAS Numarası: 31677-93-7 [34911-55-2 serbest baz].
Prosedür
3'-Kloropropiyofenon (1) - 2-bromo-3'-kloropropiyofenon (2)
1,0 g (5,9 mmol) 3'-kloropropiyofenonu ( 1) 50 mL yuvarlak tabanlı balona (RBF) koyun, 5,0 mL diklorometan (CH2Cl2) ve manyetik bir karıştırıcı ekleyin ve katı çözünene kadar karıştırın. Şişeyi davlumbaza kelepçeleyin ve 50 mL basınç eşitleyici damlatma hunisi takın. Huniye CH2Cl2 içinde 1,0 M Br2 çözeltisinden 6,0 mL (6,0 mmol) koyun ve RBF'ye birkaç damla ekleyin. Reaksiyon hemen başlamazsa (bromun renginin kaybolmasıyla anlaşılır), şişeyi elinizle veya ılık su banyosuyla kısa bir süre ısıtın. Reaksiyon başladığında, bromun rengi hızla kaybolacaktır ve RBF bir buz banyosuna yerleştirilmelidir. Brom çözeltisi artık karıştırılarak şişeye damla damla eklenebilir; brom çözeltisini, bir sonraki damla eklenmeden önce brom renginin kaybolması için yeterince hızlı ekleyin. Tüm brom eklendikten sonra damlatma hunisini çıkarın ve basit bir damıtma aparatı veya rotovap makinesi yerleştirin. Karıştırılan RBF'yi ısıtılmış (55-60°С) bir su banyosuna yerleştirerek çözücüyü reaksiyon karışımından damıtın. Tüm diklorometan damıtıldığında (evaporatif kayıplar nedeniyle 10 mL'den biraz daha az toplanacaktır), damıtılan maddenin sıcaklığı 40 °С'ye (diklorometanın b.p.'si) yükselmelidir, damıtma aparatını çıkarın.
1,0 g (5,9 mmol) 3'-kloropropiyofenonu ( 1) 50 mL yuvarlak tabanlı balona (RBF) koyun, 5,0 mL diklorometan (CH2Cl2) ve manyetik bir karıştırıcı ekleyin ve katı çözünene kadar karıştırın. Şişeyi davlumbaza kelepçeleyin ve 50 mL basınç eşitleyici damlatma hunisi takın. Huniye CH2Cl2 içinde 1,0 M Br2 çözeltisinden 6,0 mL (6,0 mmol) koyun ve RBF'ye birkaç damla ekleyin. Reaksiyon hemen başlamazsa (bromun renginin kaybolmasıyla anlaşılır), şişeyi elinizle veya ılık su banyosuyla kısa bir süre ısıtın. Reaksiyon başladığında, bromun rengi hızla kaybolacaktır ve RBF bir buz banyosuna yerleştirilmelidir. Brom çözeltisi artık karıştırılarak şişeye damla damla eklenebilir; brom çözeltisini, bir sonraki damla eklenmeden önce brom renginin kaybolması için yeterince hızlı ekleyin. Tüm brom eklendikten sonra damlatma hunisini çıkarın ve basit bir damıtma aparatı veya rotovap makinesi yerleştirin. Karıştırılan RBF'yi ısıtılmış (55-60°С) bir su banyosuna yerleştirerek çözücüyü reaksiyon karışımından damıtın. Tüm diklorometan damıtıldığında (evaporatif kayıplar nedeniyle 10 mL'den biraz daha az toplanacaktır), damıtılan maddenin sıcaklığı 40 °С'ye (diklorometanın b.p.'si) yükselmelidir, damıtma aparatını çıkarın.
2-Bromo-3'-kloropropiofenon (2) - Bupropion serbest baz (3)
Bu aşamada şişede kalan az miktardaki yoğun sıvı 2-bromo-3'-kloropropiofenon (2 ) olup hafif bir göz yaşartıcıdır (bkz. yukarıdaki Önlemler). Bir huni kullanarak, şişeye 10 mL 50:50 t-butilamin ve N-metilpirolidinon (NMP) karışımı ekleyin ve (tıpasız) şişeyi 55-60°С (su banyosunda 10 dakika karıştırarak) ısıtın. Şişede artık bupropionun serbest baz formu olan (3) bulunmaktadır. [Göz yaşartıcı ( 2 )'nin çoğu (3)'ü oluştururken tüketilmiş olsa da, başlıkta çalışmaya devam etmelisiniz]. Şişede (3) dışında iki madde daha vardır: fazla t-butilamin ve NMP çözücüsü. Her üç madde de eterde çözünür, ancak son ikisi suda da çözünür, serbest baz olarak (3) ise çözünmez. Ürünümüzü saf halde izole etmek için bu çözünürlük farklılıklarından yararlanacağız. Şişenin içeriğini bir ayırma hunisine aktarın, 25 mL damıtılmış su ekleyin ve karışımı 25 mL eter (veya petrol eteri) ile 3 kez ekstrakte edin, eter ekstraktlarını bir beherde toplayın ve birleştirin. Her ekstraksiyon sırasında ayırma hunisini iyice çalkalamayı ve katmanların tamamen ayrılmasını beklemeyi unutmayın. [Dikkat! Eter çok uçucudur ve basınç oluşacaktır!] Eter katmanı/katmanları üstte olacak ve ürününüzü (3) içerecek, sulu katman ise altta olacaktır. Su katmanı NMP çözücüsünü ve fazla t-butilamini içerir; bu katmanı atın, huniyi damıtılmış suyla durulayın ve birleştirilmiş eter ekstraktlarını ayırma hunisine geri koyun. Eter çözeltisini 25 mL'lik su porsiyonlarıyla beş kez çalkalayın, her seferinde katmanların ayrılmasına izin verin ve ardından su katmanını atın. Eter çözeltisini temiz, kuru bir Erlenmeyer şişesine aktarın ve beherde susuz K2CO3 (veya MgSO4, Na2SO4) ile karıştırarak kalan suyu giderin. Yeni malzeme topaklanmadan çözücü içinde serbestçe dönene kadar K2CO3 eklemelisiniz. Ortalama verim %75-85.
Bu aşamada şişede kalan az miktardaki yoğun sıvı 2-bromo-3'-kloropropiofenon (2 ) olup hafif bir göz yaşartıcıdır (bkz. yukarıdaki Önlemler). Bir huni kullanarak, şişeye 10 mL 50:50 t-butilamin ve N-metilpirolidinon (NMP) karışımı ekleyin ve (tıpasız) şişeyi 55-60°С (su banyosunda 10 dakika karıştırarak) ısıtın. Şişede artık bupropionun serbest baz formu olan (3) bulunmaktadır. [Göz yaşartıcı ( 2 )'nin çoğu (3)'ü oluştururken tüketilmiş olsa da, başlıkta çalışmaya devam etmelisiniz]. Şişede (3) dışında iki madde daha vardır: fazla t-butilamin ve NMP çözücüsü. Her üç madde de eterde çözünür, ancak son ikisi suda da çözünür, serbest baz olarak (3) ise çözünmez. Ürünümüzü saf halde izole etmek için bu çözünürlük farklılıklarından yararlanacağız. Şişenin içeriğini bir ayırma hunisine aktarın, 25 mL damıtılmış su ekleyin ve karışımı 25 mL eter (veya petrol eteri) ile 3 kez ekstrakte edin, eter ekstraktlarını bir beherde toplayın ve birleştirin. Her ekstraksiyon sırasında ayırma hunisini iyice çalkalamayı ve katmanların tamamen ayrılmasını beklemeyi unutmayın. [Dikkat! Eter çok uçucudur ve basınç oluşacaktır!] Eter katmanı/katmanları üstte olacak ve ürününüzü (3) içerecek, sulu katman ise altta olacaktır. Su katmanı NMP çözücüsünü ve fazla t-butilamini içerir; bu katmanı atın, huniyi damıtılmış suyla durulayın ve birleştirilmiş eter ekstraktlarını ayırma hunisine geri koyun. Eter çözeltisini 25 mL'lik su porsiyonlarıyla beş kez çalkalayın, her seferinde katmanların ayrılmasına izin verin ve ardından su katmanını atın. Eter çözeltisini temiz, kuru bir Erlenmeyer şişesine aktarın ve beherde susuz K2CO3 (veya MgSO4, Na2SO4) ile karıştırarak kalan suyu giderin. Yeni malzeme topaklanmadan çözücü içinde serbestçe dönene kadar K2CO3 eklemelisiniz. Ortalama verim %75-85.
Bupropion serbest baz (3) - Bupropion hidroklorür (4)
Bu noktada, beherinizde eter içinde bupropion serbest baz (3) çözeltisi bulunmaktadır. Çoğu amin gibi, bu bileşiğin serbest bazı da eterde çözünür ve suda çözünmez. Ancak (3) bir asitle reaksiyona girdiğinde, eterde çözünmeyen ancak suda çözünen, zıt çözünürlük özelliklerine sahip bir tuz oluşturacaktır. Farmasötiklerin çoğu bupropion gibi aminlerdir ve neredeyse her zaman tuz formunda, genellikle klorür olarak pazarlanır ve uygulanır. Eski bir geleneği takiben, eczacılık ve tıpta amin klorürler "hidroklorür" olarak adlandırılır: örneğin, morfin hidroklorür, fluoksetin (Prozac) hidroklorür. Hidroklorür tuzunu çoğunlukla eterden oluşan bir çözücü karışımında oluşturacağız, böylece kristal formda çökecektir. Eter çözeltisini pamukla gevşekçe tıkanmış bir huniden buz banyosunda soğutulmuş kuru bir behere boşaltın. Geride kalan beyaz toz, kurutma maddesi olan K2CO3'tür. Bu tozu üzerini örtecek kadar taze eterle karıştırın, çökmesini bekleyin ve eteri aynı pamuk tıkaçlı huniden (veya basit filtre kağıdı kullanarak) buz banyosundaki behere boşaltın. Daha sonra pamuk tıkacı ve K2CO3 kurutucuyu atabilirsiniz. Bir Pastör pipeti kullanarak, beherin içeriği pH kağıdına asit olana kadar soğutulmuş eter çözeltisine elle karıştırarak 20:100 v:v konsantre HCl:izopropil alkol çözeltisini damla damla ekleyin. Birkaç pipet dolusu gerekecektir; çözeltiyle nemlendirilmiş bir karıştırma çubuğunu suyla nemlendirilmiş küçük bir pH kağıdı parçasına dokundurarak pH'ı test edin. Eşdeğerlik noktasının yaklaşık yarısında, beherde parlak beyaz bupropion hidroklorür kristalleri (4) oluşmaya başlayacaktır. Beherin pH değeri <3 olduğunda yeterince asit eklenmiş demektir. Beherin üzerini bir saat camıyla gevşekçe kapatın ve buz banyosunda 5-10 dakika boyunca iyice soğumasını bekleyin. Kristalleri nazik bir vakum filtrasyonuyla toplayın, küçük porsiyonlarda eterle iki kez yıkayın ve havada kurumaya bırakın. [Vakum filtrasyonu sırasında kristalleri hızlı bir hava akımına zorlamayın; bunu yaparsanız statik bir elektrik yükü geliştirebilirler ve bir spatula ile yaklaşıldığında Meksika fasulyesi gibi tezgahın etrafında sıçrayabilirler].
Sentez video eğitimi
Last edited by a moderator: