Ketamin 2-(2-klorofenil)-2-(metilamino)siklohekzan-1-on, özel K, lady k, süper k, K vitamini, kedi sakinleştirici, ket, ketaset, ketalar, kittens, kitkat olarak da bilinir, arilsikloheksilamin sınıfından dissosiyatif bir ilaçtır. Tıpta anestezik ajan olarak kullanılır, dissosiyatif anestezi, sedasyon ve amneziye neden olur. Ketaminin ayırt edici bir özelliği solunum reflekslerinin korunması ve kardiyak aktivitenin uyarılmasıdır. Ketamin, S- ve R-enantiyomerlerinden oluşan rasemik bir karışımdır ve 1970 yılından beri klinik uygulamada kullanılmaktadır. Molekül ağırlığı 238 g/mol ve pKa değeri 7,5 olan suda çözünebilen bir arilsikloheksilamindir. Hafif asidik su çözeltisinde hidroklorür olarak kullanılan ketamin, bazen koruyucu olarak benzetonyum klorür veya klorobutanol içerir. Siklohekzan radikalinin ikinci karbonu asimetriktir. Aktif enantiyomer S-ketamindir. Sağ el izomerinden 3-4 kat daha aktiftir.
Çoğunlukla 500 mg/10 ml, 500 mg/5 ml, 100 mg/10 ml, 10 mg/1 ml, 1000 mg/10 ml, 2 mg/1 ml konsantrasyonlarında parenteral uygulama için bir çözelti olarak veya beyaz veya hafif sarımsı renkte küçük kristaller şeklinde bulunur. Karaborsada toz, ketamin tozu içeren kapsüller veya belirli bir konsantrasyondaki ketamin çözeltisi ile ıslatılmış kurutma kağıtları şeklinde satılmaktadır. Suda çözünen, hafif karakteristik bir kokuya sahip, beyaz veya beyaza yakın kristal toz görünümündedir. Erime noktası 262-263 santigrat derecedir. Suda 20 g / 100 ml konsantrasyonda çözünür, metanolde, alkolde kolayca çözünür, kloroformda orta derecede çözünür. Uzun süre ışığa maruz kaldıktan sonra rengi sarıya dönebilir ve çökelti oluşturabilir. Isıtıldığında zehirli klorür ve azot oksit buharları çıkarır. Ketamin, benzodiazepinler ve barbitüratlar ile bir şırıngada karıştırılmamalıdır. Hava sıcaklığı 25 dereceden fazla olmayan, ışıktan korunan bir yerde saklanmalıdır. Ketamin çözeltisi genellikle 3 yıl sonra son kullanma tarihi geçmiş olarak kabul edilir.
Farmakokinetik ve Farmakodinamik.
Ketamin kapsamlı bir metabolizmaya uğrar ve başlangıçta sitokrom p450 CYPB6 ve CYP3A4 karaciğer enzimleri tarafından katalize edilen bir reaksiyon olan norketamine demetile edilir. Demetilasyon stereoselektif bir şekilde gerçekleşir, çünkü 3A4 S-enantiyomerini sağ el formundan daha hızlı demetile ederken, 2B6 her iki enantiyomeri de eşit verimlilik ve hızla demetile eder. Daha sonra, norketamin hidroksinorketamin dehidronorketamine (sırasıyla NHK ve DHNK) metabolize edilir. CYP3A4 ve CYP3A5 2S; 4S; 2R; 4R oluşumundan sorumludur. Alfa fazı, 10 ila 15 dakikalık bir yarılanma ömrü ile yaklaşık 45 dakika sürer ve ilacın anestezik etkisine karşılık gelir. Kas içi uygulama ile biyoyararlanım %93'e ulaşır ve uygulamadan sonra 5-30 dakika içinde pik plazma konsantrasyonlarına ulaşılır.
Ketaminin oral biyoyararlanımı sadece %16-29'dur ve pik konsantrasyonlara 20-120 dakika içinde ulaşılır, bu da maddenin ilk geçişi sırasında yoğun karaciğer metabolizması ile ilişkilidir. İntranazal ve intrarektal biyoyararlanım %25 ila %45 arasında değişmektedir. Ketamin, beyin dahil yüksek perfüzyon kapasitesine sahip dokularda hızla dağılır ve plazma proteinlerine %10 ila %50 oranında bağlanır, bu da 3-5 l/kg'lık büyük bir dağılım hacmini açıklar. Ketaminin 2 mg/kg dozunda tek bir intravenöz bolus enjeksiyonu, 1 dakika sonra maksimum 1800 ng/ml konsantrasyonla plazmada eşit enantiyomer konsantrasyonlarına yol açar.
Eliminasyon yarı ömrü intravenöz uygulama ile 186 dakika (toplam klirens 19.1 ml/dakika) ve intramüsküler uygulama ile 155 dakika olup toplam klirens 23.2 ml/dakikadır. Ketamin metabolitlerinin yaklaşık %85-95'i idrarla atılır, düşük ketamin konsantrasyonları safra ve feçesle atılır. İntravenöz uygulamadan sonra, dağılımdan sonra uygulanan dozun %91'i idrarla ve %3'ü feçesle atılır. Merkezi sinir sisteminde ve beyin omurilik sıvısında, maksimum konsantrasyona kan plazmasından daha hızlı ulaşılır. Burada ketamin esas olarak beyin sapında, norketamin ve dehidronorketamin ise esas olarak serebellum ve böbreklerde dağılır. Farelerde intravenöz uygulama ile medyan öldürücü doz 224 mg/kg, intraperitoneal uygulama ile 400 mg/kg'dır.
Ketamin, NMDAR kanalının içinde yer alan allosterik fensiklidin bölgesine bağlanır ve böylece reseptörü rekabetçi olmayan bir şekilde bloke eder. Ketamin bu reseptöre nispeten yüksek bağlanma kapasitesine sahiptir (yaklaşık %86) ve magnezyum iyonlarının varlığında afinite 0,18 ila 3,1 arasındadır. Bu blokaj, maddenin dissosiyatif anestezik ve amnestik etkilerinin yanı sıra antidepresif, analjezik ve psikosomatik etkilerinin altında yatmaktadır. Bilişsel eksikliklerin de bu tip reseptörün inhibisyonu ile ilişkili olduğu kanıtlanmıştır. S-ketamin, NMDA-reseptörüne sağ el izomerinden daha yüksek bağlanma kapasitesine sahiptir (2,5-3 kat daha yüksek). Beyin hücresi homojenatlarının membran fraksiyonlarında IC50 = 1.6-1.9'dur. Çeşitli NMDAR alt birimleriyle transfikslenmiş tüm insan embriyonik böbrek (HEK) 293T hücrelerinin elektrofizyolojik kayıtlarının kullanıldığı çalışmalarda, hücre içi magnezyum yokluğunda ketaminin GluN1/GluN2A, GluN2B, GluND ve GluN2C'den oluşan reseptörleri inhibe ettiği gösterilmiştir. Bu nedenle her bir reseptör alt tipinin inhibisyonu hücre içi magnezyum konsantrasyonuna bağlıdır. Ayrıca, ketamin HCN1 ve HCN2 kanallarını ЕС50 = 8,2 ile inhibe eder, bu da ketaminin anestezik ve antidepresif etkileriyle ilişkilidir. Yüksek konsantrasyonlarda ketamin GABA-aktif reseptörleri güçlendirir ve ketaminin IC50=45 ile bu tip reseptörlerin emilimi üzerinde inhibitör etkiye sahip olduğu da kanıtlanmıştır. Ketaminin bu tür reseptörleri etkilemesinin işlevsel önemi belirsizdir; ancak, bu etki mekanizmasının sağladığı olumlu etkinin, ketamin kullanıldığında halüsinojenik gücün dengelenmesinden oluşan teorik bir açıklaması vardır. Yani, bazı genetik nedenlerden dolayı kanallarda bir mutasyon varsa ve ketamin bu tür reseptörleri daha güçlü bir şekilde etkiliyorsa, anestezi sırasında halüsinasyon olmayabilir. Ketamin ayrıca hem muskarinik hem de nikotinik asetilkolin reseptörlerine (sırasıyla mAChR ve nAChR) bağlanır.
Ketaminin DA taşıyıcılarını etkilediğine dair kanıtlar vardır ve D2 reseptörlerine afinitesi yaklaşık 0.06-1'dir ve maddenin kendisi, ketaminin psikomimetik etkilerini açıklayan EC50 = 0.9 M ile bu reseptörlerin agonisti olarak hareket eder. Ketaminin 5-HT2 reseptörlerine bağlanması (bunlara afinite yaklaşık 15'tir) maddenin analjezik etkileriyle ilgili olabilir ve çalışmalarda farelerde prefrontal korteks ve dorsal raphe çekirdeğindeki hücre dışı serotonin seviyeleri önemli ölçüde artmıştır. Son olarak, ketamin norepinefrin geri alımının bir inhibitörü olarak hareket eder, ancak bu gerçeğin klinik olarak önemli bir etkisi yoktur. Bugüne kadar, ketamin metabolitlerinin monoaminerjik reseptörler ve taşıyıcılar üzerindeki etkisine ilişkin yalnızca bir çalışma yayınlanmıştır; bu çalışmada norketamin DA'ya afinite göstermiştir. Ketamin etkisinin bir başka yeri de sigma reseptörüdür. İki alt tipi vardır, ancak bir zamanlar üçüncü bir alt tip olduğu varsayılmıştır. Ketamin her ikisine de bağlanır ve IC50=15 afiniteye sahiptir. Bu reseptörün aktivasyonunun depresyon tedavisi için hedefe yönelik terapi bağlamında umut verici olduğu göz önüne alındığında, bu mekanizmaların incelenmesinin ketamin ve etkilerinin kullanılmasına yönelik yeni yöntemlerin araştırılmasında olumlu sonuçlar sağlayacağı varsayılabilir.
Ayrıca, ketaminin bu tip reseptörler üzerindeki etkisi nöroplastisite üzerinde olumlu etkiye sahip olabilir. Ketaminin (30 ila 300 µl arasındaki konsantrasyonlarda) kobayların izole ventriküler miyositlerinde sodyum kanal akışının tonik baskılanma indüksiyonu üzerindeki etkisini tanımlayan çalışmalar vardır. Bu, lokal anestezik olarak kullanılmasındaki uygulama noktalarından biri olabilir, ancak bunun için gereken konsantrasyonlar normal terapötik olanlardan çok daha yüksektir. Ketamin voltaj kapılı L tipi kalsiyum kanallarının (VDCC) bir inhibitörüdür, bu nedenle АМРА-reseptörlerini aktive ederek, ardından beyin nörotrofik faktörünün salınımını ve rapamisin kompleksinin aktivasyonunu artırarak antidepresan etkilerini gerçekleştirir.
Ketaminin klinik etkileri.
Ketaminin eğlence amaçlı kullanımının arzu edilen olumlu etkilerine gelince, orta derecede veya belirgin bir yatıştırıcı etkisi vardır. Dozun artmasıyla birlikte "spontan bedensel hisler" ile ilgili son derece belirgin etkiler dengelenir. Ketamin kullanımından kaynaklanan öfori hafif veya orta derecede olarak tanımlanır. Yüksek dozlarda, genel motor aktivite ve motor beceriler bozulur, dozdaki artışla orantılı olarak "Optik kayma" etkileri ortaya çıkar, baş dönmesi, anksiyete seviyesi tamamen yok olana kadar azalır (ancak doz arttıkça anksiyete seviyesi de artabilir. Bazı kullanıcılarda, düşük dozlarda kullanıldığında bile anksiyete düzeyi artabilir. Bu, kullanımın kesilmesi için bir göstergedir).
Düşük ve orta dozlarda, "Kavramsal düşünme", "Dalgınlığı artırma", "Müzik beğenisini artırma" ve "İç gözlem" etkileri ortaya çıkar. Çeşitli ses ve optik illüzyonların ortaya çıkması da kullanıcılar tarafından olumlu olarak değerlendirilmektedir. "Varoluşsal kendini gerçekleştirme" ve "Maneviyat artışı" ketaminin öznel kişisel etkileridir. Ketamin kullanıldığında kan basıncı ortalama %25, kalp atış hızı %20 artar, ayrıca kalp debisi ve miyokardın oksijen tüketimi de artar. Pozitif inotropik etki, cAMP tarafından modüle edilen dahili kalsiyum akışındaki artışla ilişkilidir. Ketamin pulmoner arterdeki basıncı, pulmoner vasküler direnci ve intra-pulmoner şantı önemli ölçüde artırabilir. Ketaminin hemodinamik etkileri doza bağlı değildir ve bu maddenin tekrar tekrar uygulanması daha az veya hatta zıt etkilere neden olur. Yukarıdaki değişikliklerin mekanizmasının, ketaminin nucleus tractus solitarii'nin NMDA reseptörleri üzerindeki etkisi yoluyla baroreseptörlerin işlevini baskılamasının yanı sıra sempatik-nöronal norepinefrin salınımına bağlı olması muhtemeldir.
Ketaminin eğlence amaçlı kullanımının olumsuz istenmeyen etkileri şunlardır: derin sağırlık ve komaya kadar varan belirgin sedasyon, motor beceriler ve bilinç üzerinde tam kontrol kaybı, hipersalivasyon, bulantı ve kusma, libido azalması, fiziksel özerklik, mesanenin tamamen boşaltılamamasına kadar varan idrar yapma bozukluğu (bazı durumlarda sistit, hidronefroz, dizüri, idrarda kan görülmesi ve özellikle uzun süreli kullanımda ketamin toksisitesinin ana formlarından biri olan üriner sistemle ilişkili diğer benzer patolojiler); Ayrıca depersonalizasyon ve derealizasyon, sık sık deja vu (bazı kullanıcılar bu semptomu pozitif etkilere bağlamaktadır), mantıksal ve soyut düşünmenin imkansızlığı, kafa karışıklığı, belirli bir göreve odaklanamama, kısa süreli hafıza bozukluğu (yüksek dozlarda - tam retrograd amnezi), kişisel önyargıların bastırılması, psikoz, sinestezi, mekansal ve zamansal oryantasyon bozukluğu, zaman duygusunun bozulması, belirgin işitsel ve görsel halüsinasyonlar (doğru ve yanlış) vardır.
Halüsinasyonlar en sık görülenlerdir ve orta ve yüksek dozlarda parlak, hızlı hareket eden renkli ve karmaşık geometrik desenler veya şekil sabitleri, fraktallar ve renkler, organize veya dağınık, yapısız veya yapısal, kullanıcının düşüncelerinin algısının çok ötesinde yer alan, görsel gürültü, parlak flaşlar, gerçek insanların görüntüleri, nesneler eşlik edebilir. Ketamin kullanırken bağımlılık gelişebilir; ancak potansiyeli oldukça düşüktür ve fiziksel belirtiler olmaksızın psikosomatik düzeyde kalır. Ayrıca, ketamin kullanımının yan etkileri şunlardır: anafilaktik reaksiyonlar (nadiren) ve aşırı duyarlılık reaksiyonları, anoreksi (uzun süreli kullanımda), deliryum, "flashbulb" semptomu, disfori, uykusuzluk, diplopi, nistagmus, iskelet kası tonusunda artış ve tonik-klonik nöbetler, göz içi basıncında artış, bradikardi, aritmi, laringospazm, solunum hareketlerinin sıklığında artış (indüksiyon dozlarıyla).
Kullanım yöntemleri ve dozları.
- Ağızdan uygulandığında ketamin dozları 1,5 mg/kg ila 4 mg/kg arasında değişir. Bu şekilde uygulama, burun mukozasının tahriş olmasını ve ağrıyı önlemeye yardımcı olur. Kapsül kullanılması tavsiye edilir (ketamin toz halindeyse). Oral uygulama ile etki süresi ortalama 1-2 saattir ve etki başlangıcı 10-40 dakika sonra yavaş yavaş başlar.
- İntranazal olarak uygulandığında, etkiler 5-15 dakika sonra ortaya çıkar ve toplam iki saate kadar sürer (ortalama 1-1,5 saat). Bu uygulama şekli ile kişinin durumunu ve kullanım sıklığını izlemek ve kontrol etmek kolaydır. Ketaminin başlangıç (düşük) dozu 0,2-0,8 mg/kg, orta dozu 0,8-1,5 mg/kg'dır. 1,85 mg/kg'dan daha yüksek dozlar yüksek olarak kabul edilir ve yan etkiler, halüsinasyonlar, retrograd amnezi ve solunum depresyonu ile bilinç kaybı riskini artırır.
- Parenteral olarak (intravenöz ve intramüsküler) uygulandığında, dozlar 0.05 mg/kg'dan başlar ve ketamin yolculuğu sırasında belirli öznel hisler sağlar. Bununla birlikte, dozun artırılması durumunda, retrograd amnezi ve ketamin gezisi hissini hatırlayamama ile karakterize iğne ucunda genel anestezi alma riski vardır, bu nedenle kapsamlı titrasyon veya düşük başlangıç dozu tavsiye edilir.
Özel talimatlar, diğer maddelerle tehlikeli etkileşimler.
Ketamin, tiroid bezi hastalıkları, böbrekler, zihinsel bozukluklar, bulaşıcı hastalıklar, beyin tümörleri veya kontüzyonları, kardiyovasküler sistem, akciğerler, karaciğer ve böbreklerin kronik ciddi (veya orta) hastalıkları olan kişiler tarafından eğlence amaçlı kullanım için önerilmez. Ketamin etanol, fenotiyazinler, antihistaminikler, herhangi bir uyku hapı ile birlikte kullanıldığında, merkezi sinir sisteminin depresyonunu kötüleştirebilir, bu da merkezi solunum yetmezliği gelişme riskini artırır.
Ketaminile birlikte kullanıldığında düşük risk (veya ketamin etkilerinin amplifikasyonu): mantarlar, LSD, DMT, DOx, NBOMes, 2C-x, 2C-Tx, aMT, 5-MeO-xxT, esrar, MXE, PCP, N20, MDMA, Meskalin, DXM, SSRIS, kafein.
Ketamin ile birlikte kullanıldığında yüksek risk: Amfetaminler, Kokain, Benzodiazepinler, MAOI'ler.
Ketamin ile birlikte kullanıldığında son derece yüksek risk: Alkol, GHB/GBL, Opioidler, Tramadol.
Hormon tedavisi gören kişilerde, yüksek kan basıncı artışı riski nedeniyle ketaminin herhangi bir dozda eğlence amaçlı kullanımı önerilmez. Bazı durumlarda, yüksek dozda ketamin alımından sonra depresif bir durum, kısa ve uzun süreli hafıza bozukluğu (sözel ve görsel dahil) olabilir. Bu bilişsel eksiklik farmakolojik tedavi olmadan bir süre iyileşir. Ketamin kullanımı için mutlak kontrendikasyonlar şunlardır: ciddi kardiyovasküler hastalıklar (örneğin, kontrolsüz hipertansiyon veya kararsız angina), kontrolsüz psikoz veya şizofreni, herhangi bir dönemde hamilelik, ciddi karaciğer hastalıkları (siroz, herhangi bir etiyolojiye bağlı aktif hepatit, hepatoselüler karsinom vb.
Last edited by a moderator: