Uzun süreli bağımlılığın nörobiyolojisi.
Uyuşturucu bağımlılığı, beyinde oluşan ve devam eden, çeşitli genetik, epigenetik ve çevresel faktörler tarafından düzenlenen gerçekten karmaşık ve uzun süreli bir patolojik süreçtir. Uyuşturucu bağımlılığı çalışmalarında tekrarlanabilir en önemli keşif, psikoaktif maddelerin kötüye kullanımının, ödül sisteminin hem farmakolojik hem de doğal kaynaklarını artıran mezolimbik dopaminerjik sistemi aktive ettiği gerçeğidir. Mezolimbik sistem şu yapılardan oluşur: dopaminerjik nöronlar (ventral tegmental alan), bunların aksonları (komşu çekirdeklerin terminal bölgeleri ve prefrontal korteks).
Psikostimülanlar, alkol, nikotin, opiatlar, THC bu sistemi etkileyerek dopaminin sinaptik konsantrasyonlarında artışa neden olur. Bu maddelerin beynin belirli bölgelerinde spesifik reseptörleri vardır, etkilerinin nihai etkisi mezolimbik sistemdeki dopamin seviyesinde bir artıştır. Mediyatör sisteminin ana mekanizmasının reseptör aracılı aktivite olduğu iyi bilinen bir gerçektir. Bu durumda kimyasal aracılar, iki ana işlevi yerine getiren sıradan makromoleküllerdir (genellikle proteinler): tanıma ve dönüştürme (transdüksiyon). Buna göre, her bir reseptör iki alana sahip olacaktır: efektör ve ligand bağlama, ikincisinde hidro ve lipofilik bölgeler vardır ve ligandın bağlanması reseptörün yapısında bir değişikliğe katkıda bulunur.
Reseptörlerin en yaygın efektör mekanizma türleri:
1. G-proteinine bağlı reseptörler (Gs, Gi, Gq, G13);
2. İyon kanalı reseptörleri;
3. Katalitik reseptörler;
4. Gen ifadesini düzenleyen reseptörler.
Psikoaktif madde bağımlılığı çalışmaları açısından en önemli ve genel olarak önemli başarılardan biri, radyoligandların bağlanması için yöntemlerin geliştirilmesi, ilaç bağlanma bölgelerinin biyokimyasal özelliklerinin incelenmesi, bu yapıların klonlanması ve tanımlanmasının moleküler biyolojisi üzerine yapılan çok sayıda çalışmanın sonucu olan ana ilaç türleri için hedeflerin belirlenmesidir. Tablo 1'de ana psikoaktif madde türleri ve bunların hedef reseptörleri gösterilmektedir.
Psikoaktif maddeler, reseptörlerin düzenleyici özelliklerini hem artırma hem de azaltma yeteneğine sahiptir (Tablo 2). Genetik mekanizmalar aracılığıyla gerçekleştirilen bu değişiklikler, maddelere karşı tolerans ve/veya yoksunluk sendromu gelişimi ile ilişkilidir. Geçmiş araştırma sonuçları, psikoaktif maddelerin doğrudan hücresel etkisinin lokalizasyonunun yalnızca homojen olduğu fikrini desteklemiştir. Ancak şu anda, psikoaktif maddeler ve reseptör arasında birçok etkileşim türü bilinmektedir. Örneğin, nikotinin tek bir bağlanma merkezi sınıfına sahip olduğuna inanılıyordu. Şimdi ise nikotin tarafından bağlanan ve aktive edilen birçok oligomerik reseptörün varlığı bilinmektedir.
Hem reseptör tiplerinin çeşitliliği hem de psikoaktif madde ile reseptör arasındaki etkileşimlerin çapraz modaliteleri giderek daha önemli hale gelmektedir. Önceleri, uyuşturucu kullanımının belirli bağlanma merkezlerinde, inaktivasyon mekanizmalarında veya endojen ligand seviyelerinde değişikliklere neden olduğuna inanılıyordu. Şu anda, ilaç reseptörlerinin çeşitliliği bizi reseptör molekülünün yapısında veya nöron yüzeyindeki bu reseptörlerin sayısında değişiklik olup olmadığını anlamaya itmektedir. Uyuşturucu bağımlılığının, uyuşturucu etkisinin bir sonucu olarak gen ifadesinin aktivasyonu nedeniyle uzun vadeli sonuçları da vardır.
Opioid bağımlılığı.
Opioid bağımlılığını açıklamak için çeşitli mekanizmalar önerilmiştir.
CAMP hipotezi. Opioid reseptörlerinin aktivasyonu adenilat siklaz aktivitesinde bir azalmaya neden olur, bu da hücre içi cAMP seviyesinde bir düşüşe yol açar. Bu durum Shrama tarafından (diğer araştırmacılarla birlikte) nöroblastoma hücre kültürüne morfin eklendikten sonra hücre içi cAMP seviyelerinde bir düşüş olduğunu gösterdiklerinde keşfedilmiştir. Bununla birlikte, maruz kalmaya devam edildiğinde cAMP seviyesi normale döner ve bir opioid reseptör antagonistinin bağlanmasıyla cAMP konsantrasyonu kontrol değerlerini aşar. Bu da direnç ve bağımlılığın hücresel düzeyde oluştuğunu göstermiştir.
Muhtemelen, cAMP sinyal yolundaki adaptasyon süreçleri opioidlere karşı direncin ve bunlara bağımlılığın ortaya çıkmasına katkıda bulunmaktadır. Buna opioid bağımlılığının cAMP hipotezi adı verilmiştir. Kronik opioid maruziyeti adenilat siklaz ve protein kinaz A'nın indüklenmesine neden olmuş, ancak opioidin kesilmesinden sonra bu enzimlerin konsantrasyonunda dramatik bir düşüş olmuştur. Buna ek olarak, her üç opioid reseptör tipinin de direnç gelişimine uğradığı tespit edilmiştir. Kappa reseptör agonistlerine karşı direnç geliştirme mekanizmasının, beta-adrenerjik reseptör kinazın aracılık ettiği, reseptörün G-proteininden ayrılmasından oluştuğu da tespit edilmiştir.
İyonların iletkenliğindeki değişiklikler. Opioid reseptörlerinin aktivasyonu membranların potasyum iyonlarına karşı geçirgenliğini değiştirebilir. Protein kinaz C'nin aktivasyonu opioid reseptörlerinin aktivitesini zayıflatabilir ve iyon iletkenliğini etkileyebilir.
Endojen ligandlardaki değişiklikler. Kronik morfin kullanımı endojen opioidlerin sentezinde inhibisyon tepkisine neden olur ve bu da opioid bağımlılığı ve yoksunluk sendromuna yol açar. Opioid agonistlerinin proensefalin mRNA ekspresyonunu azalttığı gösterilmiştir.
Alkol bağımlılığı.
GABAerjik sistem. Alkolün beynin "mikro torbalarında" (beyin hücrelerinin izole edilmiş kaynaşmış zarları) klor iyonlarının (CL-) GABA aracılı yakalanması üzerindeki etkileri incelenirken, CL- yakalanmasının arttığı bulunmuştur. Böylece alkol, nöronların GABA aracılı inhibisyonunu artırabilir. Her bir GABA reseptörü, kompleksin merkezinde bir kanal oluşturan beş alt birimden oluşur. Kronik alkol tüketimi GABA reseptörünün işlevini azaltmıştır ve bu nedenle nöbetlere neden olmak için daha düşük dozlarda GABA antagonistlerine ihtiyaç duyulmuştur. Tek bir alkol alımı, farelerde beynin mikro devrelerinde CL'nin GABA ile indüklenen akımını artırdı, ancak düzenli alkol alımından sonra benzer bir etki oluşmadı. Analizlerin sonuçları, sıçanlar tarafından düzenli alkol alımının, reseptörün alfa alt birimlerinden birinin (yani alfa 1 alt birimi) mRNA seviyesinde bir düşüşe ve alfa 1 proteini seviyesinde bir düşüşe yol açtığını göstermiştir. Bu veriler, direnç gelişiminin GABA reseptörlerinin sayısındaki azalma ile ilişkili olduğu hipotezini doğrulamaktadır.
Glutamaterjik sistem. Alkol, NMDA reseptörlerinde glutamat iletimini azaltır. Alkol bağımlılığı olan kişilerde kortekste belirli NMDA reseptör alt birimlerinin ifadesinin arttığı gözlemlenmiştir. NMDA reseptörü işleyişindeki sapmalar (ketamine verilen yanıtla değerlendirilir) etanol alımına verilen öznel yanıta katkıda bulunabilir ve alkolizm gelişme riskini artırabilir.
Serotonerjik sistem. Likördeki düşük 5-hidroksiindolasetik asit seviyeleri (CSF HIAA) hızlı alkolizm gelişimi, agresif davranışlar ve yüksek dürtüsellik ile ilişkilidir. Seçici serotonin geri alım inhibitörlerinin (SSRI'lar) - sitalopram ve flukostein - alkol tüketimini azalttığına dair kanıtlar vardır. Serotonin taşıyıcılarının yoğunluğu alkolik kortekste (perikoleal ve anterior singulat kortekste) daha düşüktür.
Dopaminerjik sistem. Kronik alkol tüketimi, kemirgenlerde mezostriyal dopaminerjik sistemin aktivitesinde ve alkolik hastalarda dopamin ve metabolitlerinin konsantrasyonunda bir azalma ile ilişkilendirilmiştir. Dopaminerjik sistemin işlevindeki azalma, D2 reseptörlerinde telafi edici adaptif değişikliklere (aşırı duyarlılık ve sayılarında artış) yol açmıştır. Erken nükseden alkol bağımlısı hastalarda düşük dopamin seviyeleri ve artmış D2 reseptör sayısı vardı. Bu göstergenin, kronik alkolizmden muzdarip hastalarda erken nüks riskinin biyolojik bir belirteci olarak kullanılması önerilmiştir. Avrupalı alkoliklerde nörotransmitter gen polimorfizminin genom çapında araştırılması, D2-reseptör geninin (DRD2 TaqI B1 aleli) polimorfizminin önemli bir baskınlığını göstermiştir.
Endokannabinoid sistem. Kronik alkolizm, endokannabinoid sistemin CB1 reseptörlerinin ve bunların sinyal iletim sisteminin sayısında bir azalmaya yol açar ve ayrıca endojen kannabinoidlerde bir artışa neden olur: araşidoniletanolamid ve 2-araşidonoilgliserol. CB1 reseptörünün çıkarılması sıçanlarda gönüllü alkol tüketimini engeller. Ayrıca, CB1 antagonisti SR141716, kemirgenler arasında alkol tüketimini azaltır.
Glisin sistemi. Çekirdek akumbensindeki glisin reseptörleri (GlyR), mezolimbik dopaminerjik sistemi etkilediğinde alkol için hedef olarak hareket edebilir. Glisin ve striknin, muhtemelen GlyR'nin aktivasyonu ve inhibisyonu yoluyla çekirdek akumbensindeki hücre dışı dopamin konsantrasyonunu değiştirir. Glisin ve striknin, alkolü daha fazla tercih eden erkek Wistar sıçanlarında alkol tüketimini karşılıklı olarak etkiler.
Alkolizmin proteomiği. Peroksiredoksin, kreatin kinaz, yağ asidi bağlayıcı proteinler kronik alkoliklerde ekspresyonu artan proteinlerdir. Sinüklein, tubulin, enolaz ekspresyonu ise tam tersine azalır. Bu proteinler kronik alkolizmde nörodejenerasyon ile ilişkilidir ve bazıları Alzheimer hastalığındaki değişikliklerle örtüşmektedir.
Nikotin bağımlılığı.
Kolinerjik sistem. Nikotin, nikotine bağımlı kolinerjik reseptörleri etkiler. Alfa ve beta alt birimlerinin farklı kombinasyonları agonistlere ve antagonistlere farklı tepkiler veren reseptörler oluşturur. Reseptörün agonistlere ve antagonistlere duyarlılığı reseptörü oluşturan alt birimlere bağlıdır. Reseptörler nikotin tarafından uyarıldıklarında inaktif hale gelirler. Bu nedenle, mezolimbik sistem nöronlarının dopaminerjik uyarımı, düşük konsantrasyonda nikotine maruz kaldıktan sonra oldukça hızlı bir şekilde durur. Sonuç olarak, nikotinin etkileri kendi kendini düzenler ve davranış üzerindeki etkisi kokaininki kadar belirgin değildir. Bağlanma bölgelerinin sayısı sürekli nikotin kullanımı ile değişir. Sıçanlarda nikotin maruziyeti kesildiğinde, amigdalada adenilat siklaz aktive olur. Adenilat siklaz aktivitesi kalsiyum-kalmodulin sistemi tarafından uyarılır (opioid ve kannabinoid yoksunluğunda olduğu gibi).
GABA ve metabotropik glutamat reseptörleri. Metabotropik glutamat reseptör alt tipi 5'in (mGluR5) bir antagonisti olan 2-metil-6-(feniletinil)- piridin (MPEP), sıçanlarda nikotin alımını azaltmıştır. Böylece, glutamat reseptörlerinin mGluR5 antagonistleri ve gabaerjik iletimi artıran bileşikler sigara karşıtı ilaç olarak kullanılabilir.
Opioiderjik sistem. Nikotin alımından 24 saatlik uzak durma, hipokampus ve striatumda preproensefalin mRNA seviyesinde önemli bir artışa neden olmuştur. Sıçanlara önceden mekamilamin verilmesiyle bu etkiler engellenmiştir. Beynin opioid sisteminin nikotin sinyalinin iletilmesinde ve yoksunluk sendromunun ortaya çıkmasında rol oynadığı varsayılmaktadır.
Kokain bağımlılığı.
Monoaminerjik sistem. Kokain, monoamin taşıyıcılarının, özellikle de dopaminin bir inhibitörüdür ve ayrıca serotonin ve norepinefrin taşıyıcılarını da hafifçe etkiler. Hall (2004) çalışmasında, dopamin taşıyıcı geni nakavt edilmiş farelerin kokain kullanmaktan zevk almaya devam ettiğini açıklamıştır. Böylece, serotonin ve norepinefrin taşıyıcı genleri nakavt edilmiş fareler üretilmiştir. Hem dopamin hem de serotonin taşıyıcı genleri nakavt edildiğinde, ödül sistemi kokain alımıyla aktive olmadı. Ancak, serotonin ve norepinefrin taşıyıcı genleri devre dışı bırakıldığında, ödül sisteminde artan bir aktivasyon gözlenmiştir.
Kannabinoidlerin kokain kullanımındaki rolü. Kannabinoid agonistleri, HU210, uyuşturucu bırakıldıktan sonra tekrar kokain kullanımını tetikler. Kannabinoid reseptör antagonistleri nüksü önler. Seçici bir CB1 reseptör antagonisti olan SR141716A, kokainle ilişkili uyaranlara tekrar tekrar maruz kalmanın veya kokain alımının neden olduğu nüksü hafifletir.
Transkripsiyon faktörü FosB üzerindeki etkisi. FosB'nin aşırı ekspresyonu, kokain ve morfinin loko motor etkisinin yanı sıra ödül sistemine duyarlılığı artırır. Ayrıca, kendiliğinden kokain kullanımı artar ve kokain arama teşviki artar.
Kannabinoid aktivitesi
Esrar, CB1 (merkezi) ve CB2 (bağışıklık hücreleri) kannabinoid reseptörlerini etkiler. CB1 reseptörleri adenilat siklaz ve kalsiyum kanallarını inhibe eder, potasyum kanallarını ve mitojenle aktive olan protein kinazı aktive eder. Kannabinoidlerin akut etkilerine ve direnç gelişimine G-proteinleri ile ilişkili reseptörler aracılık eder. Delta-9-tetrahidrokannabinole dirençli karaciğer metabolizmasını incelemek için laboratuvar hayvanlarından önce SKF-525A (mikrozomal enzim inhibitörü) veya fenobarbital (mikrozomal enzim arttırıcı) uygulanmıştır. Elde edilen veriler, direnç gelişiminin metabolik mekanizmasını varsaymamızı (ancak kesin olarak göstermemizi değil) sağladı. Lityumun esrar yoksunluk sendromunu (oksitosin-immünoreaktif nöronlarda Fos proteinlerinin ekspresyonunun artmasının yanı sıra oksitosin mRNA ekspresyonunda ve periferik kandaki oksitosin konsantrasyonunda artış) önlediği bulunmuştur. Oksitosin antagonistlerinin sistematik önleyici uygulaması ile lityumun etkileri zayıflamıştır. Uyuşturucu bağımlılığının moleküler mekanizmalarının keşfi, tedavi için güvenilir seçenekler olabilecek ligandların tanımlanmasına yol açmıştır (Tablo 3).
Sonuç.
Narkotik ilaçların etkisinin ana nihai mekanizması limbik sistemdeki dopamin ile ilişkilidir. Sürekli uyuşturucu kullanımı birçok nörotransmitter sisteminde moleküler değişikliklere yol açar ve bu nedenle, çeşitli nörotransmitter sistemleri belirli bir ilaca bağımlılığın gelişmesinde rol oynar. Bağımlılık süreçlerinin nörobiyolojik temellerinin incelenmesi, mevcut farmakoterapiyi daha iyi anlamamızı sağlar ve gelecekte yeni ve daha etkili tedavi yöntemlerinin geliştirilmesine yol açacaktır.
Uyuşturucu bağımlılığı, beyinde oluşan ve devam eden, çeşitli genetik, epigenetik ve çevresel faktörler tarafından düzenlenen gerçekten karmaşık ve uzun süreli bir patolojik süreçtir. Uyuşturucu bağımlılığı çalışmalarında tekrarlanabilir en önemli keşif, psikoaktif maddelerin kötüye kullanımının, ödül sisteminin hem farmakolojik hem de doğal kaynaklarını artıran mezolimbik dopaminerjik sistemi aktive ettiği gerçeğidir. Mezolimbik sistem şu yapılardan oluşur: dopaminerjik nöronlar (ventral tegmental alan), bunların aksonları (komşu çekirdeklerin terminal bölgeleri ve prefrontal korteks).
Psikostimülanlar, alkol, nikotin, opiatlar, THC bu sistemi etkileyerek dopaminin sinaptik konsantrasyonlarında artışa neden olur. Bu maddelerin beynin belirli bölgelerinde spesifik reseptörleri vardır, etkilerinin nihai etkisi mezolimbik sistemdeki dopamin seviyesinde bir artıştır. Mediyatör sisteminin ana mekanizmasının reseptör aracılı aktivite olduğu iyi bilinen bir gerçektir. Bu durumda kimyasal aracılar, iki ana işlevi yerine getiren sıradan makromoleküllerdir (genellikle proteinler): tanıma ve dönüştürme (transdüksiyon). Buna göre, her bir reseptör iki alana sahip olacaktır: efektör ve ligand bağlama, ikincisinde hidro ve lipofilik bölgeler vardır ve ligandın bağlanması reseptörün yapısında bir değişikliğe katkıda bulunur.
Reseptörlerin en yaygın efektör mekanizma türleri:
1. G-proteinine bağlı reseptörler (Gs, Gi, Gq, G13);
2. İyon kanalı reseptörleri;
3. Katalitik reseptörler;
4. Gen ifadesini düzenleyen reseptörler.
Psikoaktif madde bağımlılığı çalışmaları açısından en önemli ve genel olarak önemli başarılardan biri, radyoligandların bağlanması için yöntemlerin geliştirilmesi, ilaç bağlanma bölgelerinin biyokimyasal özelliklerinin incelenmesi, bu yapıların klonlanması ve tanımlanmasının moleküler biyolojisi üzerine yapılan çok sayıda çalışmanın sonucu olan ana ilaç türleri için hedeflerin belirlenmesidir. Tablo 1'de ana psikoaktif madde türleri ve bunların hedef reseptörleri gösterilmektedir.
Psikoaktif maddeler, reseptörlerin düzenleyici özelliklerini hem artırma hem de azaltma yeteneğine sahiptir (Tablo 2). Genetik mekanizmalar aracılığıyla gerçekleştirilen bu değişiklikler, maddelere karşı tolerans ve/veya yoksunluk sendromu gelişimi ile ilişkilidir. Geçmiş araştırma sonuçları, psikoaktif maddelerin doğrudan hücresel etkisinin lokalizasyonunun yalnızca homojen olduğu fikrini desteklemiştir. Ancak şu anda, psikoaktif maddeler ve reseptör arasında birçok etkileşim türü bilinmektedir. Örneğin, nikotinin tek bir bağlanma merkezi sınıfına sahip olduğuna inanılıyordu. Şimdi ise nikotin tarafından bağlanan ve aktive edilen birçok oligomerik reseptörün varlığı bilinmektedir.
Hem reseptör tiplerinin çeşitliliği hem de psikoaktif madde ile reseptör arasındaki etkileşimlerin çapraz modaliteleri giderek daha önemli hale gelmektedir. Önceleri, uyuşturucu kullanımının belirli bağlanma merkezlerinde, inaktivasyon mekanizmalarında veya endojen ligand seviyelerinde değişikliklere neden olduğuna inanılıyordu. Şu anda, ilaç reseptörlerinin çeşitliliği bizi reseptör molekülünün yapısında veya nöron yüzeyindeki bu reseptörlerin sayısında değişiklik olup olmadığını anlamaya itmektedir. Uyuşturucu bağımlılığının, uyuşturucu etkisinin bir sonucu olarak gen ifadesinin aktivasyonu nedeniyle uzun vadeli sonuçları da vardır.
Opioid bağımlılığı.
Opioid bağımlılığını açıklamak için çeşitli mekanizmalar önerilmiştir.
CAMP hipotezi. Opioid reseptörlerinin aktivasyonu adenilat siklaz aktivitesinde bir azalmaya neden olur, bu da hücre içi cAMP seviyesinde bir düşüşe yol açar. Bu durum Shrama tarafından (diğer araştırmacılarla birlikte) nöroblastoma hücre kültürüne morfin eklendikten sonra hücre içi cAMP seviyelerinde bir düşüş olduğunu gösterdiklerinde keşfedilmiştir. Bununla birlikte, maruz kalmaya devam edildiğinde cAMP seviyesi normale döner ve bir opioid reseptör antagonistinin bağlanmasıyla cAMP konsantrasyonu kontrol değerlerini aşar. Bu da direnç ve bağımlılığın hücresel düzeyde oluştuğunu göstermiştir.
Muhtemelen, cAMP sinyal yolundaki adaptasyon süreçleri opioidlere karşı direncin ve bunlara bağımlılığın ortaya çıkmasına katkıda bulunmaktadır. Buna opioid bağımlılığının cAMP hipotezi adı verilmiştir. Kronik opioid maruziyeti adenilat siklaz ve protein kinaz A'nın indüklenmesine neden olmuş, ancak opioidin kesilmesinden sonra bu enzimlerin konsantrasyonunda dramatik bir düşüş olmuştur. Buna ek olarak, her üç opioid reseptör tipinin de direnç gelişimine uğradığı tespit edilmiştir. Kappa reseptör agonistlerine karşı direnç geliştirme mekanizmasının, beta-adrenerjik reseptör kinazın aracılık ettiği, reseptörün G-proteininden ayrılmasından oluştuğu da tespit edilmiştir.
İyonların iletkenliğindeki değişiklikler. Opioid reseptörlerinin aktivasyonu membranların potasyum iyonlarına karşı geçirgenliğini değiştirebilir. Protein kinaz C'nin aktivasyonu opioid reseptörlerinin aktivitesini zayıflatabilir ve iyon iletkenliğini etkileyebilir.
Endojen ligandlardaki değişiklikler. Kronik morfin kullanımı endojen opioidlerin sentezinde inhibisyon tepkisine neden olur ve bu da opioid bağımlılığı ve yoksunluk sendromuna yol açar. Opioid agonistlerinin proensefalin mRNA ekspresyonunu azalttığı gösterilmiştir.
Alkol bağımlılığı.
GABAerjik sistem. Alkolün beynin "mikro torbalarında" (beyin hücrelerinin izole edilmiş kaynaşmış zarları) klor iyonlarının (CL-) GABA aracılı yakalanması üzerindeki etkileri incelenirken, CL- yakalanmasının arttığı bulunmuştur. Böylece alkol, nöronların GABA aracılı inhibisyonunu artırabilir. Her bir GABA reseptörü, kompleksin merkezinde bir kanal oluşturan beş alt birimden oluşur. Kronik alkol tüketimi GABA reseptörünün işlevini azaltmıştır ve bu nedenle nöbetlere neden olmak için daha düşük dozlarda GABA antagonistlerine ihtiyaç duyulmuştur. Tek bir alkol alımı, farelerde beynin mikro devrelerinde CL'nin GABA ile indüklenen akımını artırdı, ancak düzenli alkol alımından sonra benzer bir etki oluşmadı. Analizlerin sonuçları, sıçanlar tarafından düzenli alkol alımının, reseptörün alfa alt birimlerinden birinin (yani alfa 1 alt birimi) mRNA seviyesinde bir düşüşe ve alfa 1 proteini seviyesinde bir düşüşe yol açtığını göstermiştir. Bu veriler, direnç gelişiminin GABA reseptörlerinin sayısındaki azalma ile ilişkili olduğu hipotezini doğrulamaktadır.
Glutamaterjik sistem. Alkol, NMDA reseptörlerinde glutamat iletimini azaltır. Alkol bağımlılığı olan kişilerde kortekste belirli NMDA reseptör alt birimlerinin ifadesinin arttığı gözlemlenmiştir. NMDA reseptörü işleyişindeki sapmalar (ketamine verilen yanıtla değerlendirilir) etanol alımına verilen öznel yanıta katkıda bulunabilir ve alkolizm gelişme riskini artırabilir.
Serotonerjik sistem. Likördeki düşük 5-hidroksiindolasetik asit seviyeleri (CSF HIAA) hızlı alkolizm gelişimi, agresif davranışlar ve yüksek dürtüsellik ile ilişkilidir. Seçici serotonin geri alım inhibitörlerinin (SSRI'lar) - sitalopram ve flukostein - alkol tüketimini azalttığına dair kanıtlar vardır. Serotonin taşıyıcılarının yoğunluğu alkolik kortekste (perikoleal ve anterior singulat kortekste) daha düşüktür.
Dopaminerjik sistem. Kronik alkol tüketimi, kemirgenlerde mezostriyal dopaminerjik sistemin aktivitesinde ve alkolik hastalarda dopamin ve metabolitlerinin konsantrasyonunda bir azalma ile ilişkilendirilmiştir. Dopaminerjik sistemin işlevindeki azalma, D2 reseptörlerinde telafi edici adaptif değişikliklere (aşırı duyarlılık ve sayılarında artış) yol açmıştır. Erken nükseden alkol bağımlısı hastalarda düşük dopamin seviyeleri ve artmış D2 reseptör sayısı vardı. Bu göstergenin, kronik alkolizmden muzdarip hastalarda erken nüks riskinin biyolojik bir belirteci olarak kullanılması önerilmiştir. Avrupalı alkoliklerde nörotransmitter gen polimorfizminin genom çapında araştırılması, D2-reseptör geninin (DRD2 TaqI B1 aleli) polimorfizminin önemli bir baskınlığını göstermiştir.
Endokannabinoid sistem. Kronik alkolizm, endokannabinoid sistemin CB1 reseptörlerinin ve bunların sinyal iletim sisteminin sayısında bir azalmaya yol açar ve ayrıca endojen kannabinoidlerde bir artışa neden olur: araşidoniletanolamid ve 2-araşidonoilgliserol. CB1 reseptörünün çıkarılması sıçanlarda gönüllü alkol tüketimini engeller. Ayrıca, CB1 antagonisti SR141716, kemirgenler arasında alkol tüketimini azaltır.
Glisin sistemi. Çekirdek akumbensindeki glisin reseptörleri (GlyR), mezolimbik dopaminerjik sistemi etkilediğinde alkol için hedef olarak hareket edebilir. Glisin ve striknin, muhtemelen GlyR'nin aktivasyonu ve inhibisyonu yoluyla çekirdek akumbensindeki hücre dışı dopamin konsantrasyonunu değiştirir. Glisin ve striknin, alkolü daha fazla tercih eden erkek Wistar sıçanlarında alkol tüketimini karşılıklı olarak etkiler.
Alkolizmin proteomiği. Peroksiredoksin, kreatin kinaz, yağ asidi bağlayıcı proteinler kronik alkoliklerde ekspresyonu artan proteinlerdir. Sinüklein, tubulin, enolaz ekspresyonu ise tam tersine azalır. Bu proteinler kronik alkolizmde nörodejenerasyon ile ilişkilidir ve bazıları Alzheimer hastalığındaki değişikliklerle örtüşmektedir.
Nikotin bağımlılığı.
Kolinerjik sistem. Nikotin, nikotine bağımlı kolinerjik reseptörleri etkiler. Alfa ve beta alt birimlerinin farklı kombinasyonları agonistlere ve antagonistlere farklı tepkiler veren reseptörler oluşturur. Reseptörün agonistlere ve antagonistlere duyarlılığı reseptörü oluşturan alt birimlere bağlıdır. Reseptörler nikotin tarafından uyarıldıklarında inaktif hale gelirler. Bu nedenle, mezolimbik sistem nöronlarının dopaminerjik uyarımı, düşük konsantrasyonda nikotine maruz kaldıktan sonra oldukça hızlı bir şekilde durur. Sonuç olarak, nikotinin etkileri kendi kendini düzenler ve davranış üzerindeki etkisi kokaininki kadar belirgin değildir. Bağlanma bölgelerinin sayısı sürekli nikotin kullanımı ile değişir. Sıçanlarda nikotin maruziyeti kesildiğinde, amigdalada adenilat siklaz aktive olur. Adenilat siklaz aktivitesi kalsiyum-kalmodulin sistemi tarafından uyarılır (opioid ve kannabinoid yoksunluğunda olduğu gibi).
GABA ve metabotropik glutamat reseptörleri. Metabotropik glutamat reseptör alt tipi 5'in (mGluR5) bir antagonisti olan 2-metil-6-(feniletinil)- piridin (MPEP), sıçanlarda nikotin alımını azaltmıştır. Böylece, glutamat reseptörlerinin mGluR5 antagonistleri ve gabaerjik iletimi artıran bileşikler sigara karşıtı ilaç olarak kullanılabilir.
Opioiderjik sistem. Nikotin alımından 24 saatlik uzak durma, hipokampus ve striatumda preproensefalin mRNA seviyesinde önemli bir artışa neden olmuştur. Sıçanlara önceden mekamilamin verilmesiyle bu etkiler engellenmiştir. Beynin opioid sisteminin nikotin sinyalinin iletilmesinde ve yoksunluk sendromunun ortaya çıkmasında rol oynadığı varsayılmaktadır.
Kokain bağımlılığı.
Monoaminerjik sistem. Kokain, monoamin taşıyıcılarının, özellikle de dopaminin bir inhibitörüdür ve ayrıca serotonin ve norepinefrin taşıyıcılarını da hafifçe etkiler. Hall (2004) çalışmasında, dopamin taşıyıcı geni nakavt edilmiş farelerin kokain kullanmaktan zevk almaya devam ettiğini açıklamıştır. Böylece, serotonin ve norepinefrin taşıyıcı genleri nakavt edilmiş fareler üretilmiştir. Hem dopamin hem de serotonin taşıyıcı genleri nakavt edildiğinde, ödül sistemi kokain alımıyla aktive olmadı. Ancak, serotonin ve norepinefrin taşıyıcı genleri devre dışı bırakıldığında, ödül sisteminde artan bir aktivasyon gözlenmiştir.
Kannabinoidlerin kokain kullanımındaki rolü. Kannabinoid agonistleri, HU210, uyuşturucu bırakıldıktan sonra tekrar kokain kullanımını tetikler. Kannabinoid reseptör antagonistleri nüksü önler. Seçici bir CB1 reseptör antagonisti olan SR141716A, kokainle ilişkili uyaranlara tekrar tekrar maruz kalmanın veya kokain alımının neden olduğu nüksü hafifletir.
Transkripsiyon faktörü FosB üzerindeki etkisi. FosB'nin aşırı ekspresyonu, kokain ve morfinin loko motor etkisinin yanı sıra ödül sistemine duyarlılığı artırır. Ayrıca, kendiliğinden kokain kullanımı artar ve kokain arama teşviki artar.
Kannabinoid aktivitesi
Esrar, CB1 (merkezi) ve CB2 (bağışıklık hücreleri) kannabinoid reseptörlerini etkiler. CB1 reseptörleri adenilat siklaz ve kalsiyum kanallarını inhibe eder, potasyum kanallarını ve mitojenle aktive olan protein kinazı aktive eder. Kannabinoidlerin akut etkilerine ve direnç gelişimine G-proteinleri ile ilişkili reseptörler aracılık eder. Delta-9-tetrahidrokannabinole dirençli karaciğer metabolizmasını incelemek için laboratuvar hayvanlarından önce SKF-525A (mikrozomal enzim inhibitörü) veya fenobarbital (mikrozomal enzim arttırıcı) uygulanmıştır. Elde edilen veriler, direnç gelişiminin metabolik mekanizmasını varsaymamızı (ancak kesin olarak göstermemizi değil) sağladı. Lityumun esrar yoksunluk sendromunu (oksitosin-immünoreaktif nöronlarda Fos proteinlerinin ekspresyonunun artmasının yanı sıra oksitosin mRNA ekspresyonunda ve periferik kandaki oksitosin konsantrasyonunda artış) önlediği bulunmuştur. Oksitosin antagonistlerinin sistematik önleyici uygulaması ile lityumun etkileri zayıflamıştır. Uyuşturucu bağımlılığının moleküler mekanizmalarının keşfi, tedavi için güvenilir seçenekler olabilecek ligandların tanımlanmasına yol açmıştır (Tablo 3).
Sonuç.
Narkotik ilaçların etkisinin ana nihai mekanizması limbik sistemdeki dopamin ile ilişkilidir. Sürekli uyuşturucu kullanımı birçok nörotransmitter sisteminde moleküler değişikliklere yol açar ve bu nedenle, çeşitli nörotransmitter sistemleri belirli bir ilaca bağımlılığın gelişmesinde rol oynar. Bağımlılık süreçlerinin nörobiyolojik temellerinin incelenmesi, mevcut farmakoterapiyi daha iyi anlamamızı sağlar ve gelecekte yeni ve daha etkili tedavi yöntemlerinin geliştirilmesine yol açacaktır.
Last edited by a moderator:
