Giriş
Burada sunulan çalışma Klonazolam sentezi (Klonitrazolam olarak da bilinir; 6-(2-Klorofenil)-1-metil-8-nitro-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin) fırsatını göstermiştir. Bu sentez yolu, reaksiyonu ölçeklendirmeye ve reaksiyon verimini artırmaya izin verir. Zor laboratuvar teknikleri veya pahalı cam eşyalar kullanmaya gerek yoktur. Ancak, oldukça sıra dışı reaktifler bulmanız ve bunlara dikkat etmeniz gerekir.
Ekipman ve cam eşyalar.
- Armut şekilli yuvarlak tabanlı şişeler 20 ml X2;
- TLC kiti (isteğe bağlı);
- Isıtmalı manyetikkarıştırıcı;
- Retort standı ve aparatı sabitlemek için kelepçe;
- Laboratuvar terazisi (0,01 - 100 g uygundur);
- Pastör pipetleri;
- Su jetli aspiratör (isteğe bağlı);
- Buchner şişesi ve hunisi (veya küçük Schott filtresi);
- Geleneksel huni;
- Filtre kağıdı;
- Reflü kondansatörü (küçük);
- Beherler 100 ml x2; 50 ml x4; 10 ml x2;
- Cam çubuk;
- 10 ml ve 100 ml için ölçüm silindiri;
- Ayırıcı huniler 50 ml X2;
- Döner buharlaştırıcı (isteğe bağlı);
- Su/yağ banyosu.
Reaktifler:
- 2-Amino-2′-kloro-5-nitrobenzofenon 1.66 g, 6 mmol;
- 2-Kloro-1,1,1-trietoksietan 1.38 g, 6.9 mmol;
- Buzlu asetik asit 378 mkL;
- Toluen 5 mL;
- Sodyum bikarbonat (Na2CO3) ~50 g;
- Susuz magnezyum sülfat (MgSO4) ~50 g;
- Aseton 60 mL;
- Sodyum iyodür (NaI) 1,35 g, 9 mmol;
- Diklorometan (CH2Cl2) ~50 mL;
- Damıtılmış su, ~1 L;
- Sodyum tiyosülfat (Na2S2O3) 2 g;
- Etanol (EtOH) 60 mL;
- Sodyum azid (NaN3) 780 mg, 12 mmol;
- Etil asetat (EtOAc) ~50 mL;
- Tetrahidrofuran 30 mL;
- Trifenilfosfin 1,89 g, 2,4 mmol;
- Hekzan ~100 mL;
- Asetilhidrazin (asethidrazid), %90, 29 mg, 0.35 mmol;
- Metanol, 3 mL + ~50 mL;
- Tert-bütil metil eter ~50 mL.
Erime Noktası: 229 °C - 231 °C;
Molekül Ağırlığı: 353.77 g/mol;
Yoğunluk: 1.5±0.1 g/ml (20 °C);
CAS Numarası: 33887-02-4.
Prosedür
5-(2-Klorofenil)-2-etoksi-7-nitro-3H-benzo[e][1,4]diazepin2-amino-2′-kloro-5-nitrobenzofenon (1.66 g, 6 mmol), 2-kloro-1,1,1-trietoksietan (1.38 g, 6.9 mmol), glasiyal asetik asit (360 μL) ve toluen (5 mL) karışımı 20 ml armut biçimli yuvarlak tabanlı balonda 6 saat boyunca refluks edildi. Oda sıcaklığına soğutulduktan sonra karışım etil asetat ve doymuş sulu sodyum bikarbonat arasında bölündü. Organik tabaka kurutuldu (susuz magnezyum sülfat) ve asetonda (60 mL) çözünen kahverengi bir yağ elde etmek için uçucular uzaklaştırıldı.
Sodyum iyodür (1,35 g, 9 mmol) ilave edildi ve karışım 5 saat boyunca oda sıcaklığında karıştırıldı ve ardından kuruluğa kadar buharlaştırıldı. Kalıntı diklorometan ve su (az miktarda sodyum tiyosülfat içeren) arasında bölündü. Organik tabaka toplandı ve kurutuldu (susuz magnezyum sülfat). Çözücü uzaklaştırıldığında kahverengi bir yağ (2,62 g) elde edildi.
Bu, etanol (60 mL) içinde çözüldü ve sodyum azid (780 mg, 12 mmol) ilave edildi. Karışım bir gece boyunca oda sıcaklığında karıştırıldı ve ardından vakum altında küçük bir hacme kadar konsantre edildi. Kalıntı etil asetat ve su arasında bölündü. Organik tabaka toplandı ve tetrahidrofuran (30 mL) içinde çözünen kahverengi bir yağ (2,36 g) elde etmek üzere buharlaştırıldı.
Su (600 μL) ve trifenilfosfin (1,89 g, 2,4 mmol) ilave edildi ve karışım bir gece boyunca oda sıcaklığında karıştırıldı. Karışım kuruluğa kadar buharlaştırılarak kahverengi bir yağ (3,76 g) elde edildi. Bunun bir kısmı (960 mg) preparatif ince tabaka kromatografisi (TLC) (silika jel, 2 mm; hekzan/etil asetat, 7/3) ile saflaştırılarak açık sarı bir toz (158 mg) elde edildi: m.p. 119°C-121°C.
6-(2-Klorofenil)-1-metil-8-nitro-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin (klonazolam)
5-(2-klorofenil)-2-etoksi-7-nitro-3H-benzo[e][1,4]diazepin (100 mg, 0.29 mmol), asetilhidrazin (asethidrazid, %90, 29 mg, 0.35 mmol) ve buzlu asetik asit (18 μL) metanol (3 mL) içinde oda sıcaklığında 48 saat karıştırıldı.
5-(2-klorofenil)-2-etoksi-7-nitro-3H-benzo[e][1,4]diazepin (100 mg, 0.29 mmol), asetilhidrazin (asethidrazid, %90, 29 mg, 0.35 mmol) ve buzlu asetik asit (18 μL) metanol (3 mL) içinde oda sıcaklığında 48 saat karıştırıldı.
Uçucular vakum altında taşındı ve kalıntı sarı bir toz (99 mg) elde etmek için metil tert-bütil eter ile tritürlendi. Bu, sarı toz elde etmek için indirgenmiş basınç altında 10 dakika ısıtıldı (225 °C'de kum banyosu). Bu preparatif TLC (silika jel, 2 mm; etil asetat/metanol, 9/1) ile saflaştırıldı ve neredeyse renksiz bir katı (50 mg, 0.14 mmol, %48) elde etmek için tert-butil metil eter ile ezildi. m. p. 231 °C -233 °C (lit. 229 °C -231 °C).
Last edited: