Karfentanil Sentezi
"Örneğin, karfentanil eroinden yaklaşık 4000 kat daha güçlüdür ve son derece elverişli bir terapötik indekse sahiptir [...]. Dolayısıyla, iki kimyagerin bir haftalık çalışmasıyla dört metrik ton saf eroine eşdeğer 1 (bir) kilogram karfentanil elde edilebilir."
102 kısım fenetil-piperidon-4, 47 kısım anilin ve 370 kısım asetik asit karışımına, 35-45°C arasındaki bir sıcaklıkta (ekzotermik reaksiyon), 100 kısım suda 36 kısım KCN çözeltisi damla damla eklenir. İlave tamamlandıktan sonra soğutma banyosu çıkarılır ve tamamı oda sıcaklığında 20 saat karıştırılır. Reaksiyon karışımı 650 kısım amonyum hidroksit içine dökülür ve 500 kısım kırılmış buz eklenir. Karışım kloroform ile ekstrakte edilir. Organik ekstrakt potasyum karbonat üzerinde kurutuldu, süzüldü ve buharlaştırıldı. Rezüdü (katı) diizopropileter (DIPE) içinde tritürlendi. RT'de bekletildikten sonra 4-anilino-4-siyano-1-(2-feniletil)-piperidin (I) elde edildi; mp 120-121°C.
4500 kısım konsantre H2SO4'e kısım kısım 710 kısım (I) eklenir, T 25 C'nin altında tutulur. Tamamlandıktan sonra, RT'de gece boyunca karıştırmaya devam edilir. Reaksiyon karışımı 10.000 parça kırılmış buz ve 3600 parça amonyum hidroksit karışımı üzerine dökülür. Ürün kloroform ile ekstrakte edilir, ekstrakt kurutulur, süzülür ve buharlaştırılır. Kalıntı 140 kısım DIPE içinde karıştırılır, soğutulur, ürün süzülür ve kurutulur, 4-(fenilamino)-1-(2-feniletil)-4-piperidinkarboksamid (II) elde edilir, mp 182.5°C
105 kısım (II), 53,7 kısım KOH ve 275 kısım etilen glikol karışımı karıştırılır ve 20 saat boyunca refluks edilir. Soğutulduktan sonra RM 1000 kısım su üzerine dökülür ve tamamı süzülür. Süzüntü, oluşan çökelti çözeltiye girene kadar HCl çözeltisi ile kuvvetli bir şekilde asitlendirilir. Daha sonra çözelti bir conc NaOH çözeltisi (ekzotermik rxn) ile kuvvetli bir şekilde alkalileştirilir ve sıcak olarak süzülür Sodyum tuzunun süzüntüden kristalleşmesine izin verilir. Süzülür ve sudan yeniden kristallendirilerek 4-(fenilamino)-1-(2-feniletil)-4-piperidinkarboksilik asit, sodyum tuzu (III), mp >300°C (dec) elde edilir.
62,3 kısım (III)'ün 340 kısım HMPA (hekzametilfosforik triamid, DMSO yerine kullanılabilir) içindeki çözeltisi karıştırılır ve 100°C'ye ısıtılır. 10°C'ye soğutulduktan sonra, damla damla 28,4 kısım iyodometan eklenir (hafif ekzotermik reaksiyon). Tamamlandıktan sonra RT'de 24 saat boyunca karıştırmaya devam edilir. Daha sonra reaksiyon karışımı su (800 kısım) üzerine dökülür ve ürün toluen ile ekstrakte edilir. Ekstrakt su ile yıkanır, kurutulur, süzülür ve buharlaştırılır. Yağlı kalıntı DIPA içinde tritürasyonda katılaşır ve metil 4-(fenilamino)- 1-(2-fenetil)-4-piperidinkarboksilat (IV) elde edilir, mp 94.9 C.
33,8 kısım (IV) ve 100 kısım propiyonik anhidrit karışımı karıştırılır ve 6,5 saat boyunca geri akıtılır. Reaksiyon karışımı gece boyunca karıştırılarak RT'ye kadar soğumaya bırakılır ve buzlu su üzerine dökülür. Ürün toluen ile ekstrakte edilir, ekstrakt su ile yıkanır, kurutulur, süzülür ve buharlaştırılır. Kalıntı IPA ve dietil eter içinde sitrat tuzuna dönüştürülür. Yağlı tuz IPA ve eter karışımında ezilir, katı ürün süzülür ve önce IPA'dan, sonra asetondan iki kez yeniden kristallendirilir, 100 C'de vakumda kurutulur, karfentanil sitrat elde edilir, mp 151-154°C. Oksalat tuzu için ED50 = 0,0006 mg/kg i/v, bu da 100 kg vücut için sadece 0,06 mg gerektiği anlamına gelir.
Bilginize, 3-metilfentanil (ED50=0.00058 mg/kg i.v.) için J. Med. Chem. vol 17, No. 10, p. 1047 (1974).
181 mL suda 60,5 g (0,929 mol) potasyum siyanür çözeltisi, 25°-30°C'de 635 mL glasiyal asetik içinde 127 g (0,625 mol) 1-(beta-fenetil)-4-piperidon ve 87,1 g (0,935 mol) anilinin karıştırılan çözeltisine yavaşça ilave edildi. Oda sıcaklığında toplam 45 saat karıştırıldıktan sonra, reaksiyon karışımı 900 g buz ve 1610 mL konsantre amonyum hidroksit karışımına döküldü ve iki saat karıştırıldı, bu sırada kahverengi bir katı çöktü. Katı süzüldü ve su ile yıkandı. İzopropanolden yeniden kristalleştirmeyle toplam 125 g (%66 verim) ürün, 1-(beta-fenetil)- 4-((N-fenilamino)-4-piperidin karbonitril, ten rengi kristaller halinde, m.p. 119°-120°C elde edildi.
Formik asit (600 mL asetik anhidrit üzerine, karışımın sıcaklığı 42°C'yi aşmayacak şekilde 600 mL ilave edildi. Bu çözeltiye 119 g (0,39 mol) 1-(beta-fenetil)- 4-(N-fenilamino)-4-piperidin karbonitril 5-10°C'de karıştırılarak ilave edildi. Bir gece oda sıcaklığında bekletildikten sonra, reaksiyon karışımı buzlu suya döküldü ve seyreltik sodyum hidroksit çözeltisi ile pH 7.4'e alkali hale getirildi ve bu sırada ten rengi bir katı çöktü. Katı süzüldü ve su ile yıkandı. Metanolden yeniden kristalleştirmeyle 100,4 g (%77,3 verim) 1-(beta-fenetil)-4-(N-formil-N-fenilamino)-piperidin karbonitril ürünü beyaz kristaller halinde elde edildi, m.p. 136-138°C.
100 g (0.30 mol) 1-(beta-fenetil)-4-(N-formil-N-fenilamino)-piperidin karbonitril m 1.0 L susuz metanol süspansiyonuna, 3-10°C'de 2.0 L susuz metanol içinde 670 g (18.4 mol) hidrojen klorür çözeltisi yavaşça ilave edildi. Elde edilen sarı çözelti iki saat geri akıtıldı ve sonraki üç saat boyunca 1,7 L toplanana kadar metanolün damıtılmasına izin verildi. Bu süre zarfında beyaz bir katı çökelmiştir. Reaksiyon karışımı soğutuldu ve süzüldü, 79 g (%64,2 verim) ürün, metil 1-(beta-fenetil)-4-(N-fenilamino)-4-piperidinimidat dihidroklorür, beyaz katı olarak, m.p. 196-198°C (dec) elde edildi.
79 g (0,19 mol) metil 1-(beta-fenetil)-4-(N-fenilamino)-piperidinimidat dihidroklorürün 675 ml su içindeki süspansiyonu seyreltik sodyum hidroksit çözeltisi ile pH 9'a alkali hale getirildi. Katı süzüldü ve su ile yıkandı. Katı, vakumlu desikatörde kurutularak 61,5 g (%98,8 verim) ürün, 1-(beta-fenetil)-4-(fenilamino)-piperidin karboksamid, beyaz bir katı olarak elde edildi m.p. 181-183°
28,4 g (0,088 mol) 1-(beta-fenetil)-4-(N-fenilamino)-4-piperidin karboksamid ve 17 g potasyum hidroksitin 114 mL etilen glikol içindeki çözeltisi 3 saat boyunca geri akışa bırakıldı. Reaksiyon karışımı 228 mL buzlu suya döküldü ve konsantre hidroklorik asit ile pH 6-6,5'e kadar asidik hale getirildi, bu sırada ten rengi bir katı çöktü. Katı süzüldü ve soğuk su ile yıkandı. Katı benzen içinde süspanse edildi ve su azeotropik distilasyonla uzaklaştırıldı. Karışım soğutuldu ve süzülerek 28 g (%98,3 verim) ürün, 1-(beta-fenetil)-(N-fenilamino)-piperidinkarboksilik asit, beyaz bir katı olarak elde edildi, m.p. 254-255°C (dec).
Konsantre sülfürik asit (12 mL), 95 mL susuz metanol içinde 25,6 g (0,079 mol) 1-(beta-fenetil)-4-(N-fenilamino)-4-piperidin karboksilik asitin karıştırılmış süspansiyonuna yavaşça ilave edildi. Elde edilen çözelti toplam 73 saat boyunca geri akıtıldı. Reaksiyon karışımı soğutuldu ve 1 L buzlu suya döküldü, bunun üzerine sakızlı kahverengi bir katı çöktü. Karışım seyreltik sodyum hidroksit çözeltisi ile pH 7.4'e bazik hale getirildi ve metilen klorür ile ekstrakte edildi. Ekstraktlar magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu ve buharlaştırılarak 21 g ham ürün elde edildi, bu ürün N-hekzandan yeniden kristallendirilerek 19,0 g (%71,1 verim) istenen ürün olan metil 1-(beta-fenetil)-4-(N-fenilamino)-4-piperidin karboksilat beyaz kristaller halinde elde edildi, m.p. 92-93°C.
10,0 g (0,03 mol) metil 1-(beta-fenetil)-(N-fenilamino)-piperidin karboksilat ve 100 g (0,77 mol) propiyonik anhidrit karışımı 6 saat boyunca reflüde ısıtıldı. Propiyonik anhidritin çoğu daha sonra düşük basınç altında damıtılarak uzaklaştırıldı. Kalıntı yaklaşık 100 mL buzlu su içinde bulamaç haline getirildi ve amonyum hidroksit ile pH 8'e alkali hale getirildi. Karışım kloroform ile ekstrakte edildi ve ekstraktlar magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu ve indirgenmiş basınç altında buharlaştırıldı. Yaklaşık 12 g ağırlığındaki kalıntı 50 mL izopropanol içinde çözüldü ve 50 mL izopropanol içinde çözülmüş 3,8 g (0,03 mol) oksalik asit çözeltisi ile muamele edildi. Ürünün gece boyunca oda sıcaklığında kristalleşmesine izin verildi. Süzülüp kurutulduğunda, 12,2 g (%85 verim) karfentanil oksalat veya metil 1-(beta-fenetil)-(N- propiyonil-N-fenilamino)-4-piperidin karboksilat oksalat elde edildi, m.p. 183-185°C.
