Giriş
Dalgan markası altında satılanDezocine, ağrı tedavisinde kullanılan atipik bir opioid analjeziktir. İntravenöz infüzyon ve intramüsküler enjeksiyon yoluyla kullanılır. Dezocine, μ- ve κ-opioid reseptörlerinin kısmi agonisti olarak hareket eden bir opioid reseptör modülatörüdür. Analjezi ve öfori dahil olmak üzere μ-opioid reseptöründe etkili olan ilgili opioidlere benzer bir etki profiline sahiptir. Bununla birlikte, κ-opioid reseptöründe etkili olan diğer opioidlerin aksine, Dezocine terapötik olarak kullanılan herhangi bir dozda disfori veya halüsinasyon gibi yan etkiler üretmez.
Dezocine, benzomorfan opioid grubunun bir üyesidir. Pentazocine gibi diğer benzomorfan opioidlerle ilişkilidir. Dezocine, opioidler arasında alışılmadıktır çünkü opioid olarak aktif olduğu bilinen birkaç primer aminden biridir (tilidinin aktif bir metaboliti olan bisnortilidin ile birlikte).
Dezocine [(-)-13β-amino-5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-5α-methyl-5,11-methanobenzocyclodecen-31-ol, hydrobromide] soluk beyaz kristal bir tozdur. Belirgin bir kokusu yoktur. Tuz 20 mg/mL'de çözünür ve %2'lik bir çözeltinin pH'ı 4,6'dır.
Dezosin sentezi 1-metil-7-metoksi-2-tetralonun NaH veya potasyum tert-butoksit kullanılarak 1,5-dibromopentan ile yoğunlaştırılmasıyla başlar. Bu işlem sonucunda 1-(5-bromopentil)-1-metil-7-metoksi-2-tetralon elde edilir ve daha sonra NaH ile siklize edilerek 5-metil-3-metoksi-5,6,7,8,9,10,11,12-oktahidro-5,11-metanobenzosiklodeken-13-on üretilir. Ürün daha sonra hidroksilamin hidroklorür ile muamele edilerek bir oksim elde edilir. Hidrojen gazındaki bir indirgeme reaksiyonu, nihai ürünün kristalize edildiği ve HBr ile ayrıldığı bir izomerik karışım üretir.
Dezocine, benzomorfan opioid grubunun bir üyesidir. Pentazocine gibi diğer benzomorfan opioidlerle ilişkilidir. Dezocine, opioidler arasında alışılmadıktır çünkü opioid olarak aktif olduğu bilinen birkaç primer aminden biridir (tilidinin aktif bir metaboliti olan bisnortilidin ile birlikte).
Dezocine [(-)-13β-amino-5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-5α-methyl-5,11-methanobenzocyclodecen-31-ol, hydrobromide] soluk beyaz kristal bir tozdur. Belirgin bir kokusu yoktur. Tuz 20 mg/mL'de çözünür ve %2'lik bir çözeltinin pH'ı 4,6'dır.
Dezosin sentezi 1-metil-7-metoksi-2-tetralonun NaH veya potasyum tert-butoksit kullanılarak 1,5-dibromopentan ile yoğunlaştırılmasıyla başlar. Bu işlem sonucunda 1-(5-bromopentil)-1-metil-7-metoksi-2-tetralon elde edilir ve daha sonra NaH ile siklize edilerek 5-metil-3-metoksi-5,6,7,8,9,10,11,12-oktahidro-5,11-metanobenzosiklodeken-13-on üretilir. Ürün daha sonra hidroksilamin hidroklorür ile muamele edilerek bir oksim elde edilir. Hidrojen gazındaki bir indirgeme reaksiyonu, nihai ürünün kristalize edildiği ve HBr ile ayrıldığı bir izomerik karışım üretir.
Ekipman ve cam eşyalar.
- 10 L Yuvarlak tabanlı şişe (RBF) veya kesikli reaktör;
- 2 L ve 200 mL RBF;
- Manyetik veya üstten karıştırıcı;
- Laboratuvar sınıfı termometre (0 °C ila 100 °C);
- 2 L Ayırıcı huni;
- ~50 L Azot gazı balonu (1 bar);
- Vakum distilasyon aparatı;
- Rotovap makinesi (büyük);
- Vakumkaynağı;
- Cam çubuk ve spatula;
- Retort standı ve aparatı sabitlemek için kelepçe;
- Laboratuvar terazisi (0,1 - 1000 g uygundur);
- 2 L x2; 1 L x2; 500 mL x2; 100 mL x3 Beherler;
- Buchner şişesi ve hunisi, 2 L;
- Reflü kondansatörü;
- 200 mL Parr aparatı veya 500 mL RBF;
- Hidrojen gazı (H2) kaynağı;
- TLC kiti (isteğe bağlı);
- Su banyosu.
Reaktifler.
- 238 g (2,14 mol) tert-BuOK;
- 366 g (1,91 mol) 7-metoksi-1-metil-2-tetralon (1);
- 2,8 L tert-Bütil alkol (tert-BuOH);
- 1.330 kg (5.76 mol) 1,5-Dibromopentan;
- 1.0 g Sodyum iyodür (NaI);
- ~ 1,5 L Damıtılmış su (H2O);
- ~300 mL Benzen;
- 750 mL Dimetilformamid (DMF);
- 12,6 g, 0,299 mol Sodyum hidrür (NaH) mineral yağ içinde %57 dağılım;
- ~500 mL Dietil eter (Et2O);
- 14 g, 0.2 mol Hidroksilamin hidroklorür (NH2OH*HCl);
- 16,5 g, 0,2 mol Sodyum asetat (AcONa);
- 450 mL Metanol (MeOH);
- ~ 500 g Magnezyum sülfat (MgSO4);
- 3 çay kaşığı (14,8 mL) Ni/Raney;
- 100 mL Etanol (EtOH);
- 50 mL Amonyum hidroksit (NH4OH) aq. konsantre çözelti;
- 60 mL Hidrobromik asit %48 (HBr);
- ~ 200 mL Hidroklorik asit (HCl) konsantresi;
- ~ 50 g Aktif Karbon;
- ~200 mL Hekzan.
Kaynama Noktası: 760 mm Hg'de 392,6 °C;
Erime Nok tası: 269-270 °C;
Molekül Ağırlığı: 245,36 g/mol;
Yoğunluk: 1,082 g/mL;
CAS Numarası: 53648-55-8.
Prosedür
1-(5-bromopentil)-7-metoksi-1-metil-2-tetralon (2)
238 g (2.14 mol) tert-BuOK ve 366 g (1.91 mol) 7-metoksi-1-metil-2-tetralonun ( 1) 1.3 L tert-BuOH içindeki çözeltisi N2 altında 45 dakika karıştırıldı. Bu çözelti 30 dakika boyunca 1,330 kg (5,76 mol) 1,5-dibromopentan ve 1,0 g NaI'nin 1,5 L tert-BuOH içinde N2 altında 10 L yuvarlak tabanlı balon veya kesikli reaktörde karıştırılan çözeltisine ilave edildi. Karışım 2 saat karıştırıldı, 1,5 L'ye konsantre edildi ve H2O ile seyreltildi ve organik tabaka ayrıldı. Sulu tabaka C6H6 ile ekstrakte edildive birleştirilmiş organik kısımlar seyreltik asit ve ardından H2O ile yıkandı, kurutuldu (MgSO4), konsantre edildive 443 g 1-(5-bromopentil)-7-metoksi-1-metil-2-tetralon vermek üzere damıtıldı, b.p. 160-195 °C (0.7 mm Hg).
238 g (2.14 mol) tert-BuOK ve 366 g (1.91 mol) 7-metoksi-1-metil-2-tetralonun ( 1) 1.3 L tert-BuOH içindeki çözeltisi N2 altında 45 dakika karıştırıldı. Bu çözelti 30 dakika boyunca 1,330 kg (5,76 mol) 1,5-dibromopentan ve 1,0 g NaI'nin 1,5 L tert-BuOH içinde N2 altında 10 L yuvarlak tabanlı balon veya kesikli reaktörde karıştırılan çözeltisine ilave edildi. Karışım 2 saat karıştırıldı, 1,5 L'ye konsantre edildi ve H2O ile seyreltildi ve organik tabaka ayrıldı. Sulu tabaka C6H6 ile ekstrakte edildive birleştirilmiş organik kısımlar seyreltik asit ve ardından H2O ile yıkandı, kurutuldu (MgSO4), konsantre edildive 443 g 1-(5-bromopentil)-7-metoksi-1-metil-2-tetralon vermek üzere damıtıldı, b.p. 160-195 °C (0.7 mm Hg).
5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-3-methoxy-5-methyl-5,11-methanobenzocyclodecen-13-one (3)
Tipik bir prosedürde, 92 g (0,271 mol) 1-(5-bromopentil)-7-metoksi-1-metil-2-tetralonun ( 2) 250 mL DMF içindeki çözeltisi, mineral yağdan arındırılmış yıkanmış NaH (12,6 g, 0,299 mol mineral yağda %57 dağılım) ve 500 mL DMF'nin reflü kondenzatörlü 2L RBF içinde karıştırılmış bir karışımına yavaşça ilave edildi. Karışımın H2O ile seyreltilmesini takiben Et2O ekstraksiyonu, MgSO4 ile kurutma ve damıtma 45,6 g (%65) 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahidro-3-metoksi-5-metil-5,11-metanobenzosiklodeken-13-on, b.p. 150-175 °С (0,5 mm Hg) verdi. Damıtık katılaştı. Bir kısmı n-hekzandan yeniden kristallendirildi ve m.p. 68-76 °C oldu.5,6,7,8,9,10,11,12-oktahidro-3-metoksi-5-metil-5,11-metanobenzosiklodeken-13-on oksim (4)
NH2OH*HCl (14 g, 0.2 mol) ve AcONa (16.5 g, 0.2 mol) 450 mL MeOH içinde karıştırılarak bir NH2OH çözeltisi hazırlandı. 1 saat sonra karışım süzüldü ve süzüntü 10 g (0,04 mol) 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahidro-3-metoksi-5-metil-5,11-metanobenzosiklodeken-13-on (3) ile muamele edildi. Reflü kondansatörlü 2 L RBF'de 5 saat reflüden sonra çözelti 200 mL'ye konsantre edildi ve soğutulup süzüldüktensonra 8,0 g oksim (4), m.p. 174-176 °C, elde edildi.
NH2OH*HCl (14 g, 0.2 mol) ve AcONa (16.5 g, 0.2 mol) 450 mL MeOH içinde karıştırılarak bir NH2OH çözeltisi hazırlandı. 1 saat sonra karışım süzüldü ve süzüntü 10 g (0,04 mol) 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahidro-3-metoksi-5-metil-5,11-metanobenzosiklodeken-13-on (3) ile muamele edildi. Reflü kondansatörlü 2 L RBF'de 5 saat reflüden sonra çözelti 200 mL'ye konsantre edildi ve soğutulup süzüldüktensonra 8,0 g oksim (4), m.p. 174-176 °C, elde edildi.
5,6,7,8,9,10,11,12-oktahidro-3-metoksi-5a-metil-5,1-metanobenzosiklodeken-13b-amin HCI (5)
İndirgeme Prosedürü. Tipik bir indirgemede, 18,5 g 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahidro-3-metoksi-5-metil-5,11-metanobenzosiklodeken-13-on oksim, 3 çay kaşığı (14,8 mL) Ni/Raney, 100 mL EtOH ve 50 mL konsantre NH4OH karışımı bir Parr aparatında 45 psi (3,1 bar) ve 50 °С'de hidrojenlendi. Katalizör uzaklaştırıldı ve fitrat konsantre edildi ve 13,1 g yağ, b.p. 140-143 °С (0,2 mm Hg) vermek üzere damıtıldı. GC-MS analizi iki izomer gösterdi (95:5). HCl tuzuna dönüşüm, H2O'dan yeniden kristallendirmeden sonra 9,5 g 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahidro-3-metoksi-5a-metil-5,1-metanobenzosiklodeken-13b-amin HCl (5) verdi, m.p. 311-312 °С.
İndirgeme Prosedürü. Tipik bir indirgemede, 18,5 g 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahidro-3-metoksi-5-metil-5,11-metanobenzosiklodeken-13-on oksim, 3 çay kaşığı (14,8 mL) Ni/Raney, 100 mL EtOH ve 50 mL konsantre NH4OH karışımı bir Parr aparatında 45 psi (3,1 bar) ve 50 °С'de hidrojenlendi. Katalizör uzaklaştırıldı ve fitrat konsantre edildi ve 13,1 g yağ, b.p. 140-143 °С (0,2 mm Hg) vermek üzere damıtıldı. GC-MS analizi iki izomer gösterdi (95:5). HCl tuzuna dönüşüm, H2O'dan yeniden kristallendirmeden sonra 9,5 g 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahidro-3-metoksi-5a-metil-5,1-metanobenzosiklodeken-13b-amin HCl (5) verdi, m.p. 311-312 °С.
[Patton notu: çözelti üzerinden hidrojen gazı (H2) köpürterek basınçsız hidrojenasyon kullanabilirsiniz. Ayrıca, bu durumda iki kat veya daha fazla miktarda Ni/Re katalizörü eklemeniz gerekir. Reaksiyon süresinin 4 kat veya daha fazla artacağını göz önünde bulundurun. Reaksiyonu TLC ile kontrol edin].
Dezocine (6)
CH3O- Grubunun Ayrılması. Tipik bir prosedürde, 3.0 g 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahidro-3-metoksi-5a-metil-5,11-metanobenzo-siklodeken-13p-amin (5) N2 altında 60 mL %48 HBr içinde 30 dakika refluks edildi. Çözelti, fenol Dezocine ( 6), m.p. 269-270°С vermek üzere H2O'dan (aktifleştirilmiş C ile muamele edilmiş) yeniden kristallendirilen kalıntıda konsantre edildi.
CH3O- Grubunun Ayrılması. Tipik bir prosedürde, 3.0 g 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahidro-3-metoksi-5a-metil-5,11-metanobenzo-siklodeken-13p-amin (5) N2 altında 60 mL %48 HBr içinde 30 dakika refluks edildi. Çözelti, fenol Dezocine ( 6), m.p. 269-270°С vermek üzere H2O'dan (aktifleştirilmiş C ile muamele edilmiş) yeniden kristallendirilen kalıntıda konsantre edildi.
Last edited by a moderator: