Yapı olarak sufentanile benzeyentiafentanil (A-3080), veteriner hekimlikte karfentanile göre daha güvenli bir alternatif olarak kullanılmaktadır (terapötik indeks karfentanil için x16'ya karşılık x48'dir). Hayvanları tiafentanil ve benzeri opioidlerle hareketsiz hale getirme deneyleri Salt Lake City Üniversitesi'nde Edgewood Kimyasal Araştırma, Geliştirme ve Teknoloji Merkezi (ERDEC) ile işbirliği içinde yürütülmüştür.
Remifentanil , ilk olarak 1991 yılında Glaxo Pharmaceuticals tarafından sentezlenen ve şu anda Ultiva markası altında bulunan fentanil grubunun üst düzey sentetik bir analjeziğidir.
İnsan vücudunda remifentanil, plazma esterazları tarafından hızla parçalanır ve bu nedenle kullanılan opioidler arasında en kısa etki süresine sahiptir. Remifentanil enjeksiyonundan sonra bilinç kaybı çok hızlıdır, enjeksiyondan sonraki 30 saniye içinde meydana gelir ve en geç 5-10 dakika sonra ilaç da hızla sonlanır.
Remifentanilin yüksek terapötik indeksi göz önüne alındığında, yeni analjezik öldürücü olmayan kimyasal silah geliştiricileri tarafından göz ardı edilemezdi. Remifentanil bir etkisizleştirici olarak kullanıldığında, etkisinin o kadar hızlı geçeceği ve kişinin ciddi solunum sıkıntısı geliştirecek zamanı olmayacağı varsayılmıştır.
Edgewood Kimyasal Araştırma, Geliştirme ve Teknoloji Merkezi (ERDEC) teknik direktörü C.P. Ferguson tarafından 1994 yılında hazırlanan bir raporda remifentanil gibi sentetik opioidlerin öldürücü olmayan kimyasal ajanlar olarak kullanılmak üzere başlıca adaylar olarak değerlendirilmesi gerektiği belirtilmiştir.
Belgeye göre hızlı etkili fentaniller ERDEC laboratuvarında sentezlenmiş ve ön toksikolojik değerlendirmelerden geçirilmiştir. Kimyasal ve Biyolojik Savunma Kuvvetleri Ofisi (USASBC-COM) 2001 yılında remifentanilin hareketsizleştirici bir ajan olarak uygulanabilirliğini değerlendirmek üzere deneysel çalışmalar yürütmüştür.
Karfentanil uzun yıllar boyunca haklı olarak insan eliyle sentezlenen biyolojik olarak aktif maddelerin en güçlüsü olarak kabul edilmiş ve hatta Guinness Rekorlar Kitabı'na girmiştir. Ancak 1991 yılında, remifentanil ile aynı zamanda, Glaxo bu gruptan karfentanili 25 kat aşan daha da güçlü bir analjezik sentezledi. Bu maddenin kimyasal yapısı, son metil grubunun tretbutil grubu ile değiştirildiği remifentanildir.
Belgeye göre hızlı etkili fentaniller ERDEC laboratuvarında sentezlenmiş ve ön toksikolojik değerlendirmelerden geçirilmiştir. Kimyasal ve Biyolojik Savunma Kuvvetleri Ofisi (USASBC-COM) 2001 yılında remifentanilin hareketsizleştirici bir ajan olarak uygulanabilirliğini değerlendirmek üzere deneysel çalışmalar yürütmüştür.
Karfentanil uzun yıllar boyunca haklı olarak insan eliyle sentezlenen biyolojik olarak aktif maddelerin en güçlüsü olarak kabul edilmiş ve hatta Guinness Rekorlar Kitabı'na girmiştir. Ancak 1991 yılında, remifentanil ile aynı zamanda, Glaxo bu gruptan karfentanili 25 kat aşan daha da güçlü bir analjezik sentezledi. Bu maddenin kimyasal yapısı, son metil grubunun tretbutil grubu ile değiştirildiği remifentanildir.
Bu maddenin farelerdeki analjezik dozu, önceki lider karfentanil için 0. 52 µg/kg 'a karşılık sadece 0. 021 µ g/kg'dır. Analjezi süresi yaklaşık 1,5 saattir, bu da bu maddenin bir inkapasitan olarak çok az kullanılmasını sağlar.
Çek araştırmacılar remifentanilin intranazal ve konjonktival uygulama yollarını denemişlerdir. Bu yollar çok sayıda mağdurda (afetlerde, kazalarda vb.) hızlı analjezi için faydalı olabilir.
Çeşitli ülkelerde fentanil grubu uyuşturucu maddelere ilişkin araştırmalar
Çin. ÇHC, en aktif thebaine ve phenylpiperidine türevlerinin sentezi ve incelenmesinde her zaman dünya liderlerinden biri olarak kabul edilmiştir ve şimdi de insan ve hayvan hareketsizleştirme için ilaçların hızlı etkisini geliştirmede olağanüstü bir başarı elde etmiş gibi görünmektedir.
Çin, askeri ve polis kullanımı için "sakinleştirici silah BBQ-901" adı verilen ve 40 metreye kadar mesafedeki bir düşmanı hareketsiz hale getirmenize olanak tanıyan ticari bir örnek "şırınga tabancası" üreten tek ülkedir. Üreticiye göre, etkileyici bir hıza ulaşmayı başardılar, vurduktan sonra "hedef bir dakikadan daha kısa bir sürede hareket edemez ve direnç gösteremez.
Daha önceki modellerde, immobilizasyondan önceki süre 1 ila 3 dakika arasında belirtilmişti ve seçilen anesteziye ve şırınganın vücudun hangi bölgesine çarptığına bağlıydı. Anestezik enjeksiyonun etkisi 3 ila 4 dakika sonra azalmaya başlar.
Çek araştırmacılar remifentanilin intranazal ve konjonktival uygulama yollarını denemişlerdir. Bu yollar çok sayıda mağdurda (afetlerde, kazalarda vb.) hızlı analjezi için faydalı olabilir.
Çeşitli ülkelerde fentanil grubu uyuşturucu maddelere ilişkin araştırmalar
Çin. ÇHC, en aktif thebaine ve phenylpiperidine türevlerinin sentezi ve incelenmesinde her zaman dünya liderlerinden biri olarak kabul edilmiştir ve şimdi de insan ve hayvan hareketsizleştirme için ilaçların hızlı etkisini geliştirmede olağanüstü bir başarı elde etmiş gibi görünmektedir.
Çin, askeri ve polis kullanımı için "sakinleştirici silah BBQ-901" adı verilen ve 40 metreye kadar mesafedeki bir düşmanı hareketsiz hale getirmenize olanak tanıyan ticari bir örnek "şırınga tabancası" üreten tek ülkedir. Üreticiye göre, etkileyici bir hıza ulaşmayı başardılar, vurduktan sonra "hedef bir dakikadan daha kısa bir sürede hareket edemez ve direnç gösteremez.
Daha önceki modellerde, immobilizasyondan önceki süre 1 ila 3 dakika arasında belirtilmişti ve seçilen anesteziye ve şırınganın vücudun hangi bölgesine çarptığına bağlıydı. Anestezik enjeksiyonun etkisi 3 ila 4 dakika sonra azalmaya başlar.
İngiliz Savunma Araştırmaları Laboratuvarı' na (DSTL)göre, 1990 yılında Pekin Farmasötik Kimya Enstitüsü'nde sentezlenen"vinil-karfentanil" potansiyel askeri ilgi alanı olabilir."Vinil-karfentanil" etkinlik açısından karfentanile yaklaşık olarak eşittir, ancak 1379 ve 1387 numaralı iki analoğu onu sırasıyla 1,6 ve 2 kat aşar. Karfentanilve okmecarfentanil türevlerinin aktivitesi ve sentezi üzerine çalışmalar 1992-1993 yıllarında Nanjing Askeri Hastanesi'nde gerçekleştirilmiştir.
Çek Cumhuriyeti. 1985 yılında Çek doktor Ladislav Hess, ilaç şirketi Janssen'den 1 gram güçlü yeni analjezik karfentanil almış ve bu madde üç gönüllü personel üzerinde test edilmiştir. Karfentanil 0.25 µg/kg dozunda kas içi ve burun yoluyla uygulandığında analjezi, sedasyon ve uykuya neden oldu, ancak bu "homeopatik" doz bile solunum hızını yarı yarıya azalttı.
Çekoslovak Sosyalist Cumhuriyeti 1989 yılına kadar Varşova Antlaşması Örgütü 'nün bir üyesiydi ve SSCB ile birlikte öldürücü olmayan yeni kimyasal silah türleri geliştiriyordu. Çekoslovakya'nın dağılması ve NATO'ya katılmasının ardından, uzun bir aradan sonra, 2000'li yılların başında Çek Cumhuriyeti "farmakolojik ölümcül olmayan silahlar" üzerinde çalışmaya yeniden başladı.
2005 yılında, III Avrupa Ölümcül Olmayan Silahlar Sempozyumunda, bir grup Çek bilim adamı, remifentanil, sufentanil ve alfentanil bazlı olanlar da dahil olmak üzere çeşitli formülasyonların sıçanlar üzerindeki inhalasyon etkileri hakkında bir rapor sundu. Bu deneyler, bu fentanillerin yüksek bir etki hızına sahip olmadığı gerçeğini doğrulamıştır - bu tür aerosollerin hayvanlar üzerindeki depresif etkisi ancak 10 dakikalık bir maruziyetten sonra fark edilebilir hale gelmiştir.
Çek bilim adamları tarafından elde edilen verilere göre, karfentanil ve sufentanil gibi ultra güçlü opioidler deney hayvanlarında saldırganlığı tamamen bastırmaktadır ki bu da modern etkisiz hale getiriciler için çok önemli bir niteliktir.
Çekoslovak Sosyalist Cumhuriyeti 1989 yılına kadar Varşova Antlaşması Örgütü 'nün bir üyesiydi ve SSCB ile birlikte öldürücü olmayan yeni kimyasal silah türleri geliştiriyordu. Çekoslovakya'nın dağılması ve NATO'ya katılmasının ardından, uzun bir aradan sonra, 2000'li yılların başında Çek Cumhuriyeti "farmakolojik ölümcül olmayan silahlar" üzerinde çalışmaya yeniden başladı.
2005 yılında, III Avrupa Ölümcül Olmayan Silahlar Sempozyumunda, bir grup Çek bilim adamı, remifentanil, sufentanil ve alfentanil bazlı olanlar da dahil olmak üzere çeşitli formülasyonların sıçanlar üzerindeki inhalasyon etkileri hakkında bir rapor sundu. Bu deneyler, bu fentanillerin yüksek bir etki hızına sahip olmadığı gerçeğini doğrulamıştır - bu tür aerosollerin hayvanlar üzerindeki depresif etkisi ancak 10 dakikalık bir maruziyetten sonra fark edilebilir hale gelmiştir.
Çek bilim adamları tarafından elde edilen verilere göre, karfentanil ve sufentanil gibi ultra güçlü opioidler deney hayvanlarında saldırganlığı tamamen bastırmaktadır ki bu da modern etkisiz hale getiriciler için çok önemli bir niteliktir.
Hindistan. Hindistan Savunma Bakanlığı'na bağlı Savunma Araştırma ve Geliştirme Örgütü (DRDO) de 2010'lardan bu yana fentanil türevlerine artan bir ilgi göstermektedir. Hintli kimyagerler tarafından sentezlenen opioid analjezikler yüksek güvenlik endeksine sahiptir ve fentanil kadar aktiftir. Ancak açık basında yer alan yayınlara bakılırsa henüz kayda değer sonuçlar elde edilememiştir.
DRDO ayrıca "one-pot" sentez denilen yöntemle, yani ara ürünleri izole etmeden fentanil elde etmeyi basitleştirmek ve maliyetini düşürmek için çalışmaktadır. Termal süblimasyon ve çevredeki fentanillerin belirlenmesine yönelik çeşitli yöntemler üzerinde çalışmalar devam etmektedir.
DRDO ayrıca "one-pot" sentez denilen yöntemle, yani ara ürünleri izole etmeden fentanil elde etmeyi basitleştirmek ve maliyetini düşürmek için çalışmaktadır. Termal süblimasyon ve çevredeki fentanillerin belirlenmesine yönelik çeşitli yöntemler üzerinde çalışmalar devam etmektedir.
İran. İmam Hüseyin Üniversitesi, 70 fentanil türevinin aktivitesi ve kimyasal yapısı arasındaki ilişkiyi incelemiştir. İranlı kimyagerler farklı farmakofor gruplarının analjezik aktivite üzerindeki etkisiyle ilgileniyorlardı.
Güney Afrika. 1990'ların başında Güney Afrika fentanil grubundan "narkotik etkisizleştiriciler" arıyordu. En az dört fentanil türevi sentezlenmiş ve fareler üzerinde test edilmiş ancak başarılı olunamamıştır.
ABD. Amerika Birleşik Devletleri'nde 1980'lerde aerosolün primatlar üzerindeki etkileri üzerine deneyler yapıldı, ancak bu gruptan yeni etkisiz hale getiricilerin geliştirilmesine ilişkin belgelerin çoğu hala "gizli" olarak sınıflandırıldığı için sonuçları hiçbir zaman yayınlanmadı. Örneğin, Edgewood Kimyasal Araştırma, Geliştirme ve Teknoloji Merkezi (ERDEC) tarafından 1992 yılında yayınlanan makalelerden biri 60'tan fazla fentanil türevinin aktivitesine ilişkin veriler sunmaktadır, ancak muhtemelen en umut verici bileşiklerle ilgili bazı bilgiler hala yayından çıkarılmıştır.
1990'ların başında ERDEC, bir opioid reseptör agonisti ve antagonistinin özelliklerini birleştirecek karfentanil türevlerini sentezlemeye çalışmıştır. Buprenorfin ve butorfanol gibi bu sınıftaki ilaçlar, opiyatlar için nispeten yüksek bir terapötik indekse sahiptir ve nadiren ölümcül aşırı doza neden olurlar. Bununla birlikte, karfentanilin sentezlenen siklopropil ve alil analoglarının halihazırda bilinen fentanillere göre hiçbir güvenlik avantajı yoktu.
Güney Afrika. 1990'ların başında Güney Afrika fentanil grubundan "narkotik etkisizleştiriciler" arıyordu. En az dört fentanil türevi sentezlenmiş ve fareler üzerinde test edilmiş ancak başarılı olunamamıştır.
ABD. Amerika Birleşik Devletleri'nde 1980'lerde aerosolün primatlar üzerindeki etkileri üzerine deneyler yapıldı, ancak bu gruptan yeni etkisiz hale getiricilerin geliştirilmesine ilişkin belgelerin çoğu hala "gizli" olarak sınıflandırıldığı için sonuçları hiçbir zaman yayınlanmadı. Örneğin, Edgewood Kimyasal Araştırma, Geliştirme ve Teknoloji Merkezi (ERDEC) tarafından 1992 yılında yayınlanan makalelerden biri 60'tan fazla fentanil türevinin aktivitesine ilişkin veriler sunmaktadır, ancak muhtemelen en umut verici bileşiklerle ilgili bazı bilgiler hala yayından çıkarılmıştır.
1990'ların başında ERDEC, bir opioid reseptör agonisti ve antagonistinin özelliklerini birleştirecek karfentanil türevlerini sentezlemeye çalışmıştır. Buprenorfin ve butorfanol gibi bu sınıftaki ilaçlar, opiyatlar için nispeten yüksek bir terapötik indekse sahiptir ve nadiren ölümcül aşırı doza neden olurlar. Bununla birlikte, karfentanilin sentezlenen siklopropil ve alil analoglarının halihazırda bilinen fentanillere göre hiçbir güvenlik avantajı yoktu.
1993 yılında ERDEC'te opioid etkisizleştiricilerin belki de en ilginç grubu olan karfentanil, alfentanil ve sufentanilin 2-floroanilido türevleri sentezlendi. Fareler üzerinde yapılan deneylerde florokarfentanil, karfentanile göre %25 daha az toksik ve 7 kat daha aktifti. Aynı zamanda güvenlik endeksi (LD50) karfentanilden 8 kat daha yüksekti.
Doğrulanmamış resmi raporlara göre, 2001 yılında ABD özel kuvvetleri Taliban'ın zaptedilemez bir yeraltı kalesine dönüştürdüğü Afganistan'ın kuzeyindeki Tora Bora mağara kompleksine saldırmak için karfentanil aerosol kullandı.
Çin: ilan edilmemiş kimyasal savaş
Karfentanil, son derece küçük tek doz uyuşturucu nedeniyle uyuşturucu kaçakçılığı için idealdir - 1 kg karfentanil 4 ton eroine eşdeğerdir. Geçtiğimiz on yılda, yasadışı karfentanil Amerika Birleşik Devletleri ve Batı Avrupa'da hızla yayılmıştır. 2016 yılı itibariyle karfentanil, ABD suç laboratuvarlarına gönderilen uyuşturucu örneklerinde tespit edilen fentanil türevleri arasında dördüncü sırada yer almaktadır.
Amerika Birleşik Devletleri'nde karfenanil, fentanil türevi aşırı doz ölümlerinin yarısından fazlasını oluşturmaktadır. 2016 yılında, sadece 10 ABD eyaletinde 389 kişi 6 aylık bir süre içinde ölümcül karfentanil aşırı dozlarının kurbanı olmuştur.
Avrupa Birliği'nde karfentanil 2012'nin sonlarında, Doğu Avrupa'dakiyle hemen hemen aynı zamanda yasadışı hale geldi - karfentanil aşırı dozuna bağlı ilk ölümler aynı yıl Belarus'ta rapor edildi. Polis tarafından en fazla karfentanil ele geçirilen ülke Baltık Devletleri olurken,en fazla ölüm vakası Birleşik Krallık'ta gerçekleşmiş ve en fazla karfentanil ele geçirilen ülke 440 gram ile Birleşik Krallık olmuştur.
Doğrulanmamış resmi raporlara göre, 2001 yılında ABD özel kuvvetleri Taliban'ın zaptedilemez bir yeraltı kalesine dönüştürdüğü Afganistan'ın kuzeyindeki Tora Bora mağara kompleksine saldırmak için karfentanil aerosol kullandı.
Çin: ilan edilmemiş kimyasal savaş
Karfentanil, son derece küçük tek doz uyuşturucu nedeniyle uyuşturucu kaçakçılığı için idealdir - 1 kg karfentanil 4 ton eroine eşdeğerdir. Geçtiğimiz on yılda, yasadışı karfentanil Amerika Birleşik Devletleri ve Batı Avrupa'da hızla yayılmıştır. 2016 yılı itibariyle karfentanil, ABD suç laboratuvarlarına gönderilen uyuşturucu örneklerinde tespit edilen fentanil türevleri arasında dördüncü sırada yer almaktadır.
Amerika Birleşik Devletleri'nde karfenanil, fentanil türevi aşırı doz ölümlerinin yarısından fazlasını oluşturmaktadır. 2016 yılında, sadece 10 ABD eyaletinde 389 kişi 6 aylık bir süre içinde ölümcül karfentanil aşırı dozlarının kurbanı olmuştur.
Avrupa Birliği'nde karfentanil 2012'nin sonlarında, Doğu Avrupa'dakiyle hemen hemen aynı zamanda yasadışı hale geldi - karfentanil aşırı dozuna bağlı ilk ölümler aynı yıl Belarus'ta rapor edildi. Polis tarafından en fazla karfentanil ele geçirilen ülke Baltık Devletleri olurken,en fazla ölüm vakası Birleşik Krallık'ta gerçekleşmiş ve en fazla karfentanil ele geçirilen ülke 440 gram ile Birleşik Krallık olmuştur.
"Gerçekten de karfentanil ideal bir terörist silahıdır. Büyük miktarlarda kolayca temin edilebilir. Hap, toz ve sprey dahil olmak üzere çeşitli formlarda bulunur. Deri yoluyla ya da solunum yoluyla emilebilir. Çabuk etki eder." - Michael J. Morell, CIA eski direktörü.
Ciddi bir terör tehdidi de büyük miktarlarda karfentanilin Çinli kimya şirketlerinden kolaylıkla temin edilebilmesidir. Associated Press'in "Satılık Kimyasal Silahlar: 2016'da yayınlanan "Satılık Kimyasal Silahlar: Çin'in Kontrolsüz Uyuşturucusu" başlıklı bir Associated Press araştırması, en az 12 Çinli firmanın kilogram başına 2.750 dolar gibi düşük bir fiyata karfentanil ihraç etmeye istekli olduğunu ortaya koymuştur. Çin Kamu Güvenliği Bakanlığı ise konuyla ilgili yorum yapmayı reddetti.
Daha önce yayınlanan tahminlere göre, ABD nüfusunun tamamını "uyutmak" için 15.000 dolar değerinde yaklaşık 3 kilogram maddeye ihtiyaç duyuluyor.
Ciddi bir terör tehdidi de büyük miktarlarda karfentanilin Çinli kimya şirketlerinden kolaylıkla temin edilebilmesidir. Associated Press'in "Satılık Kimyasal Silahlar: 2016'da yayınlanan "Satılık Kimyasal Silahlar: Çin'in Kontrolsüz Uyuşturucusu" başlıklı bir Associated Press araştırması, en az 12 Çinli firmanın kilogram başına 2.750 dolar gibi düşük bir fiyata karfentanil ihraç etmeye istekli olduğunu ortaya koymuştur. Çin Kamu Güvenliği Bakanlığı ise konuyla ilgili yorum yapmayı reddetti.
Daha önce yayınlanan tahminlere göre, ABD nüfusunun tamamını "uyutmak" için 15.000 dolar değerinde yaklaşık 3 kilogram maddeye ihtiyaç duyuluyor.
