Giriş
Kannabis ve türevlerinin endokannabinoid sistemi (ECS) etkileyerek anti-enflamatuar, antinosiseptif ve antisekretuar etkilerle birçok gastrointestinal süreci etkilediği bulunmuştur. Bazı gastrointestinal bozuklukların kanabinoidlerle tedavi edilebileceğine inanılmaktadır: kemoterapinin neden olduğu kronik ağrı, bulantı ve kusmanın giderilmesi ve alkolik olmayan yağlı karaciğer hastalığı ve inflamatuar bağırsak hastalığının seyrinin iyileştirilmesi. Çalışmalar ayrıca ECS'nin metabolizmada önemli bir rolü olduğunu göstermiştir. Esrarın potansiyel faydalarına rağmen, istenmeyen etkileri şimdiye kadar tıbbi kullanımını sınırlamıştır.
Esrar, kannabinoidler, terpenoidler, flavonoidler ve alkaloidler dahil olmak üzere kimyasal olarak aktif birçok bileşik içerir. Bunlardan en önemlileri Δ9-tetrahidrokanabinol (THC) ve kannabidioldür (CBD). Bunların yanı sıra, her biri ECS'yi modüle edebilen 100'den fazla aktif kannabinoid bilinmektedir. ECS, kannabinoid reseptörleri, bunların ligandları ve talep üzerine işlev gören düzenleyici sentezleyici ve parçalayıcı enzimlerden oluşan bir ağdır. Ligandlar, araşidonik asit metabolizması tarafından üretilen lipidler olan anandamid ve 2-araşidonoilgliserolü içerir. En önemlileri kannabinoid reseptörleri 1 ve 2 (CB1 ve CB2) ile geçici katyon kanal potansiyel reseptörü (alt aile V, üye 1), peroksizom proliferatörle aktive edilen reseptör alfa ve GPR55 ve GPR119 reseptörleriyle ilişkili yetim G proteinidir. Endokannabinoidleri sentezleyen enzimler arasında anandamid sentezleyen diaçilgliserollipaz ve 2-araşidonoilgliserol sentezleyen N-açilfosfatidiletanolamin spesifik fosfolipaz D bulunur. Yağ asidi amid hidrolaz ve monoasilgliserollipaz gibi enzimler endokannabinoidleri bozar. ECS, eksojen esrar, diğer fitokannabinoidler ve sentetik bileşikler tarafından aktive edilebilir.
Kannabis ve türevlerinin endokannabinoid sistemi (ECS) etkileyerek anti-enflamatuar, antinosiseptif ve antisekretuar etkilerle birçok gastrointestinal süreci etkilediği bulunmuştur. Bazı gastrointestinal bozuklukların kanabinoidlerle tedavi edilebileceğine inanılmaktadır: kemoterapinin neden olduğu kronik ağrı, bulantı ve kusmanın giderilmesi ve alkolik olmayan yağlı karaciğer hastalığı ve inflamatuar bağırsak hastalığının seyrinin iyileştirilmesi. Çalışmalar ayrıca ECS'nin metabolizmada önemli bir rolü olduğunu göstermiştir. Esrarın potansiyel faydalarına rağmen, istenmeyen etkileri şimdiye kadar tıbbi kullanımını sınırlamıştır.
Esrar, kannabinoidler, terpenoidler, flavonoidler ve alkaloidler dahil olmak üzere kimyasal olarak aktif birçok bileşik içerir. Bunlardan en önemlileri Δ9-tetrahidrokanabinol (THC) ve kannabidioldür (CBD). Bunların yanı sıra, her biri ECS'yi modüle edebilen 100'den fazla aktif kannabinoid bilinmektedir. ECS, kannabinoid reseptörleri, bunların ligandları ve talep üzerine işlev gören düzenleyici sentezleyici ve parçalayıcı enzimlerden oluşan bir ağdır. Ligandlar, araşidonik asit metabolizması tarafından üretilen lipidler olan anandamid ve 2-araşidonoilgliserolü içerir. En önemlileri kannabinoid reseptörleri 1 ve 2 (CB1 ve CB2) ile geçici katyon kanal potansiyel reseptörü (alt aile V, üye 1), peroksizom proliferatörle aktive edilen reseptör alfa ve GPR55 ve GPR119 reseptörleriyle ilişkili yetim G proteinidir. Endokannabinoidleri sentezleyen enzimler arasında anandamid sentezleyen diaçilgliserollipaz ve 2-araşidonoilgliserol sentezleyen N-açilfosfatidiletanolamin spesifik fosfolipaz D bulunur. Yağ asidi amid hidrolaz ve monoasilgliserollipaz gibi enzimler endokannabinoidleri bozar. ECS, eksojen esrar, diğer fitokannabinoidler ve sentetik bileşikler tarafından aktive edilebilir.
Esrar, ECS üzerindeki etkileri yoluyla birçok gastrointestinal süreci etkiler. Kannabinoid reseptörleri ve ligandları, ekspresyonlarında bölgesel farklılıklar ile insan GI kanalı boyunca dağılmıştır. Bu nedenle, CB1 reseptörleri enterik sinir sisteminde epitel hücrelerinde, miyenterik ve submukozal sinir pleksuslarında ifade edilir ve ayrıca motonöronların, internöronların ve primer afferent nöronların yakınında bulunur. CB2 reseptörleri sıklıkla bağışıklık hücrelerinde ve periferik sinir sisteminde ifade edilir. ECS, immün toleransı, gastrointestinal hareketliliği, viseral ağrıyı ve inflamasyonu modüle ederek bağırsak homeostazını korur. Reseptör aktivasyonu, gıda alımının artmasına ve lipoliz ve glikoz metabolizması dahil olmak üzere enerji dengesini etkileyen metabolik süreçlerin artmasına neden olur.
Esrarın gastrointestinal motilite üzerindeki etkisi
Hayvan çalışmalarında, CB1 agonistleri motiliteyi azaltırken, CB1 antagonistleri prokinetik etki göstermiştir. CB1 reseptörleri, myenterik pleksus ve submukozal nöronlardaki presinaptik nöronlar üzerinde bulunur. CB1 agonistleri eksitatör kolinerjik nöronları inhibe eder, bu da kontraktil aktivitede azalmaya ve ardından peristaltizmin inhibisyonuna yol açar. Ek olarak, CB1, P maddesi salgılanmasını ve vazointestinal peptit salınımını inhibe ederek internöron aracılı nörotransmisyonu ve peristaltik refleksleri modüle eder. Bu etkiler doza bağlıdır ve ritmi yönlendiren hücrelerden (Cajal interstisyel hücreleri gibi) bağımsızdır. CB2'nin fizyolojik süreçlerdeki rolü daha az anlaşılmıştır, ancak enflamatuar koşullardaki rolü iyi anlaşılmıştır.
THC ve özofageal fonksiyon
Çeşitli çalışmalar esrarın özofageal motilite ve gastroözofageal reflü hastalığının patogenezi üzerindeki etkilerini değerlendirmiştir. İki çalışmada alt özofageal sfinkterde kannabinoid ile ilişkili gevşeme bulunmuştur; kısa süreli THC kullanımı özofageal sfinkter basıncını azaltmış ve gevşetmiş, CB1 antagonisti rimonabant ise yemekten sonra NPS basıncını artırmıştır. Buna karşılık, sınırlı bir retrospektif çalışma kronik esrar kullanıcılarında özofagus sfinkter hipertansiyonu prevalansının daha yüksek olduğunu göstermiştir ve bu alanda daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır. THC uygulaması geçici özofageal sfinkter gevşemesi ve asit reflü ataklarının sıklığını geçici olarak azaltmıştır.
Fonksiyonel göğüs ağrısı patogenezinde kannabinoidlerin rolüne ilişkin veriler halen sınırlıdır. Prospektif bir çalışmada, CB1 agonisti dronabinolün 4 hafta boyunca kullanımının, önemli yan etkiler olmaksızın plaseboya kıyasla ağrı eşiğinde artış, ağrı yoğunluğunda azalma ve odinofaji ile sonuçlandığı bulunmuştur. Dolayısıyla, esrar özofagus fonksiyonunu iyileştirebilir ve gastroözofageal reflü hastalığı ve kardiyak olmayan göğüs ağrısı semptomlarını azaltabilir, ancak bu etkileri doğrulamak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.
Mide boşalması ve gastroparezi
Hayvan çalışmalarında ve insanları içeren sınırlı çalışmalarda gösterildiği gibi, esas olarak CB1 agonistlerinin periferik ve merkezi sinir sistemi yolları üzerindeki etkileriyle, kannabinoid kullanımından sonra mide boşalması yavaşlar. İki plasebo kontrollü çalışmada, THC ve dronabinol mide boşalmasını yavaşlatmıştır. Özellikle, dronabinole verilen yanıt cinsiyete bağlıydı: muhtemelen hormonal farklılıklar nedeniyle, kadınların mide boşalma süreleri daha uzundu ve erkeklerin açlık mide hacimleri daha yüksekti.
Gastroparezi hastaları üzerinde yapılan bir anket, esrar kullanımının, muhtemelen potansiyel olarak daha düşük biyoyararlanım nedeniyle, oral dronabinol ile esrar inhalasyonuna kıyasla daha az belirgin olan semptomlarda bir iyileşme ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Bu durum, esrarın dozunun ve uygulama yolunun mide boşalması dışındaki patojenetik mekanizmaları etkileyerek gastropareziye katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir. Gastroparezi hastalarının belirli alt gruplarında (idiyopatik, diyabetik, postoperatif) esrarın klinik kullanımının faydalarını belirlemek için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.
Hayvan çalışmalarında, CB1 agonistleri motiliteyi azaltırken, CB1 antagonistleri prokinetik etki göstermiştir. CB1 reseptörleri, myenterik pleksus ve submukozal nöronlardaki presinaptik nöronlar üzerinde bulunur. CB1 agonistleri eksitatör kolinerjik nöronları inhibe eder, bu da kontraktil aktivitede azalmaya ve ardından peristaltizmin inhibisyonuna yol açar. Ek olarak, CB1, P maddesi salgılanmasını ve vazointestinal peptit salınımını inhibe ederek internöron aracılı nörotransmisyonu ve peristaltik refleksleri modüle eder. Bu etkiler doza bağlıdır ve ritmi yönlendiren hücrelerden (Cajal interstisyel hücreleri gibi) bağımsızdır. CB2'nin fizyolojik süreçlerdeki rolü daha az anlaşılmıştır, ancak enflamatuar koşullardaki rolü iyi anlaşılmıştır.
THC ve özofageal fonksiyon
Çeşitli çalışmalar esrarın özofageal motilite ve gastroözofageal reflü hastalığının patogenezi üzerindeki etkilerini değerlendirmiştir. İki çalışmada alt özofageal sfinkterde kannabinoid ile ilişkili gevşeme bulunmuştur; kısa süreli THC kullanımı özofageal sfinkter basıncını azaltmış ve gevşetmiş, CB1 antagonisti rimonabant ise yemekten sonra NPS basıncını artırmıştır. Buna karşılık, sınırlı bir retrospektif çalışma kronik esrar kullanıcılarında özofagus sfinkter hipertansiyonu prevalansının daha yüksek olduğunu göstermiştir ve bu alanda daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır. THC uygulaması geçici özofageal sfinkter gevşemesi ve asit reflü ataklarının sıklığını geçici olarak azaltmıştır.
Fonksiyonel göğüs ağrısı patogenezinde kannabinoidlerin rolüne ilişkin veriler halen sınırlıdır. Prospektif bir çalışmada, CB1 agonisti dronabinolün 4 hafta boyunca kullanımının, önemli yan etkiler olmaksızın plaseboya kıyasla ağrı eşiğinde artış, ağrı yoğunluğunda azalma ve odinofaji ile sonuçlandığı bulunmuştur. Dolayısıyla, esrar özofagus fonksiyonunu iyileştirebilir ve gastroözofageal reflü hastalığı ve kardiyak olmayan göğüs ağrısı semptomlarını azaltabilir, ancak bu etkileri doğrulamak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.
Mide boşalması ve gastroparezi
Hayvan çalışmalarında ve insanları içeren sınırlı çalışmalarda gösterildiği gibi, esas olarak CB1 agonistlerinin periferik ve merkezi sinir sistemi yolları üzerindeki etkileriyle, kannabinoid kullanımından sonra mide boşalması yavaşlar. İki plasebo kontrollü çalışmada, THC ve dronabinol mide boşalmasını yavaşlatmıştır. Özellikle, dronabinole verilen yanıt cinsiyete bağlıydı: muhtemelen hormonal farklılıklar nedeniyle, kadınların mide boşalma süreleri daha uzundu ve erkeklerin açlık mide hacimleri daha yüksekti.
Gastroparezi hastaları üzerinde yapılan bir anket, esrar kullanımının, muhtemelen potansiyel olarak daha düşük biyoyararlanım nedeniyle, oral dronabinol ile esrar inhalasyonuna kıyasla daha az belirgin olan semptomlarda bir iyileşme ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Bu durum, esrarın dozunun ve uygulama yolunun mide boşalması dışındaki patojenetik mekanizmaları etkileyerek gastropareziye katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir. Gastroparezi hastalarının belirli alt gruplarında (idiyopatik, diyabetik, postoperatif) esrarın klinik kullanımının faydalarını belirlemek için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.
Bağırsak geçişi
Kannabinoid kullanımı kolonik geçişi geciktirir. Hayvan ve insan çalışmalarında, artmış ECS tonusunun kolinerjik kontraktiliteyi baskıladığı ve bunun da kolondan geçişin gecikmesine katkıda bulunduğu bulunmuştur. Randomize, plasebo kontrollü bir çalışmada dronabinol, yemek sırasında ve yemek sonrası dönemde hastaların kolonunun kasılma aktivitesini azaltmıştır. Ayrıca, retrospektif bir vaka serisi değerlendirmesinde, CB1 agonisti nabilon ile tedavi edilen refrakter diyaresi olan 6 hastada dışkılama sıklığında azalma ve dışkılama ağırlığında artış görülmüştür. Aynı zamanda, sadece 1 hastada ilacın kesilmesinden sonra kendiliğinden düzelen önemli yan etkiler görülmüştür. Ek olarak, CB1 antagonistleri bir meta-analizde gösterilen kolon hareketliliğini artırır: rimonabant veya taranabant ile diyare insidansı artmıştır.
Endokannabinoidleri sentezleyen ve bozan enzimlerin (yağ asidi amid hidrolaz (FAAH), monoasilgliserollipaz ve diasilgliserollipaz) düzensizliği, bozulmuş kolon hareketliliğine katkıda bulunabilir. Bu enzimlerin inhibisyonu endokannabinoid potansiyelini artırarak kolondan geçişi azaltır. Bir dizi vakada, gecikmiş bağırsak geçişi zemininde kabızlığı olan hastalarda yağ asidi amid hidrolaz aktivitesi değerlendirilmiştir. Kontrol örnekleriyle karşılaştırıldığında, bağırsak geçişi geciken hastaların serumunda daha yüksek seviyelerde anandamid, 2-araşidonoilgliserol ve palmitoil etanolamid (FAAH ile ters orantılı) bulunmuştur, bu da düşük FAAH seviyelerinin bağırsak geçişinin gecikmesine katkıda bulunduğunu doğrulamaktadır. Ayrıca, bağırsak geçişi geciken hastalarda miyenterik sinir liflerinde CB1 ekspresyonu artmıştır, bu da endokannabinoidlerin etkisine duyarlılığın arttığını göstermektedir.
Bu bulgulara rağmen, mevcut veri tabanının ülke çapında yapılan bir incelemesi, esrar kullanımının kabızlığın azalmasıyla ilişkili olduğunu göstermiştir. Bu tutarsızlık, esrarın veriliş şeklinin (solunan veya yutulan) veya dozunun değerlendirilmesindeki farklılıklardan kaynaklanıyor olabilir. Buna ek olarak, CBD CB1'i inhibe edebilir ve bunun sonucunda CBD/THC oranlarını değiştiren farklı formülasyonlar CB1 aracılı aktiviteyi zayıflatabilir. Genel olarak, veriler ECS'nin kolon motilitesini etkilediğini ve kolon motilite bozukluklarının tedavisinde etkili bir hedef olabileceğini göstermektedir.
Esrar ve irritabl bağırsak sendromu
İrritabl bağırsak sendromunun (IBS) patogenezi beyin-bağırsak ekseninin bozulmasını, GI motilitesindeki değişiklikleri, visseral aşırı duyarlılığı, düşük yoğunluklu inflamasyonu, immün düzensizliği ve bağırsak disbiyozunu içerir. ECS'nin bu süreçlerin birçoğu ile etkileşimleri göz önüne alındığında, ECS tonundaki değişikliklerin IBS patogenezini etkileyebileceği sonucuna varabiliriz. Örneğin, farelerde yapılan çalışmalar, viseral duyarlılığı ve ağrıyı engelleyebilen CB1 ve muhtemelen CB2 reseptörlerinin doğrudan veya dolaylı aktivasyonunun tespit edilmesine yardımcı olmuştur. Buna göre, stres koşulları altında CB1 ekspresyonu azalır ve CB1 antagonisti uygulamasından sonra visseral hiperaljezi görülür (WIN 55,212-2). CB1 aktivasyonu ECS dışındaki diğer ağrı yollarını da etkiler. Dorsal radiküler ganglionda düşük CB1 ekspresyonu, geçici katyon kanalı potansiyel reseptörünün (alt aile V, üye 1) ekspresyonunun artmasına yol açar. Bu veriler, ECS ile duyu ve ağrıdan sorumlu vanilloid sistem arasında bir bağlantı olduğunu ve bunun da CB1'in ağrı algısındaki rolüne işaret ettiğini göstermektedir.
Kannabinoid kullanımı kolonik geçişi geciktirir. Hayvan ve insan çalışmalarında, artmış ECS tonusunun kolinerjik kontraktiliteyi baskıladığı ve bunun da kolondan geçişin gecikmesine katkıda bulunduğu bulunmuştur. Randomize, plasebo kontrollü bir çalışmada dronabinol, yemek sırasında ve yemek sonrası dönemde hastaların kolonunun kasılma aktivitesini azaltmıştır. Ayrıca, retrospektif bir vaka serisi değerlendirmesinde, CB1 agonisti nabilon ile tedavi edilen refrakter diyaresi olan 6 hastada dışkılama sıklığında azalma ve dışkılama ağırlığında artış görülmüştür. Aynı zamanda, sadece 1 hastada ilacın kesilmesinden sonra kendiliğinden düzelen önemli yan etkiler görülmüştür. Ek olarak, CB1 antagonistleri bir meta-analizde gösterilen kolon hareketliliğini artırır: rimonabant veya taranabant ile diyare insidansı artmıştır.
Endokannabinoidleri sentezleyen ve bozan enzimlerin (yağ asidi amid hidrolaz (FAAH), monoasilgliserollipaz ve diasilgliserollipaz) düzensizliği, bozulmuş kolon hareketliliğine katkıda bulunabilir. Bu enzimlerin inhibisyonu endokannabinoid potansiyelini artırarak kolondan geçişi azaltır. Bir dizi vakada, gecikmiş bağırsak geçişi zemininde kabızlığı olan hastalarda yağ asidi amid hidrolaz aktivitesi değerlendirilmiştir. Kontrol örnekleriyle karşılaştırıldığında, bağırsak geçişi geciken hastaların serumunda daha yüksek seviyelerde anandamid, 2-araşidonoilgliserol ve palmitoil etanolamid (FAAH ile ters orantılı) bulunmuştur, bu da düşük FAAH seviyelerinin bağırsak geçişinin gecikmesine katkıda bulunduğunu doğrulamaktadır. Ayrıca, bağırsak geçişi geciken hastalarda miyenterik sinir liflerinde CB1 ekspresyonu artmıştır, bu da endokannabinoidlerin etkisine duyarlılığın arttığını göstermektedir.
Bu bulgulara rağmen, mevcut veri tabanının ülke çapında yapılan bir incelemesi, esrar kullanımının kabızlığın azalmasıyla ilişkili olduğunu göstermiştir. Bu tutarsızlık, esrarın veriliş şeklinin (solunan veya yutulan) veya dozunun değerlendirilmesindeki farklılıklardan kaynaklanıyor olabilir. Buna ek olarak, CBD CB1'i inhibe edebilir ve bunun sonucunda CBD/THC oranlarını değiştiren farklı formülasyonlar CB1 aracılı aktiviteyi zayıflatabilir. Genel olarak, veriler ECS'nin kolon motilitesini etkilediğini ve kolon motilite bozukluklarının tedavisinde etkili bir hedef olabileceğini göstermektedir.
Esrar ve irritabl bağırsak sendromu
İrritabl bağırsak sendromunun (IBS) patogenezi beyin-bağırsak ekseninin bozulmasını, GI motilitesindeki değişiklikleri, visseral aşırı duyarlılığı, düşük yoğunluklu inflamasyonu, immün düzensizliği ve bağırsak disbiyozunu içerir. ECS'nin bu süreçlerin birçoğu ile etkileşimleri göz önüne alındığında, ECS tonundaki değişikliklerin IBS patogenezini etkileyebileceği sonucuna varabiliriz. Örneğin, farelerde yapılan çalışmalar, viseral duyarlılığı ve ağrıyı engelleyebilen CB1 ve muhtemelen CB2 reseptörlerinin doğrudan veya dolaylı aktivasyonunun tespit edilmesine yardımcı olmuştur. Buna göre, stres koşulları altında CB1 ekspresyonu azalır ve CB1 antagonisti uygulamasından sonra visseral hiperaljezi görülür (WIN 55,212-2). CB1 aktivasyonu ECS dışındaki diğer ağrı yollarını da etkiler. Dorsal radiküler ganglionda düşük CB1 ekspresyonu, geçici katyon kanalı potansiyel reseptörünün (alt aile V, üye 1) ekspresyonunun artmasına yol açar. Bu veriler, ECS ile duyu ve ağrıdan sorumlu vanilloid sistem arasında bir bağlantı olduğunu ve bunun da CB1'in ağrı algısındaki rolüne işaret ettiğini göstermektedir.
ECS'nin CB2 ekspresyonunun modülasyonu ile enflamatuar veya hiperaljezik bir durumda hassaslaştığı öne sürülmüştür. Bu çok önemlidir çünkü IBS'li hastalar genellikle düşük dereceli bağırsak iltihabına sahiptir. Kolitli sıçanlarda yapılan çalışmalar bu gözlemi desteklemektedir. Örneğin, CB2 agonistinin (PF-03550096) uygulanması, doza ve yola bağlı olarak bağırsak distansiyonuna yanıt olarak ağrı eşiğini artırmıştır. CB2 aktivasyonu, inflamasyon kaynaklı ağrıdan sorumlu olan bradikinin de dahil olmak üzere diğer inflamatuar aracıları da inhibe edebilir. Kannabinoid reseptörleri üzerindeki doğrudan etkisine ek olarak, parçalayıcı enzimlerin modifikasyonu da IBS semptomlarını etkileyebilir. Viseral enflamasyon (asetik asit ile indüklenen) ve distansiyon kaynaklı ağrıya sahip farelerde, FAAH inhibitörleri ve monoasilgliserollipaz analjezik bir etkiye sahip olmuş, enflamasyon kaynaklı ağrıyı azaltmış ve bağırsak distansiyonuna bağlı ağrı algısı eşiğini artırmıştır. Dolayısıyla ECS, fizyolojik koşullar altında ve enflamatuar durumlarda ağrı hissini kontrol eder.
IBS'li hastalarda ECS'nin rolünü araştıran sadece birkaç çalışma yapılmıştır. Örneğin, CNR1 geninin 2 varyantına sahip IBS'li hastalar ve IBS'si olmayan hastalar, kolonun izobarik distansiyonuna yanıt olarak sintigrafi kullanarak küçük ve büyük bağırsak geçişini incelemiştir. Araştırmacılar CNR1 gen polimorfizmi (rs806378 aleli) ile ishalli IBS (IBS-d) hastalarında hızlanmış kolonik geçiş arasında anlamlı bir ilişki bulmuşlardır. Bu gen varyantı ile şişkinlik arasında da bir ilişki vardı ancak ağrı yoktu, bu da kanabinoid reseptörlerinin motilite ve duyarlılığın düzenlenmesindeki rolünü doğruluyordu. ECS'nin dronabinol ile modülasyonu, farklı IBS alt tipleri ve ECS gen polimorfizmleri olan 75 hastada da değerlendirilmiştir. IBS alt tipine bakılmaksızın, dronabinol aç karnına proksimal kolonik motilite indeksini plaseboya kıyasla azaltmıştır, ancak en büyük etki IBS-D hastalarında görülmüştür. Bir başka randomize çalışmada, IBS-D hastalarında CNR1 rs806378 ve FAAH rs324420 genlerinin tek nükleotid polimorfizmleri değerlendirilmiştir. Ancak bu çalışmada dronabinolün transit geçiş üzerinde istatistiksel olarak anlamlı bir etkisi görülmemiştir. IBS'si olmayan deneklerde dronabinol, daha önce IBS'li hastalarda gözlenen yemek sonrası kolon hareketliliğini inhibe etmiştir, ancak bu deneklerin bağırsak distansiyonu için ağrı eşiği artmıştır. Bulgular, kannabinoidlere verilen yanıtın IBS hastalarında ve sağlıklı bireylerde farklı olduğunu göstermektedir.
CB2, IBS hastalarında inflamasyon ve ağrıyı da modüle edebilir. IBS'li hastalarda 12 hafta boyunca polidatin ve palmitoiletanolamid (yapısal olarak anandamid ile ilişkili) ile diyet takviyesine, plaseboya kıyasla karın ağrısının şiddetinde bir azalma eşlik etmiştir. Bu hastalarda ayrıca bağırsak mukozasında daha fazla sayıda mast hücresi ve daha yüksek CB2 ekspresyon seviyeleri görülmüştür.
Dothel ve arkadaşları tarafından yakın zamanda yapılan bir çalışmada, asemptomatik deneklerle karşılaştırıldığında IBS'li hastalarda kolon mukozası biyopsilerinde μ-opioid reseptörü, CB2 haberci RNA ve protein ve β-endorfin seviyelerinin arttığı ve kadınlardan alınan mukoza biyopsilerinde CB2 haberci RNA seviyelerinin erkeklerden daha yüksek olduğu gösterilmiştir. Buna karşılık, asemptomatik kontrol grubunda, erkekler kadınlardan daha yüksek ekspresyona sahipti. Bu sonuçlar, CB2 yoluyla kannabinoidlerin bağışıklık aracılı viseral ağrıyı etkileyebildiğini göstermektedir. Kannabinoidler dismotor bozuklukların tedavisinde önemli olabilse de, daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyulduğu için henüz pratikte kullanılmamaktadır.
Kannabisin bağırsak mikrobiyomu üzerindeki etkisi
Kannabisin bağırsak mikrobiyomunu (IM) değiştirme yeteneğine sahip olduğu düşünülmektedir ve bu nedenle bağırsak disbiyozu ile ilişkili çeşitli durumların tedavisinde kullanılmaktadır. Örneğin, ülke çapında yatan hasta veri tabanı analizinde, esrar kullanımı (bağımlı ve bağımsız kullanım dahil), kullanmayanlara kıyasla hastanede yatan hastalarda Clostridioides difficile enfeksiyonu riskinde %28 oranında önemli bir azalma ile ilişkilendirilmiştir. Bununla birlikte, özellikle kannabinoid reseptör agonistleri ve antagonistleri ile ilgili klinik öncesi çalışmalar tutarsız sonuçlar verdiğinden, esrarın IM üzerindeki genel etkisi hakkında çok az veri bulunmaktadır. Buna ek olarak, sınırlı tıbbi gözetim ve standardizasyon eksikliği nedeniyle, tıbbi kenevirin bakteriyel ve fungal patojenlerle kontamine olduğu rapor edilmiş ve bu da IM bileşimi üzerindeki olumsuz etkileri konusunda meşru endişelere yol açmıştır.
IBS'li hastalarda ECS'nin rolünü araştıran sadece birkaç çalışma yapılmıştır. Örneğin, CNR1 geninin 2 varyantına sahip IBS'li hastalar ve IBS'si olmayan hastalar, kolonun izobarik distansiyonuna yanıt olarak sintigrafi kullanarak küçük ve büyük bağırsak geçişini incelemiştir. Araştırmacılar CNR1 gen polimorfizmi (rs806378 aleli) ile ishalli IBS (IBS-d) hastalarında hızlanmış kolonik geçiş arasında anlamlı bir ilişki bulmuşlardır. Bu gen varyantı ile şişkinlik arasında da bir ilişki vardı ancak ağrı yoktu, bu da kanabinoid reseptörlerinin motilite ve duyarlılığın düzenlenmesindeki rolünü doğruluyordu. ECS'nin dronabinol ile modülasyonu, farklı IBS alt tipleri ve ECS gen polimorfizmleri olan 75 hastada da değerlendirilmiştir. IBS alt tipine bakılmaksızın, dronabinol aç karnına proksimal kolonik motilite indeksini plaseboya kıyasla azaltmıştır, ancak en büyük etki IBS-D hastalarında görülmüştür. Bir başka randomize çalışmada, IBS-D hastalarında CNR1 rs806378 ve FAAH rs324420 genlerinin tek nükleotid polimorfizmleri değerlendirilmiştir. Ancak bu çalışmada dronabinolün transit geçiş üzerinde istatistiksel olarak anlamlı bir etkisi görülmemiştir. IBS'si olmayan deneklerde dronabinol, daha önce IBS'li hastalarda gözlenen yemek sonrası kolon hareketliliğini inhibe etmiştir, ancak bu deneklerin bağırsak distansiyonu için ağrı eşiği artmıştır. Bulgular, kannabinoidlere verilen yanıtın IBS hastalarında ve sağlıklı bireylerde farklı olduğunu göstermektedir.
CB2, IBS hastalarında inflamasyon ve ağrıyı da modüle edebilir. IBS'li hastalarda 12 hafta boyunca polidatin ve palmitoiletanolamid (yapısal olarak anandamid ile ilişkili) ile diyet takviyesine, plaseboya kıyasla karın ağrısının şiddetinde bir azalma eşlik etmiştir. Bu hastalarda ayrıca bağırsak mukozasında daha fazla sayıda mast hücresi ve daha yüksek CB2 ekspresyon seviyeleri görülmüştür.
Dothel ve arkadaşları tarafından yakın zamanda yapılan bir çalışmada, asemptomatik deneklerle karşılaştırıldığında IBS'li hastalarda kolon mukozası biyopsilerinde μ-opioid reseptörü, CB2 haberci RNA ve protein ve β-endorfin seviyelerinin arttığı ve kadınlardan alınan mukoza biyopsilerinde CB2 haberci RNA seviyelerinin erkeklerden daha yüksek olduğu gösterilmiştir. Buna karşılık, asemptomatik kontrol grubunda, erkekler kadınlardan daha yüksek ekspresyona sahipti. Bu sonuçlar, CB2 yoluyla kannabinoidlerin bağışıklık aracılı viseral ağrıyı etkileyebildiğini göstermektedir. Kannabinoidler dismotor bozuklukların tedavisinde önemli olabilse de, daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyulduğu için henüz pratikte kullanılmamaktadır.
Kannabisin bağırsak mikrobiyomu üzerindeki etkisi
Kannabisin bağırsak mikrobiyomunu (IM) değiştirme yeteneğine sahip olduğu düşünülmektedir ve bu nedenle bağırsak disbiyozu ile ilişkili çeşitli durumların tedavisinde kullanılmaktadır. Örneğin, ülke çapında yatan hasta veri tabanı analizinde, esrar kullanımı (bağımlı ve bağımsız kullanım dahil), kullanmayanlara kıyasla hastanede yatan hastalarda Clostridioides difficile enfeksiyonu riskinde %28 oranında önemli bir azalma ile ilişkilendirilmiştir. Bununla birlikte, özellikle kannabinoid reseptör agonistleri ve antagonistleri ile ilgili klinik öncesi çalışmalar tutarsız sonuçlar verdiğinden, esrarın IM üzerindeki genel etkisi hakkında çok az veri bulunmaktadır. Buna ek olarak, sınırlı tıbbi gözetim ve standardizasyon eksikliği nedeniyle, tıbbi kenevirin bakteriyel ve fungal patojenlerle kontamine olduğu rapor edilmiş ve bu da IM bileşimi üzerindeki olumsuz etkileri konusunda meşru endişelere yol açmıştır.
Bununla birlikte, mevcut engellere ve kısıtlamalara rağmen, IM ve bunun esrar alımıyla bağlantısı üzerine çeşitli çalışmalar yapılmıştır. ECS'nin, fonksiyonel gastrointestinal bozuklukların önemli bir patojenetik faktörü olan bağırsak disbiyozu olan hastalarda visseral ağrı hissinin modüle edilmesinde önemli bir rol oynayabileceği bulunmuştur. Bu nedenle, Lactobacillus acidophilus suşlarının uygulanması, indüklenmiş bağırsak aşırı duyarlılığı olan sıçanlarda bağırsak epitel hücrelerinde CB2 ve μ-opioid reseptörlerinin ekspresyonunun artmasıyla sonuçlanmıştır. Dolayısıyla IM, ECS aracılığıyla viseral ağrı algısını artırabilir veya değiştirebilir ve fonksiyonel gastrointestinal bozukluklar için tedavi stratejilerinde yer alabilir.
Farelerde yapılan çalışmalar, IM'nin bağırsak ECS tonunu etkileyerek metabolizmayı etkilediğini göstermiştir. Yüksek yağlı bir diyete yanıt olarak gelişen disbiyoz, ECS tonunu artırabilir, bağırsak geçirgenliğini modüle edebilir ve metabolik bozukluklara ve iltihaplanmaya katkıda bulunan plazma lipopolisakkarit seviyelerinde müteakip artışlara yol açabilir. Önerilen endokannabinoid-LPS-düzenleyici döngü muhtemelen diyet gibi genetik ve çevresel faktörlere bağlıdır. Dolayısıyla ECS, bağırsak disbiyozunu obeziteye bağlayan bir faktör olabilir. Bu teori, diyetle indüklenen obeziteye sahip THC ile tedavi edilen farelerde gözlenen Firmicutes'in Bacteroidetes'e oranının artmasıyla desteklenmektedir. Bu bulgular THC'nin İM ve obeziteyi etkileyebileceğini düşündürmektedir, ancak bu yönde daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.
Farelerde yapılan çalışmalar, IM'nin bağırsak ECS tonunu etkileyerek metabolizmayı etkilediğini göstermiştir. Yüksek yağlı bir diyete yanıt olarak gelişen disbiyoz, ECS tonunu artırabilir, bağırsak geçirgenliğini modüle edebilir ve metabolik bozukluklara ve iltihaplanmaya katkıda bulunan plazma lipopolisakkarit seviyelerinde müteakip artışlara yol açabilir. Önerilen endokannabinoid-LPS-düzenleyici döngü muhtemelen diyet gibi genetik ve çevresel faktörlere bağlıdır. Dolayısıyla ECS, bağırsak disbiyozunu obeziteye bağlayan bir faktör olabilir. Bu teori, diyetle indüklenen obeziteye sahip THC ile tedavi edilen farelerde gözlenen Firmicutes'in Bacteroidetes'e oranının artmasıyla desteklenmektedir. Bu bulgular THC'nin İM ve obeziteyi etkileyebileceğini düşündürmektedir, ancak bu yönde daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.