4-hidroksibütanoik asit (GHB veya γ-Hidroksibütirik asit) - merkezi sinir sisteminin doğal bir nörotransmitteridir ve aynı zamanda depresif, yatıştırıcı ve öforojenik özelliklere sahip psikoaktif bir maddedir. Bu madde 19. yüzyılın sonlarından beri bilinmektedir, ancak ilk toplu çalışma 1960'ın başında Henri Laborti tarafından kan-beyin bariyerini geçebilen toplam inhibitör nörotransmitterin bir analoğunu yaratma girişiminde GABA reseptörlerinin incelenmesinden oluşmuştur. Mayıs 1990'da GHB bir besin takviyesi olarak sunuldu ve vücut geliştiricilere kilo kontrol aracı ve uyku ilacı olarak ve ayrıca L-triptofan ikamesi olarak satıldı. Kasım 1990'da FDA, GHB'nin yasadışı statüsü konusunda uyarıda bulunan bir bildiri yayınladı. 2001 yılında bu madde 1971 Sözleşmesi'nin IV sayılı cetvelinde listelenmiş ve Birleşmiş Milletler Narkotik İlaçlar Komisyonu tarafından uluslararası kontrol altına alınmıştır. Amerika Birleşik Devletleri'nde GHB, Mart 2000'de Kontrollü Maddeler Yasası'nın I. Çizelgesine yerleştirilmiştir. Bununla birlikte, ABD FDA'dan bir IND veya NDA kapsamında sodyum oksibatta kullanıldığında, Çizelge III maddesi olarak kabul edilir, ancak birden fazla çizelgede listelenen birkaç ilaçtan biri olan Çizelge I kaçakçılık cezaları vardır. GHB fermantasyon sonucunda da oluşabilir, bu nedenle bazı bira türlerinde ve özellikle meyve asmalarında küçük miktarlarda tespit edilebilir. Asmada bulunan madde miktarı, psikoaktif etkilere neden olmak için farmakolojik olarak önemsizdir.
GHB genellikle sodyum γ-hidroksibütirat (NaGHB, sodyum oksibat veya Xyrem) veya potasyum γ-hidroksibütirat gibi bir tuz şeklinde kullanılır. Bu maddenin moleküler formülü C4H8O3, molekül ağırlığı asit için 104,11 g/mol ve tuz çözeltisi için 126,09 g/mol'dür. Erime noktası 145-146 °C'dir. Bu madde su, alkol ve eterde iyi çözünür. Kaynama noktası yaklaşık 180 °C, log Kow=(-0,40) при 25 °C, Hidroksil radikal reaksiyon hız sabiti = 25 °C'de 7.0X10-12 cu cm/molekül-sn'dir. GHB, memeli dokusunda bulunan doğal olarak oluşan kısa zincirli bir yağ asididir. GHB, tuzları eczacılıkta oksibatlar olarak da bilinen bir hidroksikarboksilik asittir. GHB ve GBL sulu ortamda birbirine dönüşebilir. GBL hidroliz yoluyla GHB'ye dönüşürken, GHB çözelti pH'ına ve sıcaklığına bağlı olarak molekül içi esterleşme yoluyla GBL'ye dönüşür. GHB tuzları kokusuz ve kısmen higroskopiktir. Sodyum oksibatın kendine özgü tuzlu bir tadı vardır. GHB'nin sentez süreci ilk olarak 1874 yılında Alexander Zaytsev tarafından rapor edilmiştir. Standart algoritmaya göre GHB, etanol veya suya sodyum hidroksit eklenerek γ- butirolaktondan (GBL) sentezlenmiştir. Son zamanlarda GHB bazı ülkelerde kontrol altına alınmıştır, bu nedenle tetrahidrofurandan (THF) başlamak gibi daha karmaşık sentez yolları kullanılmaktadır. GHB yasadışı laboratuarlarda çeşitli yöntemlerle sentezlenmektedir, örneğin GBL'nin alkali pH'da GHB'ye dönüştürülmesi gibi. Sodyum klorür veya potasyum klorür eklenmesini gerektirir. Özellikle bu reaksiyonun ekzotermik bir reaksiyon olması ve GBL'nin son derece yanıcı olması nedeniyle bu reaksiyonla ilişkili bir dizi tehlikeli faktör vardır. Ayrıca, sentez için kullanılan ticari olarak mevcut ev veya endüstriyel ürünler tüketim amaçlı değildir ve ağır metaller ve aseton ve tolyol gibi diğer organik çözücüler de dahil olmak üzere diğer potansiyel toksik maddeler içerir. Bu ürünlerin reaktif olarak kullanılması, ortaya çıkan ürünün saf olmaması halinde ciddi toksisiteye yol açabilir.
Farmakokinetik ve farmakodinamik.
GHB beyin-kan bariyerini geçebilir ve GBL veya 1,4-BD uygulamasından sonra GABA metabolizmasının bir ürünü olarak in vivo sentezlenir. Bu madde karbondioksit ve su oluşumu ile sitrik asit döngüsü yoluyla metabolize edilir. Ayrıca pentoz fosfat yolunu da aktive edebilir. GHB hızla emilir ve metabolize edilir, plazmadaki yarılanma süresi yaklaşık 20 dakikadır (12,5 mg/kg oral dozu takiben) ve dik bir "doz-yanıt" eğrisine sahiptir. 1969 yılında Roth ve Giarman, [3H]GABA'nın beyin dokusunda amber yarı aldehit (ara bileşik) oluşumu yoluyla [3H]GHB'ye dönüştüğünü keşfetmiştir. Bu dönüşüm GABA aminotransferaz ve amber yarı-aldehit redüktaz enzimleri aracılığıyla gerçekleşmektedir. İnsan ve domuz beyninde bu enzim dimeriktir (MR 82.000 ile 110.000 Da arasında), sıçan ve sığır beyninde ise monomerik protein olarak bulunur. Enzim mitokondride de lokalize olduğundan, mitokondrinin GHB sentezinin orijinal yeri olduğu ve daha sonra sitozole aktarıldığı varsayılmıştır. GHB ayrıca γ-bütirolakton (GBL) uygulamasından sonra da sentezlenir. GBL'nin GHB'ye hidrolizine in vivo laktonaz aracılık eder. Sıçanların tam kanında GBL'nin yarı ömrü sadece bir dakikadır, ayrıca serum plazmadan daha aktiftir. Sıçan karaciğerinin önemli bir laktonaz aktivitesine sahip olduğu bulunmuştur. Bununla birlikte, insan beyin omurilik sıvısında yoktur. Kas dokusu başlangıç GBL dozunun çoğunu bağlayarak GHB'ye dönüşümünü geciktirebilir ve etki süresini artırabilir. Ayrıca, 1,4-BD doğal koşullarda alkol dehidrojenazın (ADH) aracılık ettiği bir reaksiyonla hızla GHB'ye metabolize olur.
GHB'nin amber asit ve sitrik asit döngüsü (TCA döngüsü/Krebs döngüsü) oluşumu yoluyla metabolize olduğu ve sonunda karbondioksit ve su ürettiği varsayılmaktadır. GHB, glukoz-6-fosfatı (G6P) pentoz fosfat yoluna "yönlendirir" (nükleik asit sentezi için riboz ve NADPH üretir). Asidik ortamda GHB laktona, GBL'ye dönüşebilir ve bu süreç maddenin gaz kromatografik analizi için kullanılmıştır. GBL plazma veya idrarda tespit edilmemiştir, bu nedenle doğal koşullarda bu dönüşümün gerçekleşmediği varsayılmaktadır. GHB insanlarda hızla emilir, konsantrasyon zirvesine (Cmax) uygulamadan 20-60 dakika sonra ulaşılır (tmax = 20-60 dk). Dozlar arttıkça, pik plazma konsantrasyonunda (Сmax) hafif bir değişiklikle birlikte tmax değerinde önemli bir artış gözlenir. Bir doz 12.5 mg/kg uygulandıktan sonra eliminasyon yarı ömrü 20 dakika olmuştur. Sadece %2-5'i değişmeden idrarla atılmıştır. Çift kör, randomize, çapraz kontrollü bir "doz-yanıt" çalışmasında, 40, 50, 60 ve 72 mg/kg oral uygulamalardan sonra plazmadaki ortalama GHB pik konsantrasyonlarının sırasıyla 79.1, 83.1, 113.5 ve 130.1 mg/L olduğu ortaya çıkmıştır. GHB'nin neden olduğu fizyolojik ve subjektif etkiler doza bağlıydı ve ayrıca plazmadaki GHB konsantrasyonuna da bağlıydı. 1,4-BD'nin 25 mg/kg dozunda uygulanmasından sonra maksimum plazma konsantrasyonu 45.6 mg/l olmuş ve 1,4-BD'nin alımından itibaren 39.4 dakika içinde ulaşılmış olup eliminasyon yarı ömrü ortalama 32 dakikadır.
Daha önce de belirtildiği gibi, GHB ilk olarak 1960 yılında GABA ve bütirik asidin etkilerini incelemek ve oksidasyonu önleyebilecek ve kan-beyin bariyerini geçebilecek bir bileşik sentezlemek amacıyla sentezlenmiştir. Daha sonra Bessman ve Fishbein, GHB'nin bir GABA metaboliti olarak var olan endojen bir bileşik olduğunu keşfetti. Bu çalışmalar sırasında GHB hem sıçan hem de insan beyninden izole edilmiştir. Çeşitli nörotransmitter sistemleri üzerindeki etkileri üzerine birçok çalışma yapılmıştır. Bu çalışmalar farklı sonuçlar ortaya koysa da, temel veriler GHB'nin ağırlıklı olarak dopaminerjik sistemi etkilediğini göstermektedir. Ayrıca, örneğin dynorphine gibi endojen opioid salınımında eşzamanlı artış olabilir. Nispeten yüksek GHB dozlarında, beynin belirli bölgelerinde ACh seviyesi artar. Gessa'nın çalışmalarında GHB tavşanlara intravenöz olarak ve sıçanlara intraperitoneal olarak (250 ila 2000 mg/kg) uygulanmıştır. Çalışmanın sonuçları, beyin dokusunda (özellikle kaudat çekirdekte) 5-HT ve NA'da hafif bir artış ve ayrıca DA seviyesinde önemli bir artış olduğunu göstermiştir. DA konsantrasyonundaki maksimum artış 2000 mg/kg uygulamasından 1-2 saat sonra kaydedilmiş ve bunu kademeli bir düşüş izlemiştir. DOPA sıçan beynindeki başlangıç DA konsantrasyonunda daha önemli bir artışa neden olurken, GHB daha istikrarlı bir artışa neden olmaktadır. Bu maddelerin birlikte uygulanması (DOPA 50 mg/kg i.v. ve GHB 2000 mg/kg i.p.) daha fazla artışa neden olmaktadır. GHB, DOPA-dekarboksilazı etkilemez. Yukarıdakiler ışığında, GHB'nin görünüşe göre bir MAO indükleyicisi olmadığı sonucuna varılabilir. GHB ayrıca kortekste NDMA-reseptör ekspresyonunu dolaylı olarak azaltır, bu da potansiyel nörotoksisitesini belirler ve uzun süreli kullanımda uzamsal hafıza bozukluğuna neden olur. GHB kullanımı ile sinaps değişim eğrisindeki DA konsantrasyonuna gelince, başlangıçta sinapsta DA salınımının inhibisyonu ve nöronlarda DA üretiminde de artış vardır. Daha sonra, DA salınımında doza bağlı bir uyarılma olur. GHB'nin GABA reseptörlerine afinitesi yoktur. GHB'nin spesifik GABA reseptörü üzerindeki etkileri üzerine yapılan çalışmalarda, NCS-382 aracılığıyla GHB bağlanma bölgelerinin en yüksek konsantrasyonunun koku soğanı, hipokampus ve serebral kortekste olduğu belirlenmiştir. Reseptörün kendisi Gi- ve Go-proteinleri ailesi ile ilişkilidir. Aktive edildiğinde, prefrontal korteks nöronlarında spontan uyarımda bir artış olur. NCS-382'nin bu etkiyi baskıladığı göz önüne alındığında, GHB'nin GHB'ye özgü reseptöre bağlanarak bu yanıta neden olduğu varsayılabilir. DA'nın prefrontal nöron aktivitesini yavaşlattığı düşünüldüğünde, GHB'nin DA seviyelerini azaltarak prefrontal korteks nöronlarının eksitasyonunun engellenmesini önlediği varsayılabilir. CGP-35348 kullanılarak yapılan çalışmalarda, GHB ile GABA reseptör aktivasyonunun hiperpolarizasyona yol açtığı ortaya konmuştur. GHB'nin Na-bağımlı taşıyıcısının nöron salınımından sonra sinaptik yarıktan uzaklaştırdığı keşfedilmiştir.
GHB'nin nöroendokrin özelliklerine gelince, prolaktin ve büyüme hormonu seviyelerini önemli ölçüde artırdığı bilinmektedir. DA'nın prolaktin üretimini baskıladığı düşünüldüğünde, DA seviyelerinde GHB aracılı bir düşüş olduğu ve büyüme hormonu artışının doğrudan inhibisyona bağlı olmadığı varsayımı yapılmaktadır. Öte yandan, 5-HT sıçanlarda ve insanlarda prolaktin ve büyüme hormonu salgılanmasını uyarır, bu nedenle GHB sinir terminallerinden 5-HT salınımını değiştirerek prolaktin ve büyüme hormonu salınımını indükleyebilir. Ayrıca, GHB hippotalamus nöronları üzerinde doğrudan bir etkiye sahiptir ve GH salgılatıcı hormonun salgılanmasını uyarır. GHB ile indüklenen yavaş dalga ve hızlı göz hareketi (REM) uykusu, GH üretiminin en yüksek olduğu dönem olarak kabul edilir. GHB ayrıca kemoreseptörleri doğrudan etkilemeden basınç reseptör duyarlılığı eşiğini artırır. Ayrıca güçlü bir hepatik ve renal damar genişletici etkiye sahiptir, bu da GHB'nin "anti-şok aktivitesine" sahip olduğunu gösterir. Son çalışmalarda, bu maddenin yeterli nöroleptanaljezik premedikasyonun yokluğunda bile anestezi altındayken herhangi bir olumsuz etkisinin olmadığı tespit edilmiştir. Bununla birlikte, bazen ilerleyici bir hipertansif atak ve T dalgasının genliğinde bir azalma (kan serumundaki potasyum seviyesinde bir azalma ile ilişkilidir) görülür. GHB'nin kandaki kolesterol seviyesini düşürdüğü bir deneyle kanıtlanmıştır. Elektroensefalogram (EEG) yoluyla elektrik aktivitesi üzerindeki etkisi açısından GHB araştırmasının sonuçları, GHB kullanımının EEG'de (hayvanlarda) insan gönüllüler üzerinde yapılan çalışmalarda gözlenmeyen belirgin epileptiform değişikliklere neden olduğunu göstermiştir. Dahası, GHB kimyasal maddelerin (amonyum klorür, striknin, kardiazol ve izoniazid) neden olduğu konvülsiyonları kontrol etmektedir. Davranışsal ve elektroensefalografik kriterlere dayanarak, GHB ile indüklenen uykunun, uykunun 1-2-3-4-REM evrelerinin bozulduğu komadan farklı olarak doğal uykudan ayırt edilemez olarak tanımlandığı belirlenmiştir. GHB, REM uykusunun takip ettiği 3-4 aşamayı (delta/yavaş dalga uykusu) geliştirir. GHB tarafından artırılan uyku etkileri, normal dozlarda herhangi bir yan etki olmaksızın 3-4 saat içinde kaybolur.
Klinik etkiler ve dozaj.
GHB'nin öznel arzu edilen olumlu etkileri şunları içerir: düşük dozlarda psikostimülasyon, yüksek dozlarda sedasyon; kas gevşemesi; kokain, MDMA ve küçük dozlarda opioid reseptör agonistleri ile karşılaştırılabilir bilişsel öfori; kullanıcının çeşitli "görkemli" eylemlere, riskli eylemlere girme eğilimi ile karakterize edilen "disinhibisyon" etkisi; etkilenen rüyalar (görsel uyku süresinde, uykunun parlaklığında ve hatırlanabilirliğinde artış); artan empati, bağlanma ve sosyallik; artan libido ve müzik beğenisi; iç gözlem ve içgörü düzeyinde artış; küçük dozlarda düşünmenin hızlanması; perspektifin görsel olarak bozulması (doza bağlı etki), derinlik algısının bozulması; işitsel yanılsamalar ve halüsinasyonlar. İstenmeyen olumsuz etkilere gelince, bunlar şunları içerir: doza bağlı solunum depresyonu (patolojik Cheyne-Stokes solunumu tipine kadar), dehidrasyon, bulantı, kusma, hipersalivasyon, gastrointestinal sistemin fonksiyonel bozuklukları, baş ağrısı, göz bebeği büyümesi, spazmlar ve konvülsiyonlar, vazodilatasyon, ejakülasyon bozukluğu ve orgazm bozukluğu, objektif analizin azalması, heyecan ve anksiyete, amneziye kadar kısa süreli hafıza bozukluğu (yüksek dozlarda mutlak retrograd amnezi), işitsel halüsinasyonlar. Yan etkilerin ortaya çıkmasını önlemek amacıyla aşırı dozdan kaçınmak için, minimum dozla başlanması ve kademeli olarak %10 oranında artırılması önerilir.
GHB genellikle ağızdan veya maddenin toz halinin solunması yoluyla burun içinden kullanılır. Çözelti şeklinde intravenöz uygulama için kesinlikle önerilmez. Hafif algılanabilir etkilerle ilişkili başlangıç dozu 10-15 mg/kg arasında değişir. Kullanıcı empati, olumlu etkilerle genel bilişsel yük, psikostimülasyon, ruh hali iyileşmesi hisseder. Orta dozlar 15-20 mg/kg arasında değişir ve orta dozların üst sınırı yaklaşık 30 mg/kg'dır. 40 mg/kg ve üzeri dozlar yüksek olarak kabul edilir. Bunlar belirgin yan etkilerle ilişkilidir. 60 mg/kg'ı aşan dozlar, birkaç saate kadar sürebilen geçici GHB ile ilişkili koma durumuna neden olur. Ağız yoluyla uygulandığında etkilerin başlama süresi ortalama 10 ila 20 dakika arasında değişir ve 60 dakikada zirveye ulaşır. Toplam etki süresi yaklaşık 3 saattir. Doz aşımı durumunda, ilaca bağlı uykunun ortaya çıkmasıyla birlikte, doza bağlı olarak 6-7 saate kadar sürebilir. Günümüzde, "Xyrem" adı altında, uykudan önce alınan ve istenen etkiye bağlı olarak dozu titre edilen bir ilaç vardır. Genellikle uykudan yarım saat önce 4,5 gram dozunda, doz 2,25 grama bölünerek alınır. GHB ayrıca günde 5-50-100 mg/kg dozunda (3 veya daha fazla dozda) alkolizm tedavisinde ve alkol yoksunluğunun tedavisinde de kullanılır.
Özel talimatlar ve diğer.
GHB toksisitesi üzerine yapılan çalışmalar koma, düzensiz klonik hareketler, vücut ısısında azalma, hipotansiyon, halüsinasyonlar, bulantı, kusma, bradikardi, solunum depresyonu ve apneye neden olabileceğini göstermektedir. Diğer psikoaktif maddeler bu toksik etkileri daha da kötüleştirebilir. İnsanlarda akut toksisite üzerine yapılan çalışmalar, 10 mg/kg dozunda oral GHB uygulamasının amnezi ve hipotansiyona neden olmadığını göstermiştir. REM uykusuna 20-30 mg/kg dozları neden olur, bu doz aynı zamanda Cheyne-Stokes solunumunu da indükleyebilir. GHB'nin 60 mg/kg'lık standart dozundan sonra 5 dakika sonra uyuşukluk, ardından 1-2 saat süren koma hali ve ardından ani bir uyanma meydana gelir. Koma süresi 4-6 saate kadar uzayabilir. Helrich'in çalışmalarında, maddenin plazmadaki konsantrasyonunun 260 mg/L'yi aşmasının derin uyku, 52-160 mg/L'nin hafif uyku, 52 mg/L'den az konsantrasyonun ise uyanıklık ile ilişkili olduğu ortaya çıkmıştır. GHB'nin klinik etkilerine karşı birçok ajan denenmiştir. Koma halinin tedavisi için genel kabul görmüş ilaçlar (örneğin, nalokson veya flumazenil) etkili olmamıştır. Ayrıca, çeşitli antikonvülsan ajanlar (örneğin etosüksimid, sodyum valproat, klonazepam, diazepam, L-dopa, fenobarbital), gastrik lavaj, aktif kömür ve diğer emiciler de herhangi bir etkiye sahip değildir. Bu nedenle GHB toksisitesi tedavisi esas olarak destekleyici ve semptomatik önlemleri içerir, bazen bir entübasyon tüpü aracılığıyla akciğerlerin yapay ventilasyonu kullanılır. Ancak, bir kullanıcı genellikle yaklaşık yedi saat sonra bilincini geri kazanır.
Last edited by a moderator: