Birönceki bölümde genel olarak enantiyomerlerin ne olduğundan bahsetmiş ve amfetamin örneğini kullanmıştık. Terimleri açıklamakla yetinmeyeceğim, gerekli tüm tanımlar o konuda verildi. Bugün metamfetaminin ayna ikizlerinden bahsedeceğiz. Ve burada durum amph'de olduğu kadar net değil.
Bu bölümde henüz metamfetamin hakkında ayrı bir konu olmadığından, farmakokinetiğini stereoizomerizme atıfta bulunarak daha ayrıntılı olarak ele alacağız. Her zaman olduğu gibi, D- ve L-enantiyomerleri vardır. Şimdi bunların benzerliklerini ve farklılıklarını inceleyelim.
Genellikle d-meth'in L-meth'ten daha güçlü fizyolojik ve farmakolojik etkiler gösterdiği ve l-meth tarafından merkezi sinir sistemi üzerinde uygulanan uyarıcı etkilerin D-meth'inkinden 2-10 kat daha az güçlü olduğu öne sürülmektedir.
Met enantiyomerlerinin farmakolojik aktivitesine ilişkin veriler 2006 yılının klasik çalışmalarından birinde sunulmuştur. Bu çalışmada 12 meth bağımlısına intravenöz D-meth (0.25 ve 0.5mg/kg), L-meth (0.25 ve 0.5 mg/kg), rasemik metamfetamin (0.5 mg/kg) veya plasebo 6 seanslık, çift kör, plasebo kontrollü, dengeli çapraz tasarım kullanılarak verilmiştir. Mükemmellik!
Genel olarak, d-meth ve rasemik meth, l-meth'e göre önemli ölçüde daha uzun süreli kardiyovasküler ve subjektif etkiler yaratmıştır. Her ne kadar 0,5 mg/kg l-meth'in zirve etkileri d-meth içeren dozlarla benzer olsa da, bu etkiler hızla dağılmıştır.
0,5 mg/kg l-metamfetamin dozu, karşılaştırılabilir d-meth ve rasemik meth dozuna kıyasla zaman içinde önemli ölçüde daha az öznel etki üretmiştir. Bunun istisnası, zaman içinde d-meth içeren tüm dozlarla benzer kalan parasal değerdi. Daha yüksek l-meth dozu ile artan etkiler için, büyüklük 0,25-mg/kg d-meth dozuna benzerdi. Buna karşılık, 0,25 mg/kg l-meth dozu çok az fizyolojik veya subjektif etki yaratmış, genellikle plasebodan daha fazla olmamıştır. Her iki izomer de sübjektif ölçümlerin çoğu için bir doz-yanıt etkisi oluşturmuştur.
Metamfetaminin davranışsal etkilerini, dopamin ve norepinefrinin orta beyin sinaptik konsantrasyonlarını artırarak, gelişmiş salınım ve alım inhibisyonunun bir kombinasyonu yoluyla gösterdiği düşünülmektedir. Bununla birlikte, ödüllendirici etkilere aracılık etmede en çok çekirdek akumbensindeki dopamin salınımı rol oynuyor gibi görünmektedir. Amfetaminler, nöronal taşıyıcı (alım taşıyıcısı), veziküler depolama sistemi ve monoamin oksidaz dahil olmak üzere monoamin sinapsının çeşitli bileşenleri ile etkileşime girer. Raporlar, sinaps üzerindeki bu etkilerin stereoselektif olduğunu ve d-enantiyomerinin l-enantiyomerinden daha güçlü olduğunu göstermektedir.
Metamfetaminin stereoizomerleri, sıçanlarda çeşitli beyin bölgelerinde belirgin şekilde farklı dopamin, norepinefrin ve serotonin tepkileri üretir. D-meth (2 mg/kg) kaudat dopamin salınımında l-meth'den (12 ve 18 mg/kg) daha güçlüdür. İn vitro alım ve salım deneyleri kullanıldığında, d-metha dopamin salımında l-meth'ten 17 kat daha güçlüdür ve dopamin alımını engellemede önemli ölçüde daha güçlüdür (inhibisyon sabiti [Ki], 114+-11 nm'ye karşı 4840+-178 nm (sic!)). Dopamin salınımındaki bu farklılıklar, çeşitli ölçümlerde l-meth (0,5 mg/kg) ile karşılaştırıldığında d-meth (rasemik ve 0,5 mg/kg) tarafından üretilen önemli ölçüde daha büyük öznel etkileri açıklayabilir. 0,5 mg/kg l-meth'in etkileri daha düşük bir d-meth dozundan bile daha azdı.
Ayrıca, l-meth için öznel etkiler nispeten hızlı bir şekilde dağılmış, d-meth için yaklaşık 6 saate kıyasla dozlamadan 3 saat sonra başlangıç değerlerine ulaşmıştır. Uyarılma, sevinç, pozitif ruh hali ve canlılık için en yüksek derecelendirmeler d-metha içeren dozlarda plaseboya göre önemli ölçüde daha yüksekti ve zaman içinde artmaya devam ederken, l-meth (0,5 mg/kg) yalnızca uyarılma üzerinde daha yüksek derecelendirmeler üretti ve bu da hızla dağıldı (1,5 saatte çukur).
Daha önce kardiyovasküler sistemin amfetaminin l-izomerinden daha fazla etkilendiğinin bildirilmiş olması, l-meth sonrasında benzer veya daha büyük bir kardiyovasküler yanıt beklememize yol açabilir. Buna karşılık, d-meth içeren tüm dozlar sistolik ve diyastolik kan basıncını, kalp hızını ve hız-basınç ürününü önemli ölçüde artırırken, l-meth'in önemli ölçüde daha az kardiyovasküler etkisi olmuştur.
Ayrıca, meta enantiyomerlerin lokomotor etkilerinin farelerde incelendiği 2017 tarihli bir çalışmadan da ilginç sonuçlar elde edilmiştir.
L-meth tarafından indüklenen psikostimülan etkilerin, d-metha dozunun onda biri tarafından ortaya çıkarılanlardan daha düşük olduğunu göstermişlerdir. Ayrıca, 10 mg/kg l-meth (psikomotor aktiviteyi indüklemeyen) uygulamasını takiben plazma farmakokinetik parametreleri ve metamfetaminin striatal konsantrasyonları, 1 mg/kg d-meth uygulamasını takiben sırasıyla yaklaşık 11 ve 16 kat daha yüksekti. İki enantiyomer arasında farklılaştırılabilir psiko-uyarıcı etkiler olmasına rağmen, 1 mg/kg'da plazma farmakokinetik parametrelerinde önemli bir fark tespit edilmemiştir.
Örneğin, D-meth'in sıçan kaudat sinaptozomlarında dopamin salınımı ve alımı üzerindeki etkilerinin, l-meth'inkilerden sırasıyla yaklaşık 17 ve 42 kat daha fazla olduğu bildirilmiştir. 2 mg/kg D-meth'in s.c. uygulamasını takiben sıçan kaudatındaki pik dopamin konsantrasyonunun 12 mg/kg L-meth uygulamasından sonra yaklaşık 2,3 kat daha yüksek olduğu gösterilmiştir.
Sonuçlar birlikte ele alındığında, d-meth tarafından ortaya çıkarılan psikostimülan etkilerin, psikomotor aktiviteleri indükleme dozlarına göre L-meth tarafından indüklenenlerden en az 10 kat daha güçlü olduğunu göstermiştir. Ayrıca, enantiyomerlerin farklı psikoaktif etkinlikleri, ilgili enantiyomerlerin uygulanmasını takiben metamfetamin/amfetaminin plazma farmakokinetiği veya beyin konsantrasyonlarındaki farklılıklardan kaynaklanmamaktadır.
Nasıl çalışır?
İzomerler arasındaki farmakodinamik farklılıklar d-metamfetaminin metaboliti olan d-amfetamin ile açıklanabilir. Metabolit amfetamin için kan plazmasındaki ilaç konsantrasyonunun değişimi, ana metamfetamin için olandan önemli ölçüde daha küçük olmasına rağmen, amfetamin tek başına güçlü bir merkezi sinir sistemi uyarıcısıdır. D-amfetaminin striatumdaki dağılımı, d-metamfetamin uygulamasından sonra hızlıdır.34 Bu nedenle, amfetamin eğilimindeki enantiyomere özgü farklılık, d-amfetaminin beyin seviyelerini artırarak önemli merkezi sinir sistemi etkileri yaratabilir.
D-Meth ayrıca monoamin taşıma mekanizmaları yoluyla periferik sempatik terminallerden norepinefrin salgılayarak alfa-adrenerjik reseptörleri aktive edebilir. İn vitro ortamda, d-meth'in norepinefrin salınımı için gücü l-meth'in iki katıdır, bu da d-meth'e yanıt olarak gözlemlediğimiz daha büyük kardiyovasküler etkileri açıklayabilir. İnsanlardaki önceki raporlar, d-meth uygulamasından sonra sistolik kan basıncının ve diyastolik kan basıncının önemli ölçüde arttığını bulmuştur. Ancak şimdi, kalp atış hızının çok az arttığı ve artan sistolik kan basıncının bir sonucu olarak hız-basınç ürününün belirgin şekilde arttığı açıktır.
Peki ya rasemat?
İlginç olan, rasemik metamfetaminin en yüksek d-meth dozuna benzer etkilere sahip olmasıdır. D-izomerinin daha büyük kardiyovasküler ve öznel etkileri nedeniyle, rasemik karışımın bir psikostimülan olarak daha az ödüllendirici olacağını varsaymak mantıklıdır, ancak bulgular bunu desteklememektedir. Rasemik meth'in neden genellikle eşit miktarda d-meth kadar güçlü olduğunun basit bir açıklaması yoktur. Tek başına 0,25 mg/kg olarak verilen d-meth veya l-meth'in kan plazmasındaki ilaç konsantrasyonunun değişimi ile aynı izomerin rasemik karışım içinde 0,25 mg/kg olarak uygulandığındaki değişimi eşdeğerdir ve dozlar arasında benzer farmakolojik etkiler olduğunu düşündürmektedir. Bununla birlikte, rasemik metamfetamin, rasemik karışımdaki eşdeğer D/L-meth dozlarına kıyasla katkı etkisinden daha fazlasına sahiptir. Olası bir açıklama, farklılıkların d-amfetamin metabolitinin bir sonucu olabileceğidir. Rasemik metamfetaminin hem subjektif hem de kardiyak etkileri genellikle daha fazla d-meth içeren dozunkilere benzerdi.
Buna karşılık, daha düşük d-meth dozu (0,25 mg/kg) genellikle yüksek l-meth dozuna (0,5 mg/kg) benzerdi. Bu durum, l-meth'in davranışsal ve kardiyak aktivasyonunun reseptör dinamiklerindeki farklılıkların bir sonucu olabileceğini veya d-meth'ten farklı yollar veya mekanizmalar yoluyla etki ediyor olabileceğini düşündürmektedir.
Yarı ömür
0,5 mg/kg d- ve l-meth dozundan sonra, yarılanma ömürleri sırasıyla 10,3+-2,6 ve 13,3+-3,5 saat olmuştur.
L-meth'in ortalama yarılanma ömrü rasemik uygulamadan sonra biraz daha uzundu.
Bazı sonuçlar
D-meth, tek başına veya bir rasemat olarak, eşdeğer dozda l-meth'e göre daha fazla öznel ve kardiyovasküler etki üretir. Her ne kadar bir
Nispeten yüksek dozda l-meth benzer zirve öznel ve kardiyovasküler etkiler üretmiş, ancak bunlar daha hızlı dağılmıştır. D-amfetamin eğilimindeki enantiyomere özgü farklılık ve d-meth'li hayvanlarda daha büyük dopamin ve serotonin tepkileri, izomerlerle gözlenen yanıt farklılıkları için farmakolojik mekanizmalar önermektedir.
Rasemik metamfetamin, d-meth'e benzer bir kötüye kullanım potansiyeline sahiptir. Rasemik karışımların kötüye kullanımı ile davranışsal veya kardiyovasküler toksisite derecesinin düşük olması muhtemeldir. L-meth, d-meth'in toksik etkilerini artırıyor gibi görünmemektedir. Bununla birlikte, toksik etkiler özellikle tekrarlanan doz koşullarında artabilir, çünkü d-meth, l-meth ve rasemik meth'in farmakokinetiğindeki stereoselektif farklılıklar l-meth birikimine yol açabilir.
Ve eğer d-meth ve rasemat unutulmazsa, o zaman izole edilmiş l-'nin kaderi l-amfetamine benzer. Ama biraz daha iyi. En azından l-meth şu anda bazı ülkelerde reçetesiz satılan nazal dekonjestan inhalerlerin aktif bileşeni olan sempatomimetik bir vazokonstriktör olarak kullanılmaktadır. Ancak eğlence amaçlı bir madde olarak şansı azdır.
Zaman ayırdığınız için teşekkürler.
Her zaman olduğu gibi, konuyla ilgili düşünceleriniz veya deneyimleriniz varsa, sizi diyaloğa davet ediyorum.
Ayrıca uyarıcıların ve keyif verici maddelerin stereoizomerizmi hakkında konuşmaya devam etmeye değip değmeyeceğini bilmek isterim.
Last edited:
