Giriş
Bu derleme sentetik kannabinoid bileşiklerinin sentez yollarını ve farmakolojisini kapsamaktadır. Sentetik kannabinoidler, kannabinoid reseptörlerinde agonist olarak hareket eden yeni bir psikoaktif madde sınıfıdır. Bu bileşik sınıfı yapısal olarak çeşitlilik göstermekte ve hızla değişmektedir; son on yılda çok sayıda molekül nesli geliştirilmiştir. Sentetik kannabinoidlerin yapısal çeşitliliği, gizli kimyagerler tarafından kullanılabilecek kimyasal alanın genişliği ile desteklenmekte ve yasal baskıların önüne geçme girişimleri ile teşvik edilmektedir.
Sentetik kannabinoidlernedir
Kenevir 'kannabinoidler' olarak bilinen çok sayıda bileşik içerir. Bunlar bitki tarafından doğal olarak üretilir ve en önemlisi tetrahidrokanabinol veya THC'dir. Bu, esrarda uyuşturucunun etkilerinden sorumlu olan ana bileşiktir. Kenevirdeki kannabinoidler kannabinoid reseptörlerini hedef alır; bunlar CB1 ve CB2 reseptörleri olmak üzere iki çeşittir. CB1 reseptörleri öncelikle beyinde bulunur ve psikolojik etkilerden sorumlu olan kannabinoidlerin bu reseptörlerle etkileşimidir. CB2 reseptörleri esas olarak bağışıklık sisteminde bulunur ve esrarın anti-enflamatuar ve potansiyel tıbbi faydalarından kısmen sorumludur (ancak bazı durumlarda bunlar da CB1 reseptörleri ile etkileşimden kaynaklanmaktadır).
Neden esrardaki kimyasalların aktive edebildiği reseptörlere sahibiz? Kannabinoid reseptörleri genellikle 'endojen kannabinoidler' olarak bilinen, başka bir deyişle vücudumuzda ürettiğimiz kannabinoid kimyasallar tarafından aktive edilir. Bunlardan biri olan anandamid, ağrı, iştah ve hafıza da dahil olmak üzere bir dizi rolü olan bir nörotransmitterdir. Endojen kannabinoidlerin rollerine ilişkin araştırmalar halen devam etmektedir - bunlar ancak THC'nin vücuttaki etkilerinin araştırılmasından sonra keşfedilmiştir, bu nedenle kimyasallar sınıfı ve reseptörler esrarın adını almıştır.
Sentetik kannabinoidler, başlangıçta kannabinoid reseptörlerini ve esrarın potansiyel tıbbi faydalarını daha fazla araştırmak için sentezlenen bir bileşik sınıfıdır. Bunların hiçbiri kenevirde doğal olarak bulunmaz - hepsi laboratuvar sentezinin ürünüdür. Bunlar üzerindeki çalışmalar 1970'lerde başlamıştır ve başlangıçta yapısal olarak THC'ye benzemektedirler. Ancak o zamandan beri THC'den çok daha farklı yapılara sahip çok çeşitli bileşikler sentezlenmiştir. Hepsinin ortak noktası kannabinoid reseptörleri ile etkileşime girmeleridir.
Sentetik kannabinoidlerin gruplandırılma şekli değişkendir. Bazı çalışmalar bunları üç çok geniş kategoriye yerleştirmektedir: yapısal olarak THC'ye benzeyen klasik kannabinoidler; daha fazla alt kategoriye ayrılabilen en büyük grup olan aminoalkilindoller; ve sikloheksilfenoller gibi bileşikleri içeren klasik olmayan kannabinoidler. Diğer sınıflandırma sistemleri yapısal olarak daha spesifik olan yedi veya daha fazla grup kullanmaktadır. Hem araştırma hem de yasadışı kullanım için üretilen çok sayıda yeni ve farklı sentetik kannabinoid ile ilgili sorun, bazı durumlarda bu sistemlerin bazılarında sınıflandırmaya meydan okumalarıdır, bu da bazı araştırmacıların bunun yerine biyolojik aktiviteye göre kategorize edilmeleri gerektiğini önermelerine yol açmıştır.
Nasıl hareket ettikleri açısından, THC gibi doğal kannabinoidler ile sentetik kannabinoidler arasında marjinal farklılıklar vardır. Aynı kannabinoid reseptörleri üzerinde etkili olsalar da THC sadece kısmi agonist iken sentetik kannabinoidler tam agonisttir. Bu terimlere aşina olmayanlar için küçük bir açıklama gerekecektir. Bir agonist, bir reseptöre bağlanan ve onu aktive eden bir moleküldür; ancak kısmi bir agonist maksimum yanıtı indüklemezken, tam bir agonist indükleyebilir. Sentetik kannabinoidlerin tam agonist olması, THC'ye kıyasla etki güçlerinin daha yüksek olduğu anlamına gelmektedir; hayvan çalışmaları etki güçlerinin THC'nin 2 ila 100 katı olabileceğini öne sürmüştür.
Sentetik kannabinoidlerin 'spice'dan ilk izolasyonu 2008 yılında rapor edilmiştir, ancak 'legal highs'ta kullanımlarına dair raporlar bundan önceye dayanmaktadır. Esrarın birçok ülkede yasadışı bir uyuşturucu olarak sınıflandırılmasıyla, bu sentetik kannabinoidler birçok esrar içicisi için cazip bir ikame gibi görünebilir. Sentetik kannabinoidlerin kendileri katıdır, ancak çözücülerde çözüldükten sonra kurutulmuş bitkilerin üzerine püskürtülür ve bunlar daha sonra içilebilir.
Sentetik kannabinoidler, başlangıçta kannabinoid reseptörlerini ve esrarın potansiyel tıbbi faydalarını daha fazla araştırmak için sentezlenen bir bileşik sınıfıdır. Bunların hiçbiri kenevirde doğal olarak bulunmaz - hepsi laboratuvar sentezinin ürünüdür. Bunlar üzerindeki çalışmalar 1970'lerde başlamıştır ve başlangıçta yapısal olarak THC'ye benzemektedirler. Ancak o zamandan beri THC'den çok daha farklı yapılara sahip çok çeşitli bileşikler sentezlenmiştir. Hepsinin ortak noktası kannabinoid reseptörleri ile etkileşime girmeleridir.
Sentetik kannabinoidlerin gruplandırılma şekli değişkendir. Bazı çalışmalar bunları üç çok geniş kategoriye yerleştirmektedir: yapısal olarak THC'ye benzeyen klasik kannabinoidler; daha fazla alt kategoriye ayrılabilen en büyük grup olan aminoalkilindoller; ve sikloheksilfenoller gibi bileşikleri içeren klasik olmayan kannabinoidler. Diğer sınıflandırma sistemleri yapısal olarak daha spesifik olan yedi veya daha fazla grup kullanmaktadır. Hem araştırma hem de yasadışı kullanım için üretilen çok sayıda yeni ve farklı sentetik kannabinoid ile ilgili sorun, bazı durumlarda bu sistemlerin bazılarında sınıflandırmaya meydan okumalarıdır, bu da bazı araştırmacıların bunun yerine biyolojik aktiviteye göre kategorize edilmeleri gerektiğini önermelerine yol açmıştır.
Nasıl hareket ettikleri açısından, THC gibi doğal kannabinoidler ile sentetik kannabinoidler arasında marjinal farklılıklar vardır. Aynı kannabinoid reseptörleri üzerinde etkili olsalar da THC sadece kısmi agonist iken sentetik kannabinoidler tam agonisttir. Bu terimlere aşina olmayanlar için küçük bir açıklama gerekecektir. Bir agonist, bir reseptöre bağlanan ve onu aktive eden bir moleküldür; ancak kısmi bir agonist maksimum yanıtı indüklemezken, tam bir agonist indükleyebilir. Sentetik kannabinoidlerin tam agonist olması, THC'ye kıyasla etki güçlerinin daha yüksek olduğu anlamına gelmektedir; hayvan çalışmaları etki güçlerinin THC'nin 2 ila 100 katı olabileceğini öne sürmüştür.
Sentetik kannabinoidlerin 'spice'dan ilk izolasyonu 2008 yılında rapor edilmiştir, ancak 'legal highs'ta kullanımlarına dair raporlar bundan önceye dayanmaktadır. Esrarın birçok ülkede yasadışı bir uyuşturucu olarak sınıflandırılmasıyla, bu sentetik kannabinoidler birçok esrar içicisi için cazip bir ikame gibi görünebilir. Sentetik kannabinoidlerin kendileri katıdır, ancak çözücülerde çözüldükten sonra kurutulmuş bitkilerin üzerine püskürtülür ve bunlar daha sonra içilebilir.
Sentez yolları
Çoğu sentetik kannabinoid genel prensibe göre sentezlenir: çekirdek + bağlayıcı + kuyruk ile bağlı ürün. Anlaşılması en basit örnek JWH-018'in sentezidir: indol + 1-benzoil klorür + 1-bromopentil. Aşağıda, renklerle ayırt edilen gruplarla sentez şeması yer almaktadır.
Oldukça basit sentez yolları, CB1 reseptörleri (CB1R) için belirli bir afiniteye sahip alternatif sentetik kannabinoidlerin yapımına izin verir.
Örnek olarak JWH-018 ile sentetik kannabinoidlerin genel yapısal bilgileri, burada noktalı çizgiler bağlı bağlardır.
Bu alkilindol iskelesinin ayrı bir bölümüne geçilerek, naftil halkası etrafında metoksi, alkil ve halojen sübstitüsyonları olan bileşikler test edilmiştir. Bu analoglar, halkanın sterik olarak engellenmiş pozisyonlarına yapılan eklemelerin tolere edilmediği, serbestçe erişilebilen pozisyonlara eklenen grupların ise tolere edildiği ve hatta bazen aktiviteyi artırdığı gözlemini teşvik etmiştir. Yüksek afiniteli CB1R ligandları ile tirozin, fenilalanin ve triptofan kalıntıları bakımından zengin bir bölge olan CB1R'nin transmembran alanları 3-6 arasında çoklu aromatik istifleme etkileşimleri de gözlemlenmiştir. Ayrıca, bu kenetlenme çalışmalarında kullanılan birkaç bileşik, özellikle karbonil oksijeni içermeyen ancak yine de CB1R aktivitesini koruyan, üç nokta teorisinin temel bir ilkesini sorgulayan ve π-istifleme yorumunu destekleyen JWH serisi analoglardı. Bununla birlikte, naftoylindol SCB'lerin afinitesini açıklamak için yeterli olan bu π-istifleme CB1R agonist bağlanma teorisi, ardından gelen SCB nesillerini açıklayamamıştır. Bunlar arasında naftoil grubunun yerini valinin aromatik olmayan bir türevinin aldığı karboksamidler de bulunmaktadır. Daha sonra, bu daha geniş iskele değişikliklerinin CB1R afinitesi üzerindeki etkilerini belirlemek için, indol çekirdeğinin yakın ilişkili indazol ile ikame edilmesi, valinamid yan zincirinin değiştirilmesi, bir terminal karboksamidin bir metil ester ile değiştirilmesi ve N-alkil zincirinin terminal ucunun florlanması dahil olmak üzere birçok SAR çalışması yapılmıştır. Bu çeşitliliğe toleranslı SAR'ı destekler şekilde, bugüne kadar ele geçirilen ürünlerden tanımlanan yüzlerce bilinen SCB bileşiği vardır ve CB1R aktivitesini bozmayan düzinelerce yeni yapısal değişikliği aydınlatırken aynı zamanda tespit edilmesi daha zordur. Bu genişlemenin ardından, SAR'ın bilinen tüm SCB'ler arasında kolayca yapısal olarak genelleştirilmesi de çok daha zor hale gelmiştir. Bununla birlikte, prototipik naftoylindol SCB'lere dayanarak, genel SCB yapıları dört bölgeye ayrılabilir: bir çekirdek, bir baş, bir bağlayıcı ve bir kuyruk.
Yasadışı ürünlerde ele geçirilen SCB'lerin çoğunluğu hala indol veya indazol çekirdekleri içerirken, yaygın baş grupları büyük aril, hidrofobik gruplar veya valin türevlerinden oluşmaktadır. Bu iki bölge çoğunlukla açil, amid veya ester bağlarıyla birbirine bağlanır. Kuyruk gruplarının çoğu alkil zincirleridir, özellikle pentil çeşitleri ve bunların terminal florlu analogları, ancak sikloheksilmetil ve benzil kuyruk grupları da dikkate değerdir. Genel olarak, bu bilinen SCB'ler için her bölgede gözlemlenen varyasyonların sayısı göz önüne alındığında, sentez kolaylığı, öncüllerin maliyeti ve dört bölge arasındaki farklı bağların uyumsuzluğu gibi sınırlamalar göz önüne alındığında bile, onlarca ila yüz binlerce farklı kombinatoryal SCB molekülü düşünülebilir. Bu nedenle, SCB'ler için gizli üretimde makul bir şekilde kullanılabilecek çok sayıda kimyasal alan mevcuttur.
CB1R'de agonist aktiviteye sahip moleküllerin etkileyici genişliği nedeniyle, SCB'leri basit ve uygun maliyetli bir şekilde üretmek için çeşitli sentetik yollar mevcuttur. En baskın yolların çoğu, John Huffman'ın grubunun naftoil-indol ve -pirol içeren bileşikler için CB1R SAR çalışmasından kaynaklanmaktadır. C3, indol çekirdeği üzerindeki elektrofilik sübstitüsyonun birincil bölgesi olduğundan, naftoilindoller Friedel-Crafts asilasyonu ve ardından N-alkilasyon yoluyla kolayca elde edilmiştir. Buna karşılık, pirol çekirdeğinin asilasyonu hem C2 hem de C3'te gerçekleşir: C3 seçiciliğini elde etmek için bir N-sülfonil yönlendirme grubunun yanı sıra çözücü ve sıcaklık değişikliklerinin eklenmesi gerekir. Pirol SCB'lerin hem sentetik karmaşıklığı hem de CB1R aktivitesinin azalması, gelecekteki bileşik üretimi için naftoylindol iskelesinin önceliklendirilmesini haklı çıkarmıştır. Yıllar içinde, bu klasik rota 3-asilindol SCB'lerin üretimi için 3-asilasyondan önce N-alkilasyon ve mikrodalga destekli tek pota sentezi gibi çeşitli varyasyonlar görmüştür. Yeni nesil SCB'lerin çoğu çekirdek ve baş grupları arasında amid ve ester bağlantıları içerdiğinden, bu bileşikleri sentezlemek için biraz farklı yaklaşımlar gereklidir. Bu SCB'leri 1H-indolün N-alkilasyonu ile üretmek için en kolay yöntemlerden biri. İndol C3 pozisyonunun reaktivitesi, ham N-alkillenmiş ürüne trifloroasetik anhidrit eklenmesine izin verir. Elde edilen 1-alkil-3-trifloroasetilindoller daha sonra karboksilik aside hidrolize edilir. Bu asit daha sonra bir asit klorüre dönüştürülebilir veya standart bağlama reaktifleri ile aktive edilebilir; bir amin veya alkol ile reaksiyona girdiğinde, sırasıyla karşılık gelen amid veya ester bağlı indol SCB'ler üretilir. Buna karşın, C3 reaktivitesinden yoksun olan amid ve ester bağlı indazol analogları, genellikle metil ester olarak korunan bir indazol-3-karboksilik asit kullanılmasını gerektirir. N-alkilasyonu takiben, asit daha önce olduğu gibi aminlerin ve alkollerin bağlanmasına izin verecek şekilde deprotekte edilebilir. Bu tutarsızlık, bir indazolün Friedel-Crafts asilasyonu genellikle C3'te gerçekleşmediğinden, bu nedenle ek modifikasyonlar gerektirdiğinden ve senteze ek karmaşıklık kattığından, tanımlanmış olan asilindazol SCB'lerin nispi eksikliğini de açıklar.
Örnekler
Yukarıdaki yollara göre sentezlenen çeşitli sentetik kannabinoidlere örnek olarak JWH-073, JWH-018, AM-2201, JWH-200, gibi bileşikler gösterilebilir. İndol halkası üzerindeki sübstitüentler (kuyruklar) bu sırada değiştirildi, CB1R için afinitelerini JWH-073 için 12.9 ± 3.4, JWH-018 için 9.00 ± 5.00 nM, AM-2201 için 1.0 nM (artan potens ile) değiştirir.
ADBICA, PB-22, JWH-018, JWH-250 ve UR-144sırasındaki bağlı gruplar değiştirilir (JWH-018'in naftil grubu diğerleri tarafından), aynı zamanda CB1R afinitelerini de değiştirir ADBICA için 0.69 nM, PB-22 için 5.1 nM, JWH-018 için 9.00 ± 5.00 nM, JWH-250 için 11.00 nM, UR-144 için 150 nM (potens azalması ile).
Çeşitli bileşiklerin sentezleri, reaktifler ve yüklemelerdeki değişikliklerle benzer koşullar altında gerçekleşir ve bu da kimyagerler için geniş bir fırsat sunar.
Last edited:
