Özet.
Eğlence amaçlı kullanım açısından en popüler psikoaktif maddelerden biri olarak kabul edilen 4-MMC'nin araştırılmasında mephedrone'un pro-enflamatuar etkilerinin incelenmesi ve etolojik özelliklerinin tanımlanması zorunlu bir aşamadır. Mefedronun hedef dokularda uygulanması, taşınması ve konsantrasyonu yalnızca uygulanan doza değil, aynı zamanda maddenin dağılımı, emilim derecesi ve hızı, metabolizma ve atılım yolu gibi çeşitli diğer faktörlere de bağlıdır. Çalışma boyunca, hedef dokularda veya taşındığı biyolojik sıvılarda dağılan maddenin oranını belirlemek önemlidir, böylece uygulanan maddenin hangi kısmının biyotransformasyona uğradığı ve hangi kısmının değişmeden sistemik kan dolaşımına girdiği bulunabilir. Ayrıca, klinik öncesi test aşamasında, ana etki mekanizmalarının incelenmesine ek olarak, maddenin farmakodinamiğinin ve yan etkilerinin derinlemesine anlaşılması için gerekli olan geniş bir fenotipik taramaya ihtiyaç vardır. Bu taramanın önemli yönlerinden biri de maddenin psikoaktif özellikleri üzerine yapılan çalışmalardır.
Çalışma hedefleri.
1. 4-metilmetkathinon uygulanan sıçanlarda bilişsel motivasyon ve davranış modellerini belirlemek.
2. Sıçan femoral arterindeki kan akış hızının ultrason kontrolü altında NO-sentez blokajı ve medial kastaki genel hemodinamik ve mikrosirkülasyon hızının lazer Doppler akış ölçümü ile izlenmesi yoluyla vasküler farmakolojik testler yaparak endotel fonksiyonunu incelemek.
3. Formalin ile indüklenmiş pençe ödemi modeli ve NBT testi kullanarak 4-metilmetkathinonun proinflamatuar ve immünoregülatör aktivitelerini tanımlamak ve değerlendirmek.
Gereç ve yöntemler.
Çalışma 180-200 g ağırlığında 40 erkek Wistar sıçan üzerinde yürütülmüştür. 4 grup belirlenmiştir: 1) Kontrol grubu (sağlam sıçanlar); 2) NaCl 0,9 çözeltisinde (0,5 ml) çözülmüş 5 mg/kg dozunda 48 saatte bir intraperitoneal olarak mefedron uygulanan sıçanlar. 3) Her 48 saatte bir NaCl 0,9 çözeltisi (0,5 ml) içinde çözülmüş 5 mg/kg dozunda ağızdan (bir tüp aracılığıyla) mefedron uygulanan sıçanlar. 4) Formalin ile indüklenen pençe ödemi modeli için formalin uygulamasından önce her 48 saatte bir intraperitoneal olarak NaCl 0,9 solüsyonunda (0,5 ml) çözünmüş 5 mg/kg dozunda mefedron uygulanan sıçanlar.
Çalışma tanımı ve tartışma.
4-metilmetkathinon uygulanan sıçanlarda bilişsel motivasyon ve davranış modellerinin belirlenmesi. Bu amaca ulaşmak için aşağıdaki hedefler formüle edilmiştir: sıçanlarda uyarılma, anksiyete ve strese karşı direnç düzeyi üzerindeki 4-metilmetkathinon etkisini değerlendirmek. Çalışılan hayvanların psiko-duygusal durumunu belirlemek için, standartlaştırılmış bir arenaya bir nesne yerleştirmeyi ve PANLAB Harvard Apparatus yazılım ve donanım kompleksini kullanarak aktivite göstergelerini kaydetmeyi içeren yükseltilmiş bir Hall test protokolü kullandık. Yazılım ve donanım kompleksi kullanılarak kaydedilen ayrı davranışsal eylemler değerlendirme birimleri olarak seçilmiştir.
Çalışma 30 sıçan (sırasıyla Grup 1, 2 ve 3) üzerinde gerçekleştirilmiştir. Deneyden önce, hayvanlar bir kafeste 10 bireyden oluşan bir laboratuvar vivaryumunda, dönüştürülmemiş 12 saatlik bir rejimle, 22-24 °C oda sıcaklığında ve %60 nem oranında, standart bir diyetle tutulmuştur. Deneyler yaz aylarında gerçekleştirilmiştir. Elde edilen sonuçlar Shapiro-Wilk kriteri kullanılarak dağılımın normalliği açısından kontrol edilmiş ve Student's t-test ve STATISTICA bilgisayar yazılım paketi kullanılarak varyasyonel istatistik yöntemleri ile işlenmiştir. Şekil, deneyin tasarımını şematik olarak göstermektedir. Keşif davranışını değerlendirmek için yatay aktivite, tımarlama reaksiyonu, arama aktivitesi, loko motor aktivite, idrar yapma ve dışkılama kaydedilmiştir. Deney, dış gürültü ve güneş ışığından izole edilmiş karanlık bir odada 10 ila 14 saat arasında gerçekleştirilmiştir. Açık alan, kenarları 30 cm yüksekliğinde 150x150 cm boyutlarında kare bir alandı. Odadaki sıcaklık 23 santigrat derecede tutuldu. Her hayvandan sonra, açık alan deodorizasyon için sterilize edildi. Her grubun çalışmasından önce, açık alana sıfır bir hayvan bırakıldı.
21. günde sıçanlar deneyden çıkarıldı. Sıçanların anestezisinden sonra, sağ karotid arterin izolasyonu sabit bir platform üzerinde gerçekleştirildi, medial uyluk kası açığa çıkarıldı ve sol femoral ven kateterize edildi. Hemodinamik parametrelerin çok bileşenli çalışması, femoral kateter içine asetilkolin ve sodyum nitroprussid (NO) verilmesini içeren özel provokasyon testleri yöntemiyle araştırılmıştır. Parametreler (sistolik kan basıncı, diyastolik kan basıncı, kalp hızı) bir TDS sensörü kullanılarak kaydedilmiştir. Sensör sağ femoral arterin orta üçte birlik kısmına yerleştirilmiş ve şu göstergeler kaydedilmiştir: maksimum sistolik (VS) ve diyastolik (VD) hız, ortalama (QAs) ve hacimsel (QAM) kan akış hızı, pulsasyon indeksi (PL, Gosling indeksi) ve direnç indeksi (RI, Pourcelot indeksi). Mikro dolaşım yatağının damarlarındaki kan hücrelerinin hızını ölçmek için, medial geniş uyluk kasının alt üçte birine yerleştirilen iğne şeklinde bir prob-sensör kullanılmıştır. Vazoaktif ajanlar (asetilkolin - 40 mcg/kg, sodyum nitroprussid - 30 mcg/kg) sol femoral vene yerleştirilen bir kateter aracılığıyla 15 dakikalık aralıklarla sırayla enjekte edilmiştir. Böylece, hemodinamik ve mikrosirkülasyon parametrelerinin üç seviyeli bir sistemde (merkezi dolaşım - elastik vasküler sistem - periferik vasküler sistem) paralel olarak izlenmesi mümkün olmuştur. Sonuçların istatistiksel olarak işlenmesi STATISTICA 10 yazılımı kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Daha sonra endotel disfonksiyon katsayısı (QED) hesaplanmıştır. İstatistiksel analiz Spearman's rank testi kullanılarak gerçekleştirilmiş, gruplar arasındaki güvenilirlik hesaplaması Student's parametrik t-testi kullanılarak yapılmıştır.
Sunulan diyagramlar, mefedronun hayvan davranışı üzerindeki etkisinin, bilinen etki mekanizmasıyla ilişkili ana etkilerine karşılık geldiğini göstermektedir. Dolayısıyla, diyagram 1, kontrol grubuna kıyasla yatay motor aktivitesinde önemli bir artış olduğunu göstermektedir. Diyagram 2, tımarlama eylemlerinin önemli ölçüde azaldığını göstermektedir. Bu olgu, mevcut ihtiyaca ilişkin motivasyonel etkinin azalmasından kaynaklanmaktadır. Diyagram 3, 4-mmc alımının sık görülen etkilerinden biri olan dışkılama ve idrara çıkma eylemlerindeki artışı açıkça görselleştirmektedir. Yatay aktivitede bir artış anksiyolitik, anksiyojenik, ajitasyon etkilerini veya duygusal bir bileşen olmaksızın motor aktivitede bir artışı (motor uyarılma) gösterebilir. Tımarlama tepkileri de belirsiz bir şekilde yorumlanabilir, çünkü tımarlama eylemlerinin sıklığı hem stresli hem de elverişli bir ortamda artar. Keşif faaliyetinin tezahürlerinin yanı sıra idrar ve dışkılama sıklığı en net şekilde yorumlanabilir. Bu algoritma kullanılarak, daha yüksek sinirsel aktiviteye ilişkin farmakodinamik etkinin duygusal bir bileşene sahip motor uyarılma olarak yorumlanabileceği sonucuna varılabilir.
Kontrol grubu, sistolik, diyastolik ve ortalama kan basıncında düşüş, mikrosirkülasyonun doğrusal hızında ve femoral arterdeki (bundan sonra FA olarak anılacaktır) kan hareketinin diyastolik hızında azalma (veri göstergeleri - Vd, Vad); 2) FA'daki kan hareketinin sistolik hızında (VS, Vas), Purcello ve Gosling endekslerinde artış olarak ortaya çıkan ACH ve NO uygulamasına aynı türden tepkiler göstermiştir. Parametreler 2 dakika içinde orijinal değerlerine dönmüştür.
Daha ileri istatistiksel işlemler, her bir numune için zaman içinde yüzde olarak ifade edilen bir dizi değer belirlenirken gerçekleştirilmiştir. İstatistiksel analiz için kullanılan Spearman kriteri, istatistiksel olarak önemli parametrelerdeki gerekli farkın en iyi ifadesini göstermiştir. En yüksek korelasyon derecesi (p<0.05) ortalama arter basıncı indeksi (bundan sonra MAD olarak anılacaktır), mikrosirkülasyonun doğrusal hızı, femoral arterdeki sistolik hız ve sistolik-diyastolik hız farkı arasında tespit edilmiştir. Diğer sonografik parametreler, kan basıncı dinamikleri ve mikrosirkülasyon hızı ile düşük ve daha az güvenilir bir korelasyon göstermiştir. Oral olarak uygulanan 4-mmc çalışması, kontrol grubuna kıyasla SAD, DAD ve endotelyal disfonksiyon katsayısı (QED) göstergelerinde istatistiksel olarak anlamlı bir artış ortaya koymuştur. Maksimum sistolik (VS) ve maksimum diyastolik hız (VD) göstergeleri, mefedronun oral olarak uygulandığı Grup 3'teki sıçanlarda provokasyon testleri sırasında önemli ölçüde azalmıştır.
Asetilkolin uygulanmasıyla salınan ve aktive edilen endotel bağımlı gevşeme faktörlerinin etkinliği niceliksel ve niteliksel olarak azalmıştır. ACH provokasyon testine yanıt olarak NO aracılı etki, 4-mmc'nin hem bu faktörün üretimi ve ekspresyonu hem de guanilat siklaz aktivitesi üzerindeki olumsuz etkisi nedeniyle azalır. Muskarinik reseptörler aracılığıyla aracılık edilen mikro dolaşım damarlarının ACH ile indüklenen endotele bağlı gevşemesi de reseptör aktivitesinin dejenerasyonu ve ayrıca endotelosit yüzeyindeki reseptör yoğunluğunun azalması nedeniyle bozulur. Mefedron kullanımına yanıt olarak ACH aracılı endotel bağımlı reaksiyonu azaltma mekanizmasının, hücrenin hipoksik durumunda NO2 ve NO3 ile etkileşime giren serbest radikallerin (hem süperoksit hem de hidroksil) oluşumundaki önemli bir artıştan kaynaklanması muhtemeldir.
Nötrofillerin metabolik aktivitesinde kontrol grubunun göstergelerine kıyasla %38,4 oranında (p=0,002'de 5,3 farkla 10,3 ila 15,9 çeyrekler arası aralıkla Me = 13,1; z = 3,008) istatistiksel olarak anlamlı bir düşüş olmuştur. Lateks ilavesiyle fagositoz absorpsiyon kapasitesi çalışmasında, göstergeler Grup 3 (intraperitoneal uygulama) için %18,2'lik bir artışla 13,1 Me'den 16,5 Me'ye yükselmiştir, ancak kontrol grubuna kıyasla yüzde farkı %18,0'dır, bu da immünosupresif etkinin önemli ve istatistiksel olarak güvenilir bir kanıtıdır. Ayrıca, Grup 3'te spontan fagositozun sağlam hayvanlara kıyasla %25,3 oranında (p>0,0001, z=2,84) azaldığı istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde tespit edilmiştir.
Eğlence amaçlı kullanım açısından en popüler psikoaktif maddelerden biri olarak kabul edilen 4-MMC'nin araştırılmasında mephedrone'un pro-enflamatuar etkilerinin incelenmesi ve etolojik özelliklerinin tanımlanması zorunlu bir aşamadır. Mefedronun hedef dokularda uygulanması, taşınması ve konsantrasyonu yalnızca uygulanan doza değil, aynı zamanda maddenin dağılımı, emilim derecesi ve hızı, metabolizma ve atılım yolu gibi çeşitli diğer faktörlere de bağlıdır. Çalışma boyunca, hedef dokularda veya taşındığı biyolojik sıvılarda dağılan maddenin oranını belirlemek önemlidir, böylece uygulanan maddenin hangi kısmının biyotransformasyona uğradığı ve hangi kısmının değişmeden sistemik kan dolaşımına girdiği bulunabilir. Ayrıca, klinik öncesi test aşamasında, ana etki mekanizmalarının incelenmesine ek olarak, maddenin farmakodinamiğinin ve yan etkilerinin derinlemesine anlaşılması için gerekli olan geniş bir fenotipik taramaya ihtiyaç vardır. Bu taramanın önemli yönlerinden biri de maddenin psikoaktif özellikleri üzerine yapılan çalışmalardır.
Çalışma hedefleri.
1. 4-metilmetkathinon uygulanan sıçanlarda bilişsel motivasyon ve davranış modellerini belirlemek.
2. Sıçan femoral arterindeki kan akış hızının ultrason kontrolü altında NO-sentez blokajı ve medial kastaki genel hemodinamik ve mikrosirkülasyon hızının lazer Doppler akış ölçümü ile izlenmesi yoluyla vasküler farmakolojik testler yaparak endotel fonksiyonunu incelemek.
3. Formalin ile indüklenmiş pençe ödemi modeli ve NBT testi kullanarak 4-metilmetkathinonun proinflamatuar ve immünoregülatör aktivitelerini tanımlamak ve değerlendirmek.
Gereç ve yöntemler.
Çalışma 180-200 g ağırlığında 40 erkek Wistar sıçan üzerinde yürütülmüştür. 4 grup belirlenmiştir: 1) Kontrol grubu (sağlam sıçanlar); 2) NaCl 0,9 çözeltisinde (0,5 ml) çözülmüş 5 mg/kg dozunda 48 saatte bir intraperitoneal olarak mefedron uygulanan sıçanlar. 3) Her 48 saatte bir NaCl 0,9 çözeltisi (0,5 ml) içinde çözülmüş 5 mg/kg dozunda ağızdan (bir tüp aracılığıyla) mefedron uygulanan sıçanlar. 4) Formalin ile indüklenen pençe ödemi modeli için formalin uygulamasından önce her 48 saatte bir intraperitoneal olarak NaCl 0,9 solüsyonunda (0,5 ml) çözünmüş 5 mg/kg dozunda mefedron uygulanan sıçanlar.
Çalışma tanımı ve tartışma.
4-metilmetkathinon uygulanan sıçanlarda bilişsel motivasyon ve davranış modellerinin belirlenmesi. Bu amaca ulaşmak için aşağıdaki hedefler formüle edilmiştir: sıçanlarda uyarılma, anksiyete ve strese karşı direnç düzeyi üzerindeki 4-metilmetkathinon etkisini değerlendirmek. Çalışılan hayvanların psiko-duygusal durumunu belirlemek için, standartlaştırılmış bir arenaya bir nesne yerleştirmeyi ve PANLAB Harvard Apparatus yazılım ve donanım kompleksini kullanarak aktivite göstergelerini kaydetmeyi içeren yükseltilmiş bir Hall test protokolü kullandık. Yazılım ve donanım kompleksi kullanılarak kaydedilen ayrı davranışsal eylemler değerlendirme birimleri olarak seçilmiştir.
Çalışma 30 sıçan (sırasıyla Grup 1, 2 ve 3) üzerinde gerçekleştirilmiştir. Deneyden önce, hayvanlar bir kafeste 10 bireyden oluşan bir laboratuvar vivaryumunda, dönüştürülmemiş 12 saatlik bir rejimle, 22-24 °C oda sıcaklığında ve %60 nem oranında, standart bir diyetle tutulmuştur. Deneyler yaz aylarında gerçekleştirilmiştir. Elde edilen sonuçlar Shapiro-Wilk kriteri kullanılarak dağılımın normalliği açısından kontrol edilmiş ve Student's t-test ve STATISTICA bilgisayar yazılım paketi kullanılarak varyasyonel istatistik yöntemleri ile işlenmiştir. Şekil, deneyin tasarımını şematik olarak göstermektedir. Keşif davranışını değerlendirmek için yatay aktivite, tımarlama reaksiyonu, arama aktivitesi, loko motor aktivite, idrar yapma ve dışkılama kaydedilmiştir. Deney, dış gürültü ve güneş ışığından izole edilmiş karanlık bir odada 10 ila 14 saat arasında gerçekleştirilmiştir. Açık alan, kenarları 30 cm yüksekliğinde 150x150 cm boyutlarında kare bir alandı. Odadaki sıcaklık 23 santigrat derecede tutuldu. Her hayvandan sonra, açık alan deodorizasyon için sterilize edildi. Her grubun çalışmasından önce, açık alana sıfır bir hayvan bırakıldı.
21. günde sıçanlar deneyden çıkarıldı. Sıçanların anestezisinden sonra, sağ karotid arterin izolasyonu sabit bir platform üzerinde gerçekleştirildi, medial uyluk kası açığa çıkarıldı ve sol femoral ven kateterize edildi. Hemodinamik parametrelerin çok bileşenli çalışması, femoral kateter içine asetilkolin ve sodyum nitroprussid (NO) verilmesini içeren özel provokasyon testleri yöntemiyle araştırılmıştır. Parametreler (sistolik kan basıncı, diyastolik kan basıncı, kalp hızı) bir TDS sensörü kullanılarak kaydedilmiştir. Sensör sağ femoral arterin orta üçte birlik kısmına yerleştirilmiş ve şu göstergeler kaydedilmiştir: maksimum sistolik (VS) ve diyastolik (VD) hız, ortalama (QAs) ve hacimsel (QAM) kan akış hızı, pulsasyon indeksi (PL, Gosling indeksi) ve direnç indeksi (RI, Pourcelot indeksi). Mikro dolaşım yatağının damarlarındaki kan hücrelerinin hızını ölçmek için, medial geniş uyluk kasının alt üçte birine yerleştirilen iğne şeklinde bir prob-sensör kullanılmıştır. Vazoaktif ajanlar (asetilkolin - 40 mcg/kg, sodyum nitroprussid - 30 mcg/kg) sol femoral vene yerleştirilen bir kateter aracılığıyla 15 dakikalık aralıklarla sırayla enjekte edilmiştir. Böylece, hemodinamik ve mikrosirkülasyon parametrelerinin üç seviyeli bir sistemde (merkezi dolaşım - elastik vasküler sistem - periferik vasküler sistem) paralel olarak izlenmesi mümkün olmuştur. Sonuçların istatistiksel olarak işlenmesi STATISTICA 10 yazılımı kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Daha sonra endotel disfonksiyon katsayısı (QED) hesaplanmıştır. İstatistiksel analiz Spearman's rank testi kullanılarak gerçekleştirilmiş, gruplar arasındaki güvenilirlik hesaplaması Student's parametrik t-testi kullanılarak yapılmıştır.
Sunulan diyagramlar, mefedronun hayvan davranışı üzerindeki etkisinin, bilinen etki mekanizmasıyla ilişkili ana etkilerine karşılık geldiğini göstermektedir. Dolayısıyla, diyagram 1, kontrol grubuna kıyasla yatay motor aktivitesinde önemli bir artış olduğunu göstermektedir. Diyagram 2, tımarlama eylemlerinin önemli ölçüde azaldığını göstermektedir. Bu olgu, mevcut ihtiyaca ilişkin motivasyonel etkinin azalmasından kaynaklanmaktadır. Diyagram 3, 4-mmc alımının sık görülen etkilerinden biri olan dışkılama ve idrara çıkma eylemlerindeki artışı açıkça görselleştirmektedir. Yatay aktivitede bir artış anksiyolitik, anksiyojenik, ajitasyon etkilerini veya duygusal bir bileşen olmaksızın motor aktivitede bir artışı (motor uyarılma) gösterebilir. Tımarlama tepkileri de belirsiz bir şekilde yorumlanabilir, çünkü tımarlama eylemlerinin sıklığı hem stresli hem de elverişli bir ortamda artar. Keşif faaliyetinin tezahürlerinin yanı sıra idrar ve dışkılama sıklığı en net şekilde yorumlanabilir. Bu algoritma kullanılarak, daha yüksek sinirsel aktiviteye ilişkin farmakodinamik etkinin duygusal bir bileşene sahip motor uyarılma olarak yorumlanabileceği sonucuna varılabilir.
Kontrol grubu, sistolik, diyastolik ve ortalama kan basıncında düşüş, mikrosirkülasyonun doğrusal hızında ve femoral arterdeki (bundan sonra FA olarak anılacaktır) kan hareketinin diyastolik hızında azalma (veri göstergeleri - Vd, Vad); 2) FA'daki kan hareketinin sistolik hızında (VS, Vas), Purcello ve Gosling endekslerinde artış olarak ortaya çıkan ACH ve NO uygulamasına aynı türden tepkiler göstermiştir. Parametreler 2 dakika içinde orijinal değerlerine dönmüştür.
Daha ileri istatistiksel işlemler, her bir numune için zaman içinde yüzde olarak ifade edilen bir dizi değer belirlenirken gerçekleştirilmiştir. İstatistiksel analiz için kullanılan Spearman kriteri, istatistiksel olarak önemli parametrelerdeki gerekli farkın en iyi ifadesini göstermiştir. En yüksek korelasyon derecesi (p<0.05) ortalama arter basıncı indeksi (bundan sonra MAD olarak anılacaktır), mikrosirkülasyonun doğrusal hızı, femoral arterdeki sistolik hız ve sistolik-diyastolik hız farkı arasında tespit edilmiştir. Diğer sonografik parametreler, kan basıncı dinamikleri ve mikrosirkülasyon hızı ile düşük ve daha az güvenilir bir korelasyon göstermiştir. Oral olarak uygulanan 4-mmc çalışması, kontrol grubuna kıyasla SAD, DAD ve endotelyal disfonksiyon katsayısı (QED) göstergelerinde istatistiksel olarak anlamlı bir artış ortaya koymuştur. Maksimum sistolik (VS) ve maksimum diyastolik hız (VD) göstergeleri, mefedronun oral olarak uygulandığı Grup 3'teki sıçanlarda provokasyon testleri sırasında önemli ölçüde azalmıştır.
Asetilkolin uygulanmasıyla salınan ve aktive edilen endotel bağımlı gevşeme faktörlerinin etkinliği niceliksel ve niteliksel olarak azalmıştır. ACH provokasyon testine yanıt olarak NO aracılı etki, 4-mmc'nin hem bu faktörün üretimi ve ekspresyonu hem de guanilat siklaz aktivitesi üzerindeki olumsuz etkisi nedeniyle azalır. Muskarinik reseptörler aracılığıyla aracılık edilen mikro dolaşım damarlarının ACH ile indüklenen endotele bağlı gevşemesi de reseptör aktivitesinin dejenerasyonu ve ayrıca endotelosit yüzeyindeki reseptör yoğunluğunun azalması nedeniyle bozulur. Mefedron kullanımına yanıt olarak ACH aracılı endotel bağımlı reaksiyonu azaltma mekanizmasının, hücrenin hipoksik durumunda NO2 ve NO3 ile etkileşime giren serbest radikallerin (hem süperoksit hem de hidroksil) oluşumundaki önemli bir artıştan kaynaklanması muhtemeldir.
Nötrofillerin metabolik aktivitesinde kontrol grubunun göstergelerine kıyasla %38,4 oranında (p=0,002'de 5,3 farkla 10,3 ila 15,9 çeyrekler arası aralıkla Me = 13,1; z = 3,008) istatistiksel olarak anlamlı bir düşüş olmuştur. Lateks ilavesiyle fagositoz absorpsiyon kapasitesi çalışmasında, göstergeler Grup 3 (intraperitoneal uygulama) için %18,2'lik bir artışla 13,1 Me'den 16,5 Me'ye yükselmiştir, ancak kontrol grubuna kıyasla yüzde farkı %18,0'dır, bu da immünosupresif etkinin önemli ve istatistiksel olarak güvenilir bir kanıtıdır. Ayrıca, Grup 3'te spontan fagositozun sağlam hayvanlara kıyasla %25,3 oranında (p>0,0001, z=2,84) azaldığı istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde tespit edilmiştir.
- Deney hayvanlarına mefedron uygulandığında, analiz edilen davranışsal eylemlerde istatistiksel olarak anlamlı bir değişiklik kaydedilmiştir. Bu gerçek, bu bileşiğin aşırı yüksek uyarılma ve kaygı seviyeleri ile ilişkili spesifik psikotropik aktivitesinin varlığını, ancak strese karşı direncin azaldığını göstermektedir. Dolayısıyla, bu aşamadaki çalışma sonuçları bileşiğin etki profili hakkındaki bilgileri genişletmiştir. 4-mmc'nin gözlemlenen psikotropik etkileri, farmakolojik aktivitesinin anlaşılmasını derinleştirmektedir ve daha fazla çalışmanın konusu olmalıdır.
- Grup 3 sıçanların (mefedron) ilk durumlarındaki kalıcı yüksek kan basıncı parametrelerinin yanı sıra provokasyon testlerinden sonraki göreceli göstergeleri, yalnızca NO'nun (mikro dolaşım damarlarının çalışmasını düzenleyen ana damar genişletici faktörlerden biri) değil, aynı zamanda prostasiklinlerin ve endotelyal hiperpolarizasyon faktörlerinin (EDHF) ifadesindeki bir bozulmadan kaynaklanmaktadır. Bu aşamadaki çalışma sonuçları, mefedronun hem mikro dolaşım damarlarının endoteli hem de bir bütün olarak kardiyovasküler sistemin canlılığı üzerindeki aşırı olumsuz etkisi hakkındaki teorik varsayımı doğrulamıştır. Elde edilen veriler, 4-mmc kullanımıyla ilişkili komplikasyonların spektrumunu genişletmek için klinik öncesi çalışmaların planlanmasında ve bu karmaşık durumların farmakolojik olarak düzeltilmesi için bir klinik öneriler algoritması oluşturulmasında kullanılabilir.
- Mefedronun muhtemelen hücre duvarının perfüzyon geçirgenliğini ve proteinlerin taşıma işlevini azalttığı, hem pasif hem de kolaylaştırılmış difüzyonu ve aktif taşımayı etkilediği, bilişsel kalıpları belirli bir şekilde etkilediği (gecikmiş fenomenler dahil) ve ayrıca hemostazın pıhtılaşma bileşenini olumlu yönde etkileme yeteneğine sahip olduğu (hiperkoagülasyon) göz önüne alındığında, COX-2 aktivitesinin, inflamasyonun alternatif fazının indüksiyonunda rol oynayan ana enzim olarak baskın olduğu varsayılabilir. Bu nedenle, 4-mmc kullanan hastalarda inflamatuar hastalıkların tedavisi için seçici COX-2 inhibitörlerinin kullanılması en çok tercih edilen ve haklı olan yöntemdir. Bununla birlikte, 4-mmc kullanımıyla ilişkili enflamatuar süreçleri hafifletmeyi amaçlayan farmakolojik tedavinin kesin bir tanımı için ek klinik öncesi çalışmalara ihtiyaç vardır.
- Çalışmanın üçüncü aşamasındaki sonuçlar, kontrol grubu hayvanlarının göstergelerine kıyasla Grup 3'e (4-mmc'nin intraperitoneal uygulaması) ait sıçanlarda nötrofillerin metabolik ve emilim aktivitesinde bir azalma olduğunu kanıtlamıştır. Bu da mefedronu bağışıklık sistemini baskılayıcı etkisi olan bir madde olarak tanımlamaktadır. Bu sonuç, patogenetik düzeltici immünoterapi üzerine daha ileri çalışmalar için temel oluşturmaktadır.
Last edited by a moderator: