hai guys :3 bu vespiary'den alınmıştır, orijinal synth burada bulunabilir. gördüğüm yazım hatalarını düzeltmeye çalıştım ama kalan varsa lütfen lmk ^_^
İlk olarak α-bromopropiophenone ile başlanır. Eğer bu öncül maddeye sahip değilseniz, o zaman kolayca bulunabilen ve bok kadar ucuz propiyofenondan yapılması gerekecektir. Propiyofenonun α-bromopropiyofenona dönüşümünü gerçekleştirmenin birçok yolu vardır ancak en iyisi aşağıdaki gibidir:
Bakır (II) Bromür ile Seçici Brominasyon
L.C. King & G.K. Ostrum
J. Org. Chem.29, 3459-3461 (1964)
Özet
Kloroform-etil asetat içinde bakır(II) bromürden oluşan heterojen bir sistem ketonların seçici brominasyonunu etkileyecektir. Bu sistem, bugüne kadar bildirilen seçici brominasyon için en temiz ve en doğrudan sistemdir. Bu makalede hidroksiasetofenonların seçici brominasyonu rapor edilmiştir.
Burada, 1:1 etilasetat/kloroform çözücüsü içinde CuBr2 ile bromlanmış ketonlar (özellikle asetofenonlar) için prosesin genel bir incelemesi yer almaktadır.
Bakır(II) Bromür Kullanarak Heterojen Bromlama için Genel Prosedür
Bakır (II) bromür, reaksiyon için geniş bir yüzey alanı sağlamak amacıyla kurutulmadan havan ve havaneli ile yaklaşık 80 mesh olacak şekilde ince öğütülmüştür. Bakır (II) bromür (0,050 mol) bir geri akış kondansatörü ile donatılmış bir erlenmeyer şişesine yerleştirildi ve etil asetat (25 mL) eklendi ve manyetik karıştırıcı-sıcak plaka üzerinde geri akışa getirildi. Bromlanacak bileşik (0,030 mol; dibromlama olasılığını önlemek için biraz fazla kullanılması tavsiye edilir) sıcak kloroform (25 mL) (veya bileşik kloroformda çözünmüyorsa ilave 25 mL etil asetat) içinde çözüldü veya seyreltildi ve şişeye eklendi. Elde edilen reaksiyon karışımı, bakır (II) bromürün reaksiyon ortamına tam olarak maruz kalmasını sağlamak için, çözeltinin yeşilden kehribara renk değiştirmesi, tüm siyah katının kaybolması ve hidrojen bromür oluşumunun durması ile değerlendirildiği üzere reaksiyon tamamlanana kadar kuvvetli bir şekilde karıştırılarak geri akıtıldı. Çok sayıda bileşikle brominasyonun, geri kazanılan karışık bakır bromürlerin bileşiminden, koyu yeşil renk çok daha uzun süre devam etmesine rağmen 30-60 dakika içinde %90-95 oranında tamamlandığı tahmin edilmiştir. Renk, bakır(I) bromürün filtrasyonla uzaklaştırılmasından sonra Norit A ile dekolorasyon yoluyla giderilebilmiştir. Her durumda başlangıç malzemesine göre değişen bir indüksiyon süresi gözlenmiştir. Bakır(I) bromür süzülerek toplandı ve etil asetat ile iyice yıkandı. Bakır(I) bromürün geri kazanımı her durumda %96-100 olmuştur. Çözücüler, ürünün düşük kaynama noktasına sahip olduğu durumlar haricinde, indirgenmiş basınç altında süzüntüden uzaklaştırılmıştır, bu da fraksiyonel damıtma gerektiren bir özelliktir.
Her neyse, α-bromopropiofenonunuzu elde ettikten sonra iki yoldan birini seçebilirsiniz. Uygunsuz yol, önce α-bromopropiofenonunuzu izole etmeniz ve daha sonra aşağıdaki reaksiyonda kullanmanız gereken yoldur (tabii ki önceden yapılmış α-bromopropiofenonunuz yoksa sıkıcı ve kokulu):
α-pirolidino-propiofenonun deneysel modellerinden biri olduğunu, ancak deneysel reaksiyon örneği için α-dietilamino-propiofenon yapmak üzere dietilamin kullandıklarını unutmayın. Bu reaksiyonda dietilamin yerine pirolidin kullanılması istenen α-pirolidino-propiofenonu verecektir.
Chem'den alınmıştır. Abs. Vol. 56, 2384g ve/veya US Pat. 3,001,910 (1961):
"1145 g α-bromopropiophenone ve 850 g dietilamin karıştırılarak birleştirilir ve su banyosunda kaynama noktasına kadar ısıtılır. Çökelti emme altında süzülür ve benzen ile yıkanır. Süzüntü sulu hidrojen klorür ile çalkalanır, sulu çözelti alkali hale getirilir ve eterlenir. Eterden arındırılmış çözelti fraksiyonlanır. Kaynama noktası (6 mm) 140°C ve verim 800 g'dır. Baz etil asetat içinde çözülür ve izopropanolik hidrojen klorür ile çöktürülür. Emme filtrasyonundan ve eterle yıkamadan sonra verim 750 g (%80) ve erime noktası 168°C olarak bulunmuştur."
Çok daha iyi ve kullanışlı bir yol, geri akışlı etil asetat/kloroform içinde α-bromopropiofenon sentezinin kaldığı yerden başlamaktır: piridin yerine pirolidin koymak istenen α-pirolidino-propiofenonu verecektir.
Sübstitüe 1-Benzoilpiridinyum Tuzlarının Hazırlanması
"Piridinyum bromürler, ham α-bromo keton içeren süzüntüden, az miktarda (0,03 mol) piridin veya piridin ilavesiyle ve ardından buhar banyosunda ısıtılarak doğrudan hazırlanabilir. Alternatif bir prosedür, kloroform-etil asetatın düşük basınç altında uzaklaştırılması ve piridin eklenmeden önce ham α-bromo ketonun (göz yaşartıcı!) aseton içinde çözülmesiydi. İkinci yöntem bazen daha az renksiz ve daha yüksek erime noktalarına sahip ham ürünler vermiştir. Her iki yöntem de iyi verim vermiştir."
İstenen dönüşümü gerçekleştirmek için 24 saatin yeterli olacağını tahmin ediyorum. Muhtemelen daha azına ihtiyaç olacaktır. Piridin tuzunun yavaş birikimi gözlemlenerek reaksiyonun ilerleyişi kolayca ölçülebilir. Ayrıca, α-pirolidino-propiofenon yapısının doğası herhangi bir pirazin kontaminantı oluşumunu engellediğinden, önemli bir yan ürün oluşumu korkusu yoktur. Eğer etkili olursa, α-pirolidino-propriofenon geri kazanılan tek materyal olmalıdır. Kesinlikle bu sentez, ticari propiyofenondan nihai ürün α-pirolidino-propiyofenona, temelde "tek potlu" bir işlem olan vakum damıtma kullanılmadan doğrudan geçildiği için idealdir.
Dozaja gelince, bilmiyorum. Patente göre üretilecek tabletler ideal olarak her biri 25 mg ürün içerecekti. Bunlar her gün her öğünde alınacak ve günlük doz ortalama 75 mg olacaktı. Yan etkiler, kan basıncının geçici olarak düşmesi ve gözlenen herhangi bir hipertansif yanıtın olmamasıydı (Benim için iyi!)
(fidelis notu: bu, "US Pat. 3,001,910" bölümünün sağ tarafındaydı ancak kendi küçük kutusundaydı, bu yüzden tam olarak nereye yerleştireceğimi bilemedim) Olası tek pot bromlama/aminasyon?
Ref: J. Org. Chem. 29, 3459-3461 (1964)
α-bromoketonların heterosikllerle doğrudan aminasyonu ile ilgili olarak, bu makaledeki Tablo II (s. 3460) çeşitli α-piridino-asetofenonlar için %66-99 verim sunmaktadır. Bu durum, CHCl3-EtOAc reaksiyon fazından hemen pirolidin ile sübstitüsyona geçmenin en iyi ve en güvenli yol olduğunu kuvvetle göstermektedir. Kimse göz yaşartıcı α-bromopropiofenonla uğraşmayı sevmediğinden, bu modifikasyon sürecin baştan sona kolaylaştırılmasını sağlar. Acaba istenen ürünün bir tuzu mu çöküyor, yoksa sadece pirolidinin bir tuzu mu? Ya da herhangi bir çökelmiş tuz var mı?
CHCl3/EtOAc karışımının konsantrasyonu ile başlardım (bp 77/82°C), konsantreyi seyreltik NaOH ve ardından su ile yıkardım. Daha sonra; organik faz %10 HCl ile ekstrakte edilir, asit ekstraktları bir havuzda toplanır ve dikkatlice bazikleştirilir, ürün uygun bir çözücüye ekstrakte edilir ve amin kuru HCl gazı ile çöktürülür. Kim bilir? Belki de çözücü buharlaştırılarak kristal bir baz elde edilebilir.
Propiofenonun %95 Verimle Basit α-Brominasyonu
Alıntı yapıyorum:
"Ketonları α-brominate etmenin birçok yolu arasında, CHCl3-EtOAc refluksunda CuBr2 ile eşit derecede mükemmel sonuçlar elde ettik"
Şuradan alınmıştır:
Dimetil Sülfoksit ile Oksidasyonların İyodür Katalizi.
α-Metilen Ketonlardan α-Diketonların İki Adımlı Uygun Bir Sentezi
D.P. Bauer R.S. Macomber
J. Org. Chem. 40, 1990-1992 (1975)
Genel Prosedür:
2-Bromocylcododecanone
Siklododekanon (9,1 g 0,050 mol) kloroform (50 mL) ve etil asetat (50 mL) manyetik karıştırıcı, nitrojen giriş tüpü ve reflü kondansatörü ile donatılmış 250 mL'lik üç boyunlu bir balona yerleştirildi. Toz haline getirilmiş bakır bromür (22,3 g, 0,10 mol) 2 saatlik bir süre içinde küçük porsiyonlar halinde ilave edildi ve reaksiyon karışımı 75-80°C'de tutulurken reaksiyon çözeltisinden sabit bir azot gazı akışı sağlandı. Bir sonraki kısım eklenmeden önce her kısımdaki yeşil rengin kaybolmasına izin verildi. Ekleme tamamlandıktan sonra, çözelti yeşil renk ve koyu bakır bromür kaybolana kadar 1,5 saat ısıtıldı, soğutuldu ve süzüldü ve renksiz katı bakır bromür 25 mL kloroform ile yıkandı. Birleştirilmiş süzüntü ve yıkamalar rotary buharlaştırıldı ve yağlı kalıntı 200 mL dietil ehter içinde yeniden çözüldü, su (50 mL), %5 sodyum bikarbonat (2×50 mL) ve tuzlu su (50 mL) ile yıkandı, ardından sodyum sülfat üzerinde kurutuldu. Süzme, çözücünün rotary buharlaştırılması ve soğutmadan (-10°C) sonra elde edilen yağ katılaşarak krem renkli kristaller (11,8 g, %90) 2-bromosiklododekanon verdi.
α-Bromopropiofenon 100 mmol ölçeğinde (ekleme 1,5 saat, karıştırma 1,5 saat) yağ olarak hazırlandı. Verim %95, bp 64-66°C (1 mmHg) [lit. bp 110-111°C (3 mmHg)].
Tablo I'e göre, propiyofenon kullanılarak gerçekleştirilen reaksiyon toplam 5 saat sürmüş ve %95 verim elde edilmiştir.
İlk olarak α-bromopropiophenone ile başlanır. Eğer bu öncül maddeye sahip değilseniz, o zaman kolayca bulunabilen ve bok kadar ucuz propiyofenondan yapılması gerekecektir. Propiyofenonun α-bromopropiyofenona dönüşümünü gerçekleştirmenin birçok yolu vardır ancak en iyisi aşağıdaki gibidir:
Bakır (II) Bromür ile Seçici Brominasyon
L.C. King & G.K. Ostrum
J. Org. Chem.29, 3459-3461 (1964)
Özet
Kloroform-etil asetat içinde bakır(II) bromürden oluşan heterojen bir sistem ketonların seçici brominasyonunu etkileyecektir. Bu sistem, bugüne kadar bildirilen seçici brominasyon için en temiz ve en doğrudan sistemdir. Bu makalede hidroksiasetofenonların seçici brominasyonu rapor edilmiştir.
Burada, 1:1 etilasetat/kloroform çözücüsü içinde CuBr2 ile bromlanmış ketonlar (özellikle asetofenonlar) için prosesin genel bir incelemesi yer almaktadır.
Bakır(II) Bromür Kullanarak Heterojen Bromlama için Genel Prosedür
Bakır (II) bromür, reaksiyon için geniş bir yüzey alanı sağlamak amacıyla kurutulmadan havan ve havaneli ile yaklaşık 80 mesh olacak şekilde ince öğütülmüştür. Bakır (II) bromür (0,050 mol) bir geri akış kondansatörü ile donatılmış bir erlenmeyer şişesine yerleştirildi ve etil asetat (25 mL) eklendi ve manyetik karıştırıcı-sıcak plaka üzerinde geri akışa getirildi. Bromlanacak bileşik (0,030 mol; dibromlama olasılığını önlemek için biraz fazla kullanılması tavsiye edilir) sıcak kloroform (25 mL) (veya bileşik kloroformda çözünmüyorsa ilave 25 mL etil asetat) içinde çözüldü veya seyreltildi ve şişeye eklendi. Elde edilen reaksiyon karışımı, bakır (II) bromürün reaksiyon ortamına tam olarak maruz kalmasını sağlamak için, çözeltinin yeşilden kehribara renk değiştirmesi, tüm siyah katının kaybolması ve hidrojen bromür oluşumunun durması ile değerlendirildiği üzere reaksiyon tamamlanana kadar kuvvetli bir şekilde karıştırılarak geri akıtıldı. Çok sayıda bileşikle brominasyonun, geri kazanılan karışık bakır bromürlerin bileşiminden, koyu yeşil renk çok daha uzun süre devam etmesine rağmen 30-60 dakika içinde %90-95 oranında tamamlandığı tahmin edilmiştir. Renk, bakır(I) bromürün filtrasyonla uzaklaştırılmasından sonra Norit A ile dekolorasyon yoluyla giderilebilmiştir. Her durumda başlangıç malzemesine göre değişen bir indüksiyon süresi gözlenmiştir. Bakır(I) bromür süzülerek toplandı ve etil asetat ile iyice yıkandı. Bakır(I) bromürün geri kazanımı her durumda %96-100 olmuştur. Çözücüler, ürünün düşük kaynama noktasına sahip olduğu durumlar haricinde, indirgenmiş basınç altında süzüntüden uzaklaştırılmıştır, bu da fraksiyonel damıtma gerektiren bir özelliktir.
Her neyse, α-bromopropiofenonunuzu elde ettikten sonra iki yoldan birini seçebilirsiniz. Uygunsuz yol, önce α-bromopropiofenonunuzu izole etmeniz ve daha sonra aşağıdaki reaksiyonda kullanmanız gereken yoldur (tabii ki önceden yapılmış α-bromopropiofenonunuz yoksa sıkıcı ve kokulu):
α-pirolidino-propiofenonun deneysel modellerinden biri olduğunu, ancak deneysel reaksiyon örneği için α-dietilamino-propiofenon yapmak üzere dietilamin kullandıklarını unutmayın. Bu reaksiyonda dietilamin yerine pirolidin kullanılması istenen α-pirolidino-propiofenonu verecektir.
Chem'den alınmıştır. Abs. Vol. 56, 2384g ve/veya US Pat. 3,001,910 (1961):
"1145 g α-bromopropiophenone ve 850 g dietilamin karıştırılarak birleştirilir ve su banyosunda kaynama noktasına kadar ısıtılır. Çökelti emme altında süzülür ve benzen ile yıkanır. Süzüntü sulu hidrojen klorür ile çalkalanır, sulu çözelti alkali hale getirilir ve eterlenir. Eterden arındırılmış çözelti fraksiyonlanır. Kaynama noktası (6 mm) 140°C ve verim 800 g'dır. Baz etil asetat içinde çözülür ve izopropanolik hidrojen klorür ile çöktürülür. Emme filtrasyonundan ve eterle yıkamadan sonra verim 750 g (%80) ve erime noktası 168°C olarak bulunmuştur."
Çok daha iyi ve kullanışlı bir yol, geri akışlı etil asetat/kloroform içinde α-bromopropiofenon sentezinin kaldığı yerden başlamaktır: piridin yerine pirolidin koymak istenen α-pirolidino-propiofenonu verecektir.
Sübstitüe 1-Benzoilpiridinyum Tuzlarının Hazırlanması
"Piridinyum bromürler, ham α-bromo keton içeren süzüntüden, az miktarda (0,03 mol) piridin veya piridin ilavesiyle ve ardından buhar banyosunda ısıtılarak doğrudan hazırlanabilir. Alternatif bir prosedür, kloroform-etil asetatın düşük basınç altında uzaklaştırılması ve piridin eklenmeden önce ham α-bromo ketonun (göz yaşartıcı!) aseton içinde çözülmesiydi. İkinci yöntem bazen daha az renksiz ve daha yüksek erime noktalarına sahip ham ürünler vermiştir. Her iki yöntem de iyi verim vermiştir."
İstenen dönüşümü gerçekleştirmek için 24 saatin yeterli olacağını tahmin ediyorum. Muhtemelen daha azına ihtiyaç olacaktır. Piridin tuzunun yavaş birikimi gözlemlenerek reaksiyonun ilerleyişi kolayca ölçülebilir. Ayrıca, α-pirolidino-propiofenon yapısının doğası herhangi bir pirazin kontaminantı oluşumunu engellediğinden, önemli bir yan ürün oluşumu korkusu yoktur. Eğer etkili olursa, α-pirolidino-propriofenon geri kazanılan tek materyal olmalıdır. Kesinlikle bu sentez, ticari propiyofenondan nihai ürün α-pirolidino-propiyofenona, temelde "tek potlu" bir işlem olan vakum damıtma kullanılmadan doğrudan geçildiği için idealdir.
Dozaja gelince, bilmiyorum. Patente göre üretilecek tabletler ideal olarak her biri 25 mg ürün içerecekti. Bunlar her gün her öğünde alınacak ve günlük doz ortalama 75 mg olacaktı. Yan etkiler, kan basıncının geçici olarak düşmesi ve gözlenen herhangi bir hipertansif yanıtın olmamasıydı (Benim için iyi!)
(fidelis notu: bu, "US Pat. 3,001,910" bölümünün sağ tarafındaydı ancak kendi küçük kutusundaydı, bu yüzden tam olarak nereye yerleştireceğimi bilemedim) Olası tek pot bromlama/aminasyon?
Ref: J. Org. Chem. 29, 3459-3461 (1964)
α-bromoketonların heterosikllerle doğrudan aminasyonu ile ilgili olarak, bu makaledeki Tablo II (s. 3460) çeşitli α-piridino-asetofenonlar için %66-99 verim sunmaktadır. Bu durum, CHCl3-EtOAc reaksiyon fazından hemen pirolidin ile sübstitüsyona geçmenin en iyi ve en güvenli yol olduğunu kuvvetle göstermektedir. Kimse göz yaşartıcı α-bromopropiofenonla uğraşmayı sevmediğinden, bu modifikasyon sürecin baştan sona kolaylaştırılmasını sağlar. Acaba istenen ürünün bir tuzu mu çöküyor, yoksa sadece pirolidinin bir tuzu mu? Ya da herhangi bir çökelmiş tuz var mı?
CHCl3/EtOAc karışımının konsantrasyonu ile başlardım (bp 77/82°C), konsantreyi seyreltik NaOH ve ardından su ile yıkardım. Daha sonra; organik faz %10 HCl ile ekstrakte edilir, asit ekstraktları bir havuzda toplanır ve dikkatlice bazikleştirilir, ürün uygun bir çözücüye ekstrakte edilir ve amin kuru HCl gazı ile çöktürülür. Kim bilir? Belki de çözücü buharlaştırılarak kristal bir baz elde edilebilir.
Propiofenonun %95 Verimle Basit α-Brominasyonu
Alıntı yapıyorum:
"Ketonları α-brominate etmenin birçok yolu arasında, CHCl3-EtOAc refluksunda CuBr2 ile eşit derecede mükemmel sonuçlar elde ettik"
Şuradan alınmıştır:
Dimetil Sülfoksit ile Oksidasyonların İyodür Katalizi.
α-Metilen Ketonlardan α-Diketonların İki Adımlı Uygun Bir Sentezi
D.P. Bauer R.S. Macomber
J. Org. Chem. 40, 1990-1992 (1975)
Genel Prosedür:
2-Bromocylcododecanone
Siklododekanon (9,1 g 0,050 mol) kloroform (50 mL) ve etil asetat (50 mL) manyetik karıştırıcı, nitrojen giriş tüpü ve reflü kondansatörü ile donatılmış 250 mL'lik üç boyunlu bir balona yerleştirildi. Toz haline getirilmiş bakır bromür (22,3 g, 0,10 mol) 2 saatlik bir süre içinde küçük porsiyonlar halinde ilave edildi ve reaksiyon karışımı 75-80°C'de tutulurken reaksiyon çözeltisinden sabit bir azot gazı akışı sağlandı. Bir sonraki kısım eklenmeden önce her kısımdaki yeşil rengin kaybolmasına izin verildi. Ekleme tamamlandıktan sonra, çözelti yeşil renk ve koyu bakır bromür kaybolana kadar 1,5 saat ısıtıldı, soğutuldu ve süzüldü ve renksiz katı bakır bromür 25 mL kloroform ile yıkandı. Birleştirilmiş süzüntü ve yıkamalar rotary buharlaştırıldı ve yağlı kalıntı 200 mL dietil ehter içinde yeniden çözüldü, su (50 mL), %5 sodyum bikarbonat (2×50 mL) ve tuzlu su (50 mL) ile yıkandı, ardından sodyum sülfat üzerinde kurutuldu. Süzme, çözücünün rotary buharlaştırılması ve soğutmadan (-10°C) sonra elde edilen yağ katılaşarak krem renkli kristaller (11,8 g, %90) 2-bromosiklododekanon verdi.
α-Bromopropiofenon 100 mmol ölçeğinde (ekleme 1,5 saat, karıştırma 1,5 saat) yağ olarak hazırlandı. Verim %95, bp 64-66°C (1 mmHg) [lit. bp 110-111°C (3 mmHg)].
Tablo I'e göre, propiyofenon kullanılarak gerçekleştirilen reaksiyon toplam 5 saat sürmüş ve %95 verim elde edilmiştir.
